Заболевания, вызванные C. trachomatis, оказывают неблагоприятное воздействие на здоровье и репродуктивную функцию у женщин и мужчин, являясь ведущей причиной бесплодия. Благодаря своему уникальному жизненному циклу хламидии успешно адаптировались к размножению в организме хозяина и, более того, к длительному существованию или персистенции. Персистенция хламидий в организме повышает риск развития тяжелых осложнений, которые характеризуются хроническим течением. У женщин восходящее течение инфекции приводит к развитию воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ), на фоне специфического воспаления (сальпингита) возрастает риск внематочной беременности, бесплодия [1—3]. Урогенитальный хламидиоз у мужчин вызывает воспалительные процессы органов малого таза, приводя к бесплодию. Помимо поражений урогенитального тракта, хронический хламидиоз может сопровождаться развитием серьезных заболеваний экстрагенитальной локализации, таких как синдром Рейтера, офтальмохламидиоз, перигепатит, холецистит, тазовый перитонит. Долгое время экстрагенитальная локализация C. trachomatis была труднообъяснима, однако исследования последних лет показали, что хламидийная инфекция может приобретать генерализованный характер вследствие гематогенного или лимфогенного распространения патогена в организме [4]. Полученные за последнее время экспериментальные и клинические данные указывают на то, что генерализация инфекции и колонизация хламидиями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) являются основными причинами хронизации инфекционного процесса и развития патологии в репродуктивной сфере, а также в других органах [5]. Рассмотрению этих новых данных и посвящен настоящий обзор.

Колонизация хламидиями ЖКТ в естественных условиях

Изучение ЖКТ как естественного резервуара обитания хламидий началось после эпидемии пситтакоза в конце XIX — начале XX века. Стало очевидным, что хламидии могут колонизировать ЖКТ здоровых птиц, периодически попадая во внешнюю среду, и вызывать у них заболевание при возникновении стрессовых ситуаций (скученность при транспортировке, изменение питания и пр.) [6]. В дальнейшем C. York и J. Baker выявили колонизацию разными видами хламидий ЖКТ крупного рогатого скота [7], T. Omori и соавт. — коз [8], Y. Kawakami и соавт. — овец [9], D. Dungworth и D. Cordy — ягнят [10] и O. Kölbl — свиней [11]. При этом все авторы сошлись во мнении, что наибольшее количество хламидий обнаруживалось в нижних отделах ЖКТ и аппендиксе.

В целом эти исследования показали, что ЖКТ многих животных является естественной нишей существования хламидий, в которой они способны длительно сохраняться в составе комменсальной флоры и постоянно выделяться во внешнюю среду с фекалиями для передачи новым хозяевам [5].

Особенности строения слизистой оболочки в толстом кишечнике позволяют понять, как хламидиям удается избегать иммунного ответа организма хозяина, а также противостоять конкуренции с другими микроорганизмами кишечника. M. Johansson и соавт. показали, что в толстом кишечнике мышей находятся два слоя муцина, внешний слой, толщиной около 100 мкм, является гораздо менее плотным, чем внутренний. Кишечная микрофлора расположена во внешнем слое и не проникает во внутренний слой, что обеспечивает защиту эпителиальных клеток кишечника. Однако, поскольку хламидии являются облигатными внутриклеточными патогенами, для размножения им необходимо проникать в эпителиальные клетки. Показано, что при попадании в организм перорально только ограниченное количество хламидий может проникнуть внутрь эпителиальных клеток, преодолев муциновый слой, в результате чего устанавливается устойчивая, но не множественная колонизация [12]. Таким образом, совокупность факторов, а именно иммунный гомеостаз в кишечнике, внутриклеточная локализация хламидий, защищающая их от конкурирующей кишечной микрофлоры и иммунного ответа, ограниченная множественность инфекции, создает благоприятные условия для длительной колонизации ЖКТ хламидиями при отсутствии патологического воспаления и клинических проявлений.

Колонизация хламидиями ЖКТ при использовании экспериментальных моделей инфекции у животных

Возможность колонизации хламидиями органов ЖКТ была убедительно показана также на экспериментальных моделях хламидийной инфекции у животных. При заражении мышей использовался близкородственный C. trachomatis штамм C. muridarum, который является естественным мышиным патогеном. Данная модель урогенитальной инфекции имитирует течение инфекционного процесса у женщин, приводящее к развитию восходящей хламидийной инфекции и патологии репродуктивных органов [13].

Для доказательства возможной колонизации хламидиями органов ЖКТ использовали генетически модифицированный штамм C. muridarum, экспрессирующий люциферазу, при этом уровень сигнала коррелировал с активным метаболизмом, выявляемым у вегетативных ретикулярных телец C. muridarum. После интравагинального заражения сигнал обнаруживался как в нижних, так и в верхних отделах урогенитального тракта. Известно, что инфекция урогенитального тракта (УГТ) у мышей обычно саморазрешается через 4—5 нед после заражения. Однако сигнал биолюминесценции продолжал выявляться после этого срока, но уже в области органов ЖКТ, где в дальнейшем стабильно и длительно (>100 дней) обнаруживался, включая желудок, тонкую, слепую, толстую и прямую кишку. Выделение жизнеспособных хламидий и ДНК из этих органов подтвердило колонизацию органов ЖКТ [14]. Полученные данные указывают на то, что C.muridarum диссеминирует из очага первичного заражения в ЖКТ, устанавливая длительную колонизацию.

Изучение возможных путей распространения C. muridarum из УГТ в ЖКТ в организме мышей показало, что наиболее вероятным способом колонизации ЖКТ при урогенитальном хламидиозе может служить гематогенно/лимфогенный путь. Эти данные были получены при исключении влагалищно-аноректального заражения у мышей в экспериментах, а также при воспроизведении кишечной колонизации после внутрисуставного заражения C. muridarum. В отличие от интравагинального заражения, которое приводило к развитию инфекции как в УГТ, так и в ЖКТ, при внутрисуставном заражении наблюдали колонизацию только ЖКТ, что исключало возможность орального или аноректального пути распространения патогена [14].

В пользу гематогенного распространения хламидий свидетельствуют данные J. Dai и соавт. о сохранении жизнеспособных форм хламидий в кровяном русле [15]. Так, при внутривенном введении C. muridarum циркулировала в крови в течение не менее 2 нед. При этом к 14-му дню хламидии уже не детектировались в клетках крови, что совпадало с достижением пикового уровня их количества в ЖКТ. Совершенно очевидно, что гематогенный путь является основным при установлении инфекции в ЖКТ, а сохранение жизнеспособности патогена в крови обеспечивается внутриклеточным типом паразитирования хламидий.

Роль факторов патогенности хламидий в развитии патологии верхних отделов УГТ и колонизации ЖКТ

Среди известных факторов патогенности хламидий наиболее значимую роль в патогенезе хламидийной инфекции играет высококонсервативная криптическая плазмида [16, 17]. В исследовании L. Shao и соавт. было показано, что при интравагинальном заражении мышей штаммом C. muridarum с делециями в плазмидных генах происходит колонизация хламидиями органов УГТ, однако не наблюдается ее распространение в ЖКТ [18]. Отсутствие плазмиды не влияло на способность хламидий длительно сохраняться в клетках крови при внутривенном заражении мышей, что было продемонстрировано J. Dai и соавт. [15].

У большинства представителей рода Chlamydia в составе генома криптической плазмиды содержатся 8 открытых рамок считывания (pORF), кодирующих гликопротеины 1—8, условно обозначаемые как Pgp1—8. Значение белков Pgp1—8 в развитии хламидийной инфекции и патологии УГТ были изучены на модели восходящей инфекции у мышей, интравагинально зараженных штаммом C. muridarum с дефицитом белков Pgp. Так, показано, что белки Pgp1, 2, 6 необходимы для поддержания организации плазмиды. Белок Pgp4 является главным позитивным регулятором транскрипции плазмидных генов, таких как Pgp3, и хромосомных генов, вовлеченных в синтез гликогена, в том числе glgA, а Pgp5 действует как негативный регулятор тех же генов.

Для определения белков, кодируемых плазмидой и ответственных за колонизацию органов ЖКТ, L. Shao и соавт. использовали штаммы C. muridarum с делециями в генах Pgp3, 4, 5, 7 и 8. При интравагинальном заражении мышей этими штаммами было показано, что дефицит белков Pgp5, 7 и 8 приводил к колонизации органов ЖКТ, в то время как при дефиците Pgp3 и 4 наблюдается инфицирование только органов УГТ и отсутствие патогена в ЖКТ. Поскольку Pgp4 является положительным регулятором экспрессии Pgp3, а Pgp3 не влияет на экспрессию Pgp4 (30, -32), был сделан вывод, что Pgp3 является основным фактором плазмидозависимого распространения хламидий в ЖКТ. При интрагастральном заражении те же штаммы C. muridarum, дефицитные по белкам Pgp3 и 4, не приводили к колонизации хламидиями органов ЖКТ, что указывает на роль белка Pgp3 в колонизации органов ЖКТ [19].

Известно, что белок Pgp3 является единственным секретируемым белком, кодируемым плазмидой, который накапливается в цитоплазме клетки хозяина на поздних стадиях развития хламидийной инфекции. Белок Pgp3 обладает нейтрализующей активностью в отношении микрофлоры кишечника и их антибактериальных факторов, способствуя созданию благоприятной ниши для хламидий и их длительной колонизации в органах ЖКТ [20]. Кроме того, известно, что белок Pgp3, связываясь с антимикробным пептидом кателицидином, который экспрессируется в области верхушек больших кишечных крипт, нейтрализует его антибактериальную активность в отношении хламидий, что еще раз доказывает значимость Pgp3 в колонизации хламидиями ЖКТ [21]. Pgp3 способен формировать устойчивый тример, схожий с тримеризованным рецепторсвязывающим доменом провоспалительного цитокина ФНО-α (ФНОР1). При этом за счет активации сигнального пути ФНОР1 Pgp3 может индуцировать воспалительные реакции в УГТ и содействовать колонизации хламидиями органов ЖКТ [22].

Таким образом, проведенные исследования определили связь хламидийной плазмиды не только с развитием патологии в верхних отделах УГТ, но также с длительной колонизацией хламидиями органов ЖКТ.

Гипотеза развития иммунопатологии в условиях колонизации хламидиями ЖКТ

Основываясь на экспериментальных данных, G. Zhong и другими авторами была сформулирована гипотеза, объясняющая связь колонизации хламидиями органов ЖКТ с развитием хронической патологии в репродуктивных органах и иммунопатологии [13—15].

Известно, что при интравагинальном заражении мышей C. muridarum происходит развитие восходящей хламидийной инфекции, при которой хламидии, поднимаясь по маточным трубам, вызывают развитие пиосальпинкса и гидросальпинкса, после чего со временем наступает разрешение инфекции и восстановление тканей в виде рубцевания. При этом в инфицированных маточных трубах происходит процессинг антигенов C. muridarum и их презентация при участии рекрутированных, специфических CD4+ Тх1-клеток [23, 24].

Согласно предложенной гипотезе, колонизация хламидиями ЖКТ на фоне иммунологической толерантности мукозального слоя кишечника не приводит к патологии в ЖКТ, но при этом активируются профибротические CD8+ Т-клетки, которые рекрутируются в маточные трубы, вызывая там развитие воспаления и патологии [25]. Это было подтверждено исследованиями, проведенными на линии мышей с истощением CD8+ Т-клеток, которых заражали интравагинально штаммом C. muridarum и у которых хламидии были обнаружены в органах ЖКТ, при этом патологии в виде гидросальпинкса не наблюдалось [26]. Вполне вероятно, что в ответ на присутствие хламидий в ЖКТ происходила активация специфических CD8+ Т-клеток, которые в дальнейшем рекрутировались в маточные трубы, где происходила презентация эпитопов C. muridarum антигенпрезентирующими клетками (АПК), которые могут длительно присутствовать в тканях даже после того, как инфекция была элиминирована из УГТ. При этом предполагается, что рекрутируемые в маточные трубы CD8+ Т-клетки индуцируют развитие воспаления в виде пиосальпинкса, переходящего в длительный гидросальпинкс, за счет секреции профибротических цитокинов ИЛ-13 [27] и ФНО-α [28]. Так, у мышей, страдающих дефицитом профибротического цитокина ИЛ-13, не наблюдалось развития гидросальпинкса в ответ на интравагинальное заражение C. muridarum, но при этом инфекция сохранялась в ЖКТ, в то время как в УГТ инфекция практически не обнаруживалась [29]. У мышей с дефицитом провоспалительного цитокина ФНО-α и его рецептора ФНОР1 также развивалась резистентность к гидросальпинксу в ответ на заражение C. muridarum [28, 30].

В связи с этим авторами были сделаны выводы, что CD8+ Т-клетки, активирующиеся преимущественно в органах ЖКТ, рекрутируясь в маточные трубы, могут продуцировать профибротические цитокины ИЛ-13 и ФНО-α, приводящие к фиброзным изменениям тканей [13].

При этом отсутствие патологии в ЖКТ связано с тем, что в отличие от других органов, где в ответ на хламидии запускается преимущественно Tх1-иммунный ответ, в кишечнике иммунные процессы проявляют в большей степени супрессорную активность за счет индукции Treg [31—33] и Tх2-клеток [34], которые подавляют развитие воспалительных процессов и способствуют персистенции хламидий. К тому же ИЛ-13, относящийся к Тх2-цитокинам, и, как известно, играющий важную роль в развитии кишечных заболеваний, за счет своих иммуносупрессивных и противовоспалительных свойств необходим для восстановления повреждений слизистой оболочки кишечника [35, 36].

Таким образом, используя модели урогенитальной инфекции у мышей, было продемонстрировано, что патологические изменения в верхних отделах репродуктивной системы коррелируют и, вероятно, обусловлены длительной колонизацией хламидиями в ЖКТ при отсутствии патологии в органах пищеварительной системы.

Колонизация хламидиями органов ЖКТ человека

Несмотря на то что C. trachomatis является патогеном, передающимся половым путем, адаптированным к эпителиальным клеткам УГТ, этот патоген имеет достаточно широкий тропизм и может инфицировать клетки крови, эпителий конъюнктивы, синовиальные клетки, гепатоциты, энтероэндокринные клетки и выявляться в разных отделах ЖКТ у мужчин и женщин [4, 37—39]. Во многих работах показано, что урогенитальная инфекция в 75—95% случаев сопровождается аноректальной хламидийной инфекцией, что не определяется только особенностями сексуального поведения, как, например, у мужчин, имеющих секс с мужчинами [40].

Так, E. Dunlop и соавт. показали, что у 5 (13,2%) из 38 гетеросексуальных женщин с диагностированным офтальмохламидиозом или негонококковым уретритом хламидии обнаруживались как в цервикальных, так и в ректальных соскобах. В другом исследовании показано, что у 7 из 11 женщин с инфекцией глаз хламидии выявлялись в ректальных соскобах, при этом у 6 из них хламидии также выявлялись в соскобах с шейки матки. Стоит отметить, что ни один из ректальных изолятов не относился к сероварам C. trachomatis, вызывающим венерическую лимфогранулему (LGV), для которой характерно развитие проктитов. В результате этого исследования авторы предположили, что резервуаром хламидийной инфекции у женщин могут быть органы как УГТ, так и ЖКТ [41].

R. Jones и соавт. исследовали мазки с глотки 706 гетеросексуальных мужчин и 686 женщин, а также 1223 ректальных соскобов женщин и показали, что C. trachomatis выделялась из глотки в 3,7% случаев у мужчин и 3,2% — у женщин. При исследовании ректальных соскобов C. trachomatis была обнаружена в 5,2% случаев. Кроме того, была отмечена сильная ассоциация между положительными вагинальными и ректальными образцами. Так, у 11% женщин с положительными вагинальными соскобами хламидии также выявлялись в прямой кишке, в то время как только у 2,7% женщин с отрицательными вагинальными соскобами хламидии выявлялись в ректальных образцах. Эти данные свидетельствуют в пользу возможной колонизации ЖКТ хламидиями у людей [42].

Наиболее убедительные данные о возможной колонизации органов ЖКТ человека показаны J. Schachter и соавт. при исследовании новорожденных детей, родившихся от инфицированных матерей. В 5-летнее проспективное исследование был включен 131 ребенок. У 18% из них был подтвержден хламидийный конъюнктивит при рождении, а у 16% — хламидийная пневмония. В целом у 60% детей были выявлены серологические признаки хламидийной инфекции. Хламидии в 14% случаев выявлялись в вагинальных и ректальных образцах при отсутствии симптомов заболевания. Интересно отметить, что хламидийные конъюнктивиты были обнаружены в течение первых 22 дней жизни, в то время как положительные ректальные соскобы выявлялись только через 2—3 мес после рождения, а в вагинальных образцах хламидии не диагностировались до 70—154-го дня после рождения. Эти данные позволили предположить, что инфицирование органов УГТ может происходить посредством фекального заражения. Авторы также предположили, что позднее выявление хламидий в ректальных образцах, а также факт того, что часто они обнаруживались только в прямой кишке, может свидетельствовать о том, что первоначальным резервуаром инфекции являлся ЖКТ. Более того, была обнаружена связь между выявлением хламидий в ректальных соскобах и высокими титрами антител к IgM в сыворотке крови [43].

Важно отметить, что колонизация C. trachomatis кишечника у пациентов часто протекает без выраженных симптомов и патологии. В связи с этим отсутствие необходимой диагностики и своевременного лечения создает условия для распространения и сохранения патогена в благоприятной для длительного выживания нише. Вполне возможно, что такой нишей является кишечник, где, локализуясь внутриклеточно, хламидии избегают конкурентного влияния микрофлоры кишечника, а благодаря иммунологической толерантности слизистой оболочки кишечника, иммунный ответ характеризуется слабой протективностью.

Чем опасна длительная колонизация ЖКТ хламидиями?

Во-первых, C. trаchomatis для человека является патогеном, а не представителем нормальной микрофлоры, и его выявление требует соответствующей терапии.

Во-вторых, в стрессовых условиях, при изменении иммунного статуса, при воспалительных заболеваниях ЖКТ колонизация хламидиями кишечника может являться фактором риска генерализации инфекции при попадании в лимфо/гематогенное русло. Для этого патогена ранее нами был убедительно показан гематогенный путь распространения в организме [4].

В-третьих, существует большой риск заражения урогенитальных органов женщин хламидиями в результате аутоинокуляции из нижних отделов ЖКТ. Нельзя исключать также половой способ передачи при практике анального секса.

Понимание роли колонизации хламидиями ЖКТ у человека потребует пересмотра подходов к диагностике урогенитальной хламидийной инфекции, а также инфекций экстрагенитальной локализации, особенно характеризующихся хроническим течением. Для последних очень часто возникают трудности в постановке диагноза в отсутствие возможности выделения самого патогена. Кроме того, необходимо исследовать вопросы, связанные с эффективностью антибактериальной терапии при локализации патогена в органах ЖКТ и выбором антибиотиков, эффективно проникающих в слизистую оболочку ЖКТ. Так, в работе L. Yeruva и соавт. на модели инфекции C. muridarum у мышей было показано, что лечение азитромицином гораздо менее эффективно против хламидийной инфекции, локализующейся в ЖКТ, в сравнении с инфекцией УГТ [39]. Поэтому вполне возможно, что пациенты, излеченные от генитальной инфекции антибиотиками, остаются инфицированными в ЖКТ и могут быть реинфицированы аутоинокуляцией из кишечника.

Безусловно, необходимы дальнейшие исследования для понимания механизмов персистенции хламидий в ЖКТ и индукции патологии в других органах, а также для установления доказательства роли долговременной колонизации хламидий ЖКТ женщин и мужчин как одного из значимых факторов развития хронических хламидийных инфекций у человека.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для корреспонденции: Бондарева Наталия Евгеньевна, научный сотрудник лаборатории хламидиозов ФГБУ «ФНИЦЭМ им. Н.Ф. Га-
малеи» Минздрава России; e-mail: nataliia.d@mail.ru