В статье, опубликованной в 2012 г. в «Science», мы прочтем следующее: «С того момента, как книга Куна «Структура научных революций» [6] была опубликована в 1962 г., было продано более 1 млн экземпляров, и она была переведена на 16 языков. Эта книга — редчайшее событие: академический бестселлер. Возьмите список 100 наиболее влиятельных книг XX века или даже наиболее влиятельных книг всех времен, и очень вероятно, что она окажется в этом списке» [7].

До T. Kuhn историки науки полагали, что наука развивается постепенно, добавляя новые блоки знания к уже существующим. T. Kuhn выдвинул идею, что прогресс происходит революционными скачками путем появления новых парадигм. Парадигма по T. Kuhn — это пример (exemplar): конкретное решение проблемы в данной области, которое направляет другие исследования в этой области. Этими парадигмами могут быть новые теории, новые технические методы, которые открывают новые возможности наблюдения и анализа.

T. Kuhn разделяет развитие науки на различные периоды:

1. В науке наблюдаются периоды, названные им нормальной наукой — «normal science», в которых преобладает поразительное согласие между исследователями. Это поразительно, поскольку нет никаких официальных правил, которыми руководствуются исследователи. Однако они действуют однотипно в выборе новых проблем, выборе методов исследования и стандартов решения. Что определяет согласованное поведение в отсутствие официальных правил? Ответ T. Kuhn — примеры (exemplars), которые действуют как правила и используются по принципу сходства [8]. T. Kuhn говорил, что ученые в своей работе начинают с изучения типичной (exemplary) проблемы, а не с выработки общих правил исследования. Успешные примеры стимулируют исследователей браться за сходные проблемы сходными методами, со сходной логикой и сходной оценкой получаемых результатов. Постепенно накапливается научное знание.

2. Затем наступает кризисный период, когда примеры продолжают порождать новые проблемы, но перестают находить адекватные решения. Неразрешимые проблемы накапливаются, стройная система представлений становится шаткой, многие казавшиеся надежными представления вдруг оказываются не такими надежными, как казались.

3. Наконец, наступает период научной революции, когда набор парадигм отбрасывается в пользу других. Появляются новые идеи, новые технологии, которые позволяют отвергнуть отжившие части научной структуры и сделать следующий шаг к истине.

Механизм регуляции генов, предложенный Жакобом и Моно (F. Jacob, J. Monod) и соавт., один из которых написал статью, использованную мной для данного параграфа, функционировал как революционная парадигма в точности так, как это описал T. Kuhn. В предшествующий период выдвигалось множество теорий, пытающихся объяснить, как регулируется синтез белков. Статья F. Jacob и J. Monod внесла ясность в область, где множество довольно мутных теорий конфликтовало друг с другом. F. Jacob и J. Monod работали с кишечной палочкой. Кроме того, я уверен, что вы прекрасно знаете теорию, основанную на регуляции лактозного оперона. Этот механизм был настолько убедительным, имел такое серьезное экспериментальное обоснование и к тому же предлагал общую концепцию регуляции, которая с совершенной очевидностью могла быть использована во множестве других случаев. Кроме того, F. Jacob и J. Monod создали модель выстраивания экспериментов для исследования регуляторных механизмов генетических систем. Множество ученых, исследовавших регуляцию в бактериальных клетках, подхватили эти идеи и методы и начали применять их к своим системам. Следует отметить, что большую роль в быстром признании парадигмы сыграла ее простота. В своей нобелевской лекции J. Monod сказал: «Красивая модель может быть неправильной, но уродливая — обязана быть неверной».

Были, конечно, и другие факторы, которые способствовали утверждению теории F. Jacob и J. Monod в качестве парадигмы. Они были признанными учеными, их результатам и интуиции доверяли, они были прекрасными ораторами и писали свои статьи в чрезвычайно научном и убедительном стиле. Эти, казалось бы, побочные обстоятельства часто играют первостепенную роль в утверждении парадигмы, но не в длительности ее существования. Последнее определяется всецело ее плодотворностью. Десять лет (большой срок, хорошая парадигма), последовавшие после презентации теории репрессии как способа регуляции генов, знаменовали собой период нормальной науки.

В 1965 г., однако, стали появляться сомнения — позитивный контроль в случае арабинозного оперона. Тем не менее прошло еще несколько лет перед тем, как молекулярно-биологическое сообщество признало, что могут быть и другие пути регуляции. Это во многом объясняется жесткой позицией F. Jacob и J. Monod, отрицавших возможность любых других вариантов регуляции, кроме репрессии. (Классика эволюции парадигмы, см. ниже высказывания Бреннера.) Вот что пишет Беквис (J. Beckwith) в своем обзоре [9]: «Харрисон Эхолс (Harrison Echols) рассказывает о персональном опыте, который иллюстрирует силу J. Monod в защите своей теории. Харрисон в докладе о регуляции синтеза щелочной фосфатазы в 1961 г. упомянул, что контроль может быть позитивным — регуляторный продукт может быть индуктором, требуемым для включения фосфатазного гена. Моно вышел вперед и воскликнул: «Нет, нет, мы знаем, что вся регуляция негативна». После чего Харрисон решил, что будет лучше переключиться с фосфатазы на другой объект». Такие примеры не единичны.

Смена парадигм — это процесс борьбы и жесткого сопротивления старой парадигмы. И тем не менее примерно через 10 лет после первой статьи Жакоба и Моно стало пробиваться понимание, что возможны разные варианты регуляции. Обнаружились гены или опероны с множественными системами контроля. Первым прорвался контроль арабинозного оперона активатором, т. е. позитивный контроль.

Здесь приведу один пример, который я вспомнил уже после публикации вышеупомянутой статьи. История, которую рассказал Нобелевский лауреат J. Bishop на Кей-Стоунском симпозиуме в 1995 г., посвященном памяти Говарда Темина, нобелевского лауреата, открывшего обратную транскриптазу. В течение длительного времени возможность возникновения рака вследствие инфекции некоторыми вирусами не признавалась ученым миром. В результате в 40-х годах прошлого столетия Джон Биттнер (J. Bittner), открывший вирус опухоли молочной железы мышей (Mouse Mammary Tumor Virus, MMTV), зная, что это вирус, назвал его «фактор молока». Когда десятилетия спустя его спросили, почему он так странно поступил, он ответил: «если бы я назвал его вирусом, моя заявка на грант немедленно была бы отнесена к категории несерьезных. А фактор — это была бы уважаемая генетика».

Как писал Бреннер (S. Brenner) [10]: «Часто новая волна встречает сильное сопротивление, но, как указывал Макс Планк, она побеждает, потому что оппоненты стареют и умирают. Процесс затем повторяется. Радикалы становятся либералами. Либералы становятся консерваторами, консерваторы — реакционерами, и реакционеры исчезают. Студенты, изучающие эволюцию, узнают здесь процесс прерывистого равновесия (punctuate dequilibrium): организмы остаются неизменными очень долгое время, которое прерывается взрывом, когда появляются новшества, и затем опять наступает стагнация».

Великие умы часто воевали против новых идей и открытий: лорд Кельвин — против расщепления атомов и электромагнитной теории света, Дэви — против Дальтона, выдвинувшего закон кратности отношений, Гюйгенс и Лейбниц — против теории тяготения Ньютона. Рентген запрещал употреблять в своей лаборатории слово «электрон». Кювье, Пастер, Вирхов, К. Бернар — против теории эволюции Дарвина. Изобретатель паровой машины Д. Уатт, выступая против нового варианта паровой машины, изобретенной его соотечественником Тревитиком, говорил, что это идет во вред прогрессу и что Тревитика мало повесить за его изобретение.

В свете сказанного легко понять, что получить грант или опубликовать статью с идеями, не согласующимися с существующей парадигмой, трудно или невозможно. Я писал на эту тему недавно [2]. Это вынуждает ученых, которые обязаны публиковать множество статей, в лучшем случае поступать, как Биттнер, а в худшем — фабриковать результаты, согласующиеся с имеющимися парадигмами.

Сегодня существует серьезная проблема, которая препятствует новому открытию в науке: канализация научных направлений по принципу «тренировочной инерции». Ее сформулировал Брюс Альбертс: «Многие очень важные области клеточной биологии остаются совершенно не исследованными с помощью современных методов. И в то же время есть переполненные экспериментальные пространства, где многие ученые проводят одни и те же эксперименты. Причина этого ясна. Очень успешный ученый, работающий, например, с белком Ras (чтобы взять исторический пример), привлечет многих студентов, а в Соединенных Штатах — многих докторантов. Эти молодые ученые часто будут создавать свои собственные лаборатории и продолжать работать над чем-то, тесно связанным с тем, что они делали раньше. Все эти люди работают над одними и теми же вопросами, пытаясь опубликовать результаты за 2 недели до своих конкурентов, и это не весело. Это нехороший способ заниматься наукой. Это также не является продуктивным для научного предприятия, потому что нам нужно еще много людей, работающих над неисследованными пространствами. Где биохимики работают над ними? Вряд ли найдется хотя бы один» [11].

Примером того, что исследователи боятся риска, по мнению Альбертса, является Escherichia coli. В этой бактерии, которая служила модельной системой с самого начала развития молекулярной биологии, выявляется немногим более 4000 различных белков. Но даже сегодня мы понятия не имеем, что делает 1000 из них. Тысяча! Это одно из «белых» пространств, в котором сегодня почти никто не работает. Здесь могут быть открытия, Нобелевские премии, здесь можно найти новые типы функций для белков [11]. Но никто не рискует — это риск, что ничего не выйдет, не будет публикаций со всеми вытекающими отсюда последствиями, о которых я писал раньше [2]. Такая ситуация существует и в более сложных организмах. Но если у нас в наших познаниях существуют такие черные дыры, мы не можем претендовать на «понимание» даже простейших живых клеток, не говоря уже о клетках человека.

Брюс Альбертс далее пишет, что системы поощрения успешных ученых также очень важны. Существующие системы должны быть изменены так, чтобы активно стимулировать риск и оригинальность. Это проблема во всем мире. Если мы скажем молодым ученым, что важно — это количество ваших публикаций, мы поощрим науку инкрементную и угробим творческую. Цитирую Альбертса дословно: «Если ученый должен быстро выпускать множество публикаций, он или она ничего нового не сделает. Если вы хотите сделать что-то действительно важное, не может быть никаких публикаций в течение нескольких лет, поскольку вы разрабатываете новую систему. Если бы старшие ученые говорили мне, когда я был молод, что мне необходимо публиковать несколько статей каждый год, я бы никогда не провел продуктивных исследований системы репликации ДНК бактериофагов T4». И в другой статье он высказывает мысль: чудовищная идея, что профессорско-преподавательский состав ценится по тому, сколько грантов и накладных расходов они приносят в университет, — это катастрофа [12].

На Западе (но не у нас) это хорошо поняли. Я об этом писал в упомянутом выше обзоре [2]. В декабре 2012 г. сотни научных руководителей, редакторов журналов (включая «Science», но не «Nature») собрались в Сан-Франциско и приняли Декларацию об оценке исследований (Declaration on Research Assessment, DORA), в которой критиковалась зависимость от воздействия импакт-фактора, и которая обязывала подписавшие стороны оценивать исследования на основе их научных достоинств. К декларации присоединились более 9000 человек и 360 учреждений. Последствия решений этой конференции приведены в недавней статье «Пять лет пост-DORA: поощряя наилучшую практику оценки исследований» [13]. Ученые, финансирующие организации и академические институты, начали разрабатывать новые, более эффективные средства оценки качества вклада отдельных лиц в исследования. За последнее 5-летие произошло несколько весьма положительных изменений. Одно из них состоит в том, что финансирующие организации в Европе (EMBO, Wellcome Trust и др.), США (Национальные институты здравоохранения, Национальный научный фонд), Австралии, Канаде и других странах создали, усовершенствовали и/или более четко изложили свои руководящие принципы по сокращению использования импакт-факторов. Научные общества, в частности EMBO и ASCB, используют теперь импакт-факторнезависимые механизмы для оценки потенциальных претендентов на должности младшего и старшего уровней.

Нужна система вознаграждения ученых, которая признает, что хорошие исследования не всегда дают открытия, меняющие мир. Те, кто не приносят неожиданных результатов, но создают полезную информацию, должны иметь возможность публиковать ее в журналах с солидной репутацией. И академическая карьера также должна продвигаться, если человек преуспевает в преподавании, но в течение нескольких лет не может найти что-то стоящее публикации в элитном журнале.

Была найдена корреляция между пожизненным риском возникновения рака в данной ткани со скоростью деления ее стволовых клеток. Эта корреляция соблюдается на протяжении 5 порядков величин частоты заболеваемости. Понятно, что если все так, то большинство видов рака (по оценкам авторов, от 60 до 80%) не может быть предотвращено изменениями, допустим, экологического окружения. Причиной являются неизбежные стохастические ошибки репликации, которые приводят к мутациям [14].

А если так, то основное финансирование должно быть направлено не на предотвращение, а на выявление рака на ранних стадиях. Естественно, что эта теория активно обсуждается [15, 16]. Накал дискуссии высок. Причины накала понятны. Согласно Томасетти и Фогельштейну (C. Tomasetti, B. Vogelstein), за исключением некоторых абсолютно ясных экологических рисков, таких как ионизирующее и ультрафиолетовое облучение в больших дозах и курение, рак не может быть предотвращен изменением образа жизни.

Помимо экономии жизней, профилактика и раннее обнаружение могут снизить это финансовое бремя за счет сокращения расходов на лечение. Шансы выживания больше, если рак обнаружен, когда еще ограничен органом происхождения (этап I). Выживание снижается по мере того, как опухоли растут и распространяются на региональном уровне (этапы II, III) или отдаленно (этап IV).

При этом сейчас большинство исследований рака сосредоточено на лечении поздней стадии заболевания. В 2008 г. на лечение рака потрачено $93 млрд в США. Менее 15% финансирования исследований идет на раннее обнаружение, хотя раннее вмешательство гораздо более эффективно, чем лечение на поздней стадии. Наибольшие успехи могут быть получены путем переориентации исследований на профилактику и раннее обнаружение.

Оставив в стороне преимущественное распределение средств на исследования в рамках существующих парадигм, о чем речь шла выше, следует иметь в виду, что много средств тратится на привлекательные, но неосуществимые в принципе задачи. Одним из ярких примеров являются попытки одержать окончательную победу над раком ([17] и ссылки в этом обзоре).

В декабре 2016 г. Конгресс США принял закон о лекарствах (Cures Act) XXI века, выделив $1,8 млрд долларов на 7 лет для финансирования «лунного выстрела» по раку (Cancer Moonshot). Вице-президент США Д. Байден по этому поводу сказал, что он надеется, что к 2030 г. мы будем жить в мире, где рак как таковой не будет существовать.

Когда Джон Ф. Кеннеди в президентской речи 1961 г. пообещал посадить человека на Луну и благополучно вернуть его на Землю, он создал метафору «выстрел по Луне». Сегодня эту метафору используют для характеристики начала грандиозных и амбициозных проектов, призванных поднять общество на новую ступень развития. Обещание вылечить рак, которое дал президент Никсон в 1971 г., объявив войну раку и вложив в этот проект $100 млн долларов, — пример такого выстрела. Он закончился формальной неудачей. Рак не был побежден. Неудачей закончилась и вторая война против рака, хотя и менее амбициозная, объявленная в 2005 г. Андре фон Эшенбахом, тогдашним главой Национальных институтов рака США. Целью ее было победить рак к 2015 г. Идея, что 1 млрд долларов может ликвидировать рак, вводит общество в заблуждение, каждый год новых исследований все более отчетливо показывает, насколько проблема рака сложна, и делает все менее реальной мысль о полной ликвидации рака, несмотря на то, что имеются реальные успехи в терапии онкологических заболеваний (например, химиотерапия излечивает более 85% детей с острым лимфоцитарным лейкозом). Несомненно, потрясающим является прорыв в иммунотерапии рака, когда новые фундаментальные знания о механизмах иммунной организации организма привели к терапии, дающей небольшому числу пациентов такие длительные ремиссии, что речь может идти даже об излечении. Исследование рака находится в середине революции, и, может быть, на грани еще большего успеха. Тем не менее в целом мы весьма далеки от победы над раком.

«Выстрел по луне» имеет потенциал дать дополнительный импульс исследованию рака. Все успешные «лунные выстрелы» прошлого (атомный проект, высадка на Луну, проект «Геном человека»), несмотря на их видимое различие, имели одно общее: предшествующие поколения исследователей создали фундаментальную основу для их осуществления путем исследований, зачастую никак не нацеленных на практические цели. При этом исследователи вообще не имели представления о том, что в результате произойдет.

Готова ли сегодня наука о раке к «лунному выстрелу»? Существующие громадные пробелы в наших базовых знаниях в области биологии рака делают «лунный выстрел» по раку задачей, уникальной по малости понимания его механизмов. Тем не менее история показала, что интенсивные исследовательские усилия часто приводили к концептуальным и технологическим прорывам с непредвиденными выгодами для общества. Поэтому научный «лунный выстрел» — это серьезное и достойное риска предприятие. Но проект не должен вводить общественность в заблуждение и наносить ущерб ее доверию науке. В этом отношении конечная цель проекта, как ее формулировал бывший вице-президент Д. Байден, нереальна. По случаю 25-й годовщины инициативы президента Никсона, объявившего войну раку, Журнал Национального института рака опубликовал интервью с выдающимся онкологом Альфредом Кнадсоном, где последний сказал: «Пока гены продолжают спонтанно мутировать, рак никогда не будет искоренен полностью. Думать иначе нереалистично… Но можно надеяться, что через четверть века мы минимизируем смертность от рака тех, кому сейчас 60 лет» [18].

Другие обещания, отличающиеся нереальностью, даются в экстремистских вариантах проектов персонализированной медицины. Таких как Р4 персонализированная медицина. Я писал об этом в обзоре [19].

Лерой Худ (Leroy Hood) — выдающаяся фигура в области геномики, протеомики и системной биологии. Он внес большой вклад в технологию исследований геномики и протеомики, создав белковый секвенатор, ДНК-синтезатор, автоматический секвенатор ДНК и др. Он основал Институт системной биологии в Сиэттле, США. И он является главной движущей силой в развитии Р4 медицины. Я процитирую выдержки из его статьи «Системная биология и P4 медицина: прошлое, настоящее и будущее» [20]: «Изучение сложных биологических систем с использованием холистского (целостного) подхода вместо подхода один ген или один белок в одном исследовании требует координированных взаимодействий ученых из разнообразных отраслей знания. Системная биология интегрировала разнообразные области, чтобы создать междисциплинарную платформу и культуру, в которой работает принцип: биология движет технологию, технология движет компьютацию (computation — использование компьютерных технологий в обработке информации)… Системный подход в изучении болезней привел к дисциплине, названной системной медициной. Технологические достижения в области геномики, протеомики и других «омик» послужили катализатором поразительных достижений в системной медицине, которые уже трансформировали и продолжают трансформировать стратегии диагностики и терапии.

Она (системная медицина — Е.С.) сделала кровь окном (через которое можно наблюдать организм — Е.С.) в болезни и здоровье. Она приводит к стратификации (делению на дискретные субгруппы) для правильного определения устойчивости к лекарствам и стратификации пациентов на субгруппы, которые подобным образом откликаются на воздействия окружающей среды (на лекарства, токсины и т. д.)…

Объединение социальных сетей с привлечением пациентов (patient-activated social networks), крупномасштабных данных и результатов их анализа и системной медицины приводит к P4 медицине, которая является Predictive, Preventive, Personalized, and Participatory (т.е. по-русски — предсказательной, предупредительной, персонализированной и привлекающей пациента к участию в процессе диагностики и лечения). Медицина будет фокусироваться на каждом индивидууме персонально. Она станет предупреждающей, профилактической (proactive). Она будет во все возрастающей степени фокусироваться на сохранении здоровья, а не на лечении болезней. Например, через 10 лет [обещания, как уже было в геномике] каждый пациент будет окружен воображаемым облаком, состоящим из миллионов островков данных (datapoints), и у нас появятся средства, с помощью которых мы будем сводить эту громадную сеть данных к простым гипотезам относительно способов оптимизации здоровья и избегания болезней для каждого индивидуума».

И системная биология, и персонализированная медицина имеют много трактовок. Задачи, формулируемые в некоторых из них, вполне реальны. Речь пойдет о той трактовке понятия «системная биология», в которой предлагается на основе данных геномики, протеомики и других «омик» описать полные свойства организма, начиная с клетки и кончая человеком, и предсказывать их изменения при различных воздействиях. Такая системная биология — порождение «омик» — призвана интегрировать громадные массивы получаемых данных относительно компонентов живых систем, чтобы выявить их сложные взаимодействия, происходящие в процессах жизнедеятельности, и понять возникающие свойства сложных биологических систем [21].

В свою очередь идеи и надежды на успех Р4 персонализированной медицины полностью зависят от надежд на успех системной биологии целых организмов, начиная с отдельных клеток и продолжая сложными эукариотическими системами, такими как человек. Я в цитированном обзоре пытался показать, что в такой интерпретации ни то, ни другое невозможно, по крайней мере, на том уровне теоретических и экспериментальных возможностей, которыми мы располагаем и которые можем предвидеть в обозримом будущем. Более того, основанные на этих идеях обещания полностью революционизировать медицину подрывают авторитет науки, как это, к сожалению, произошло в области геномики, где обещания исследователей сильно превысили реальные итоги. Вот как это формулирует D. Noble [22]: «Биологические исследования в течение примерно декады XXI столетия выявили крайне сложную картину. Много больше [причин], чем последовательности ДНК, вовлечено в определение здоровья и болезней человека. Оптимистические обещания проекта «Геном человека» в части прогноза и лечения сложных заболеваний просто не были выполнены. Предостерегающая информация в полной мере имелась на грани тысячелетий (например, см. [23—25]). Она была по большей части проигнорирована».

Подобные мысли я высказывал в своих цитированных выше обзорах.

Крайне желательно, чтобы подобное не повторилось с нереальными обещаниями в области системной биологии и персонализированной медицины. Прогресс в исследованиях молекулярной патологии и снижение затрат, увеличение скорости и более всесторонняя оценка молекулярных нарушений инспирировали инвестиции в персонализированную (или прецизионную) онкомедицину. Концепция, лежащая в основе этого исследования, заключается в том, что молекулярный анализ опухоли у отдельного пациента позволит выбрать эффективные лекарственные средства для контроля этой опухоли и тем самым продлить выживание. Эта концепция привлекательна для пациентов и фондов, которые поддерживают исследования рака, несмотря на отсутствие доказательств полезности. Авторы статьи [26] полагают, что клиническая польза от персонализированной медицины, как она практикуется в настоящее время, будет ограничена. Развитие внутриопухолевой неоднородности создает серьезные ограничения для потенциального нацеленного использования мутировавших путей на основе молекулярного анализа одной биопсии опухоли. Молекулярный анализ одного образца биопсии из опухоли не относится к другим ее частям, и лечение, основанное на этом анализе, вряд ли будет иметь большую пользу, поскольку в других частях активны другие клетки, с другими молекулярными характеристиками, и они не будут поддаваться данному воздействию. Пациенты должны быть информированы, что персонализированная лекарственная терапия не привела к увеличению выживаемости и является подходящей стратегией только в рамках хорошо разработанных клинических испытаний [26].

Ученые обычно пре?