Наиболее распространенными со́лидными опухолями у детей до 14 лет во всем мире являются опухоли головного мозга [1, 2]. Первичное поражение злокачественными новообразованиями центральной нервной системы в России составляет в среднем 16—20% от опухолевых заболеваний у детей, уступая по частоте встречаемости только онкогематологической патологии [3, 4]. При этом поражение именно головного мозга встречается в 95—97% случаев [5, 6]. Заболеваемость опухолями головного мозга в России на протяжении последних десятилетий не имеет тенденции к снижению и составляет 2,4—2,6 случая на 100 тысяч детского населения. На настоящий момент ежегодно в России регистрируется 1000—1200 новых случаев опухолей головного мозга [7].

Наряду с особенностями развития онкологического процесса в детском организме в литературе отмечены особенности эволюции именно злокачественных новообразований головного мозга в сравнении с аналогичными опухолями у взрослых [8, 9]. Так, в детском возрасте отмечается существенное преобладание инфратенториально расположенных опухолей (порядка 70%), которые в среднем в 65% случаев поражают структуры задней черепной ямки, а также в детском организме при онкопатологии наблюдается перекрест физиологических гормональных изменений, опухолевой интоксикации и побочных эффектов проводимой противоопухолевой терапии [9]. На настоящий момент в доступной литературе отсутствуют однозначные результаты, позволяющие четко понимать ключевые механизмы и факторы прогрессирования тяжести общего состояния детей с медуллобластомой мозжечка на фоне стандартной химиолучевой терапии. Именно данной проблематике мы посвятили свое клиническое исследование.

Цель исследования — на основании комплексного анализа токсинообразования, свободнорадикального окисления и механизмов их обезвреживания выявить патогенетические факторы прогрессирования тяжести общего состояния детей с медуллобластомой мозжечка на фоне химиолучевой терапии.

В исследование включены 40 детей с медуллобластомой мозжечка (1-я группа). Окончательный диагноз выставляли на основании российских рекомендаций по данным анамнеза, лучевых методов исследования, гистологического исследования биоптата, полученного во время оперативного вмешательства. Результаты объективных исследований, а также жалобы у всех больных были выявлены впервые. Проведенное исследование носило характер открытого одноцентрового сравнительного проспективного. Контрольная группа включала 20 здоровых детей (2-я группа). Всем пациентам на 20—25-е сутки после удаления опухоли проводили химиолучевое лечение согласно протоколу М-2000. Этот протокол состоит из 2 этапов химиолучевой терапии. Наше исследование проводилось на 1-м этапе данного протокола.

Установлено, что чаще всего (в 85%) опухоль локализовалась в черве мозжечка, практически одинаково редко опухоль располагалась в одном из полушарий мозжечка (5% в левом полушарии и 10% в правом). Средняя продолжительность клинического наблюдения в нашем исследовании составила 1,8±0,3 года. В качестве двух контрольных точек были выбраны 14-й день послеоперационного периода и 60-й день химиолучевой терапии. Спектр обследования включал следующее.

1. Сбор анамнестических данных, общий осмотр, оценка функций мозжечка.

2. Ультразвуковое исследование (УЗИ) структур черепа и головного мозга.

3. Магнитно-резонансная и компьютерная томографии.

4. Лабораторное обследование: развернутый анализ крови, общий анализ мочи, цитологическое исследование ликвора, определение интенсивности свободнорадикального окисления, биохимическое исследование крови, определение электролитов крови и параметров системы гемостаза.

5. Рентгенография грудной клетки, УЗИ брюшной полости, миелограмма с целью диагностики экстракраниальной локализации метастазов.

6. Контроль антропометрических показателей.

7. Консультации смежных специалистов.

Изучение интенсивности процессов свободнорадикального окисления осуществляли с помощью анализа параметров хемилюминесценции. Одновременно с исследованием интенсивности процессов свободнорадикального окисления с помощью хемилюминесценции, фиксируемой на хемилюминометре ХЛ-003 (Россия), определяли содержание веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) в жидких средах организма, а также на эритроцитах с помощью фотометрического метода в супернатанте после осаждения трихлоруксусной кислотой. Статистическую обработку данных проводили с использованием программы Statistica-6. Нормальность распределения полученных результатов в вариационном ряду оценивали с помощью критерия Колмогорова—Смирнова, а также согласно правилу двух и трех сигм (σ). Для определения формы распределения показателей использовали метод построения гистограмм и частотного анализа. Данные, не подчинявшиеся закону нормального (гауссовского) распределения даже по одному из способов определения, представляли в виде медианы (Ме) и интерквартильного размаха (25 и 75 перцентили соответственно LQ и HQ, или Q — квартильного отклонения). При сравнении количественных признаков двух совокупностей несвязанных выборок, подчинявшихся закону нормального распределения, использовали t-критерий Стьюдента. При этом данные представляли в виде среднего арифметического (М), среднего квадратического отклонения (σ) и ошибки среднего (m).

В ходе исследования выявлено, что полихимиотерапия сопровождается существенным ростом концентрации олигопептидов в цельной крови и моче (табл. 1).

Увеличение содержания олигопептидов в моче более чем в 10 раз по отношению к контролю хоть и является в долгосрочной перспективе прогностически негативным моментом, но все же указывает на адекватную функцию выделительной системы. Это утверждение подтверждает и тот факт, что исходно концентрация олигопептидов в моче была на 50—60% выше, чем в плазме крови, а к моменту окончания терапии разница между этими показателями менялась в обратную сторону и уровень токсинов в плазме крови превышал на 1—2% показатели мочи.

Концентрация олигопептидов в плазме крови пациентов за время терапии возрастала более чем в 10 раз по сравнению с контролем и в 2 и в 4 раза по отношению к исходному уровню и уровню, наблюдаемому в момент проведения противоопухолевой терапии соответственно. В моче и на поверхности эритроцитов концентрация токсических веществ также возрастала, но менее существенно, чем в плазме — на форменных элементах наблюдалось трехкратное увеличение по отношению к исходному уровню, а в моче прирост составил порядка 150%.

У обследуемых пациентов было выявлено достоверное однонаправленное изменение концентрации ВНСММ во всех анализируемых средах (табл. 2).

Иную зависимость в сравнении с концентрацией олигопептидов наблюдали в динамике изменения содержания среднемолекулярных пептидов в моче, плазме и на эритроцитах. Если содержание олигопептидов в ходе проведения терапии планомерно увеличивалось во всех исследуемых биологических материалах, то концентрация ВНСММ постепенно увеличивалась только в плазме. Содержание среднемолекулярных токсинов в моче и на эритроцитах увеличивалось только к 30-м суткам терапии на 2,0 и 14,1% соответственно, в то время как к 60-м суткам их уровень уже снижался на 38,8 и 31,1% относительно исходных значений. Такая динамика позволяет утверждать об имеющейся у пациентов декомпенсации систем детоксикации.

Динамика изменений лейкоцитарного индекса интоксикации характеризовалась его существенным ростом одновременно с ростом продолжительности противоопухолевой терапии. Максимальное значение его отмечено на 60-е сутки терапии и превышало контрольный уровень в 9,1 раза. Однако у части больных (37,5%) наблюдали падение индекса, что могло отражать момент сбоя компенсаторных механизмов в условиях эндогенной интоксикации.

При анализе спектрограмм, полученных на основании значений экстинций на эритроцитах, выявлено существенное статистически значимое повышение концентрации ВНСММ на длинах волн с 238 до 270 нм в ходе проведения специфической терапии. При этом наблюдали тенденцию к увеличению катаболического пула, в то время как на длинах волн от 250 до 266 нм отмечено статистически значимое снижение данного параметра, а в диапазоне длин волн 266—290 нм значимых отличий от показателей группы контроля не было.

А.В. Соломенников [10, 11] указывал на то, что значение показателя «S общая/S мочи» больше 1,0 с большой долей вероятности свидетельствует о «задержке» ВНСММ в организме пациента, подчеркивая при этом недостаточную детоксикационную функцию почек и развитие некомпенсированного состояния эндогенной интоксикации.

При исследовании содержания ВНСММ в моче у обследуемых пациентов выявлено два максимума поглощения, выраженность которых прогрессировала с длительностью терапии. Первый максимум находился в спектре длин волн от 238 до 246 нм, в то время как вторая волна увеличения экстинций отмечена на значениях с 266 по 278 нм.

При анализе соотношения содержания ВНСММ в крови и моче (К/М, где К — площадь фигуры под кривой экстинций крови, М — площадь фигуры под кривой экстинций мочи) выявлено повышение этого показателя у обследуемых пациентов по сравнению с группой контроля (табл. 3).

Таким образом, у обследуемых пациентов выявлено избыточное накопление в плазме крови олигопептидов и ВНСММ. Максимальные значения концентрации данных токсинов отмечены у пациентов к 60-м суткам нахождения на стационарном лечении, что соответствует выраженной эндотоксемии. При анализе спектрограмм отмечено не только накопление ВНСММ и олигопептидов в плазме крови при увеличении длительности терапии, но и возможное перераспределение их между плазмой и эритроцитами. При этом накопление ВНСММ на эритроцитах имело обратную динамику, а именно: происходило перераспределение ВНСММ и олигопептидов между плазмой и эритроцитами, которое приводило к снижению содержания токсинов на эритроцитах. Повреждение эритроцитарных мембран вследствие чрезмерного действия на них эндотоксинов приводило к уменьшению их осмотической резистентности, что в конечном итоге способствовало повышению уровня сывороточного железа и интенсификации процессов свободнорадикального окисления.

Высокий уровень олигопептидов и ВНСММ в моче, наблюдаемый у пациентов в первый месяц терапии, свидетельствует о компенсаторном функциональном напряжении почек как органов экскреции эндотоксинов. Значительное перераспределение токсинов в пользу увеличения их концентрации в плазме крови и уменьшения в моче указывает на выраженное снижение функции почек как органов детоксикации.

Оценивая общие параметры интенсивности процессов свободнорадикального окисления у обследуемых пациентов (табл. 4),

Через 30 дней после начала терапии у обследуемых пациентов наблюдали существенный сдвиг в динамическом равновесии про- и антиоксидантов. Прежде всего это выражалось в снижении емкости антиоксидантной системы, что проявлялось более чем двукратным ростом спонтанной светимости на фоне сохраненной в пределах контрольных значений вспышки. О значительном преобладании прооксидантной системы над антиоксидантной свидетельствовало увеличение светосуммы по отношению к исходной на 42,3%.

Аналогично с показателями хемилюминесценции сыворотки крови параметры железоиндуцированной светимости мочи при исходном определении были также полностью сопоставимы с группой контроля (табл. 5).

Таким образом, в ходе проведенного исследования выявлено существенное повышение интенсивности процессов свободнорадикального окисления, токсинообразования и признаков мембранодеструкции у детей с медуллобластомой мозжечка в динамике проводимой терапии. Основным фактором активации оксидативных процессов являлось преобладание прооксидантов над антиоксидантами. Нарушение данного равновесия приводило к существенному накоплению ВНСММ, также обладающих прооксидативным эффектом, что вызывало лавинообразное ускорение процессов мембранодеструкции активными формами кислорода. В результате столь стремительного накопления продуктов перекисного окисления липидов и аминокислот развивалась декомпенсация органов детоксикации, что инициировало возникновение эндотоксикоза и формирование порочного круга. На наш взгляд, данный факт должен учитываться при профилактике и коррекции побочных проявлений химиотерапии у детей с медуллобластомой мозжечка.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail:onkologiya85@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-9433-1657