В 1921 г. Джеймс Юинг выделил из группы круглоклеточных сарком опухоль, обладавшую своеобразными клиническими, биологическими и морфологическими особенностями. Считая, что она происходит из эндотелия кровеносных сосудов ткани костного мозга, автор назвал ее "диффузная эндотелиома кости". Позже Юинг изменил точку зрения на происхождение опухоли, он указал, что она происходит из эндотелия периваскулярных лимфатических сосудов костного мозга и предложил название "эндотелиомная миелома". Однако термины, предложенные Юингом, не получили признания. Американский Регистрационный комитет по костным саркомам, учитывая большое постоянство симптомов при заболевании, включил его в 1925 г. в классификацию опухолей костей под эпонемическим названием "опухоль Юинга". Впоследствии происхождение опухоли Юинга пытались связывать с костномозговыми элементами, сосудами, и лишь с введением ряда новых методов исследования (иммуногистохимия, цитогенетика, культивирование клеток, индукция дифференцировки опухолевых клеток) получены неоспоримые доказательства принадлежности клеток опухоли к нейроэктодерме. В настоящее время к группе опухолей Юинга относятся: собственно саркома Юинга, примитивные нейроэктодермальные опухоли (PNET-опухоли), нейробластома взрослых, злокачественная мелкоклеточная опухоль торакопульмональной области (опухоль Аскина), паравертебральная мелкоклеточная опухоль, а также атипичная саркома Юинга. Данные опухоли имеют единое гистологическое происхождение, обладают аналогичными патогистологическими характеристиками, у них отмечены одинаковые транслокации в одних и тех же генах [1].

Большинство работ, опубликованных в доступной литературе в последние годы, посвящено описанию гистологических, рентгенологических и других методов диагностики [6], методам лечения и результатам выживаемости больных саркомой Юинга [4], и мало внимания уделено определению молекулярно-биологических факторов, хотя, по мнению многих специалистов, прогресс в лечении онкологических заболеваний, и опухолей костей в том числе, связан с существенным прорывом в молекулярной биологии, иммунологии, понимании причин возникновения опухолевой клетки и закономерностей развития опухолевого процесса, что позволит создавать лекарственные препараты направленного действия, способные влиять на экспрессию биологически активных веществ данной конкретной опухоли [2, 5, 8, 9].

В одном из европейских исследований [3] проведен анализ результатов лечения 359 пациентов с локализованной формой саркомы Юинга кости. Однофакторный анализ показал, что плохой прогноз заболевания с разной степенью достоверности сочетался с такими характеристиками, как мужской пол (p<0,02), возраст старше 12 лет (p<0,006), локализация опухоли в трубчатых костях (p<0,04), наличие лихорадки (p<0,0001), анемии (p<0,0025), высокого уровня ЛДГ в плазме крови (p<0,0001), применение только местной лучевой терапии (p<0,009), вариант химиотерапии (p<0,0001) и низкая степень лечебного патоморфоза в опухоли (p<0,001). При многофакторном анализе наиболее весомую роль в прогнозе играли такие факторы, как высокий уровень ЛДГ в сыворотке крови (p<0,0003), вариант химиотерапии (p<0,0003) и наличие лихорадки у пациентов (p<0,0002). Многофакторный анализ у пациентов, получивших хирургическое лечение, показал, что независимым фактором плохого прогноза является низкая степень лечебного патоморфоза в опухоли (p<0,0001).

Через 10 лет американские ученые попытались выявить факторы неблагоприятного прогноза саркомы Юинга на основании анализа результатов лечения 725 пациентов (372 детей и 352 взрослых) [7]. Самую низкую общую выживаемость отметили у взрослых пациентов латиноамериканской расы, низкого социально-экономического статуса с опухолью больших размеров (>8 см), метастазами, не получавших хирургического лечения. Еще в одном из исследований проведен анализ выживаемости 1163 пациентов с саркомой Юинга и показано, что общая 10-летняя выживаемость у пациентов без метастазов составила 66,8%, а у больных с мета­стазами - 28,1%. К неблагоприятным факторам прогноза также отнесли наличие метастазов, размер первичной опухоли более 10 см, локализация опухоли в трубчатых костях и возраст 20 лет и старше [4].

Цель настоящего исследования - изучение содержания интерлейкинов (ИЛ-2 и ИЛ-16) и интерферонов (α-ИФН и γ-ИФН) в сыворотке крови больных саркомой Юинга и практически здоровых людей соответствующего возраста для выявления возможной взаимосвязи с основными клинико-морфологическими характеристиками и прогнозом заболевания.

Обследовали 27 больных саркомой Юинга

(24 мужчины и 3 женщины) в возрасте от 14 до

50 лет (медиана 20 лет). Контрольная группа состояла из 14 практически здоровых людей (8 мужчин и 6 женщин) в возрасте от 14 до 30 лет (медиана

22,5 года). У всех больных диагноз установлен впервые и подтвержден данными гистологического исследования опухоли.

У 18 пациентов удалось определить размер первичной опухоли, в связи с чем они были разделены на 2 группы. В 1-ю группу включили 11 больных с опухолями, максимальный размер которых был меньше 10 см, во 2-ю группу включили 7 больных с опухолями, максимальный размер которых был более 10 см. Определение всех показателей проводили до начала специфического лечения с использованием реактивов фирмы "Bender MedSystems" (Австрия) (для α-ИФН, γ-ИФН, ИЛ-2) и "Biosource" (США) (для ИЛ-16) при использовании автоматического ридера Elx 800 ("Biotek Instruments Inc.").

α-ИФН и γ-ИФН обнаружили в сыворотке крови всех обследованных практически здоровых людей и больных саркомой Юинга.

Среднее содержание γ-ИФН в сыворотке крови практически здоровых людей составило 30,7±

3,9 пг/мл, (медиана 29,4 пг/мл, пределы колебаний 9,7-52,9 пг/мл) и не отличалось достоверно от такового у пациентов с саркомой Юинга - 23,7±1,8 пг/мл

(медиана 20,8 пг/мл, пределы колебаний 9,7-

68,3 пг/мл; p=0,08). При изучении содержания γ-ИФН в сыворотке крови контрольной группы с учетом пола и возраста оказалось, что у мужчин уровни цитокина были достоверно ниже (p<0,05), чем у женщин: 23,9±3,8 пг/мл (медиана 23,9 пг/мл, пределы колебаний 9,7-43,5 пг/мл) и 39,7±6,3 пг/мл (медиана 44,31 пг/мл, пределы колебаний 13,06-52,99 пг/мл) соответственно, выявлена обратная корреляционная зависимость между возрастом и содержанием γ-ИФН в сыворотке крови (r=-0,66; p=0,011). У больных саркомой Юинга достоверных различий в содержании γ-ИФН в крови у женщин и мужчин не выявили: 20,9±2,5 и 24,2±2,1 пг/мл соответственно (p=0,50). Взаимосвязи возраста пациентов и содержания γ-ИФН также не выявлено (r=0,06; p=0,76).

У больных саркомой Юинга не выявлено достоверных отличий между уровнем γ-ИФН и максимальным размером опухоли. Так, уровни γ-ИФН в сыворотке крови больных с размером опухоли более 10 см и менее 10 см составили 27,7±4,4 и 22,5±3,3 пг/мл соответственно. Корреляционный анализ также не обнаружил взаимосвязи максимального размера первичной опухоли и содержания γ-ИФН в сыворотке крови (r=0,028; p=0,91).

Все пациенты были под нашим наблюдением от 6 до 88 мес. За период наблюдения 12 (44,44%) больных саркомой Юинга умерли, 15 (55,56%) живы. Общая 3- и 5-летняя выживаемость составила 59%. Нами проведен анализ общей выживаемости этих пациентов с учетом содержания γ-ИФН в сыворотке крови. Пациенты разделены на 2 группы: в 1-ю включили 17 больных с уровнями γ-ИФН ниже среднего его содержания по группе (24 пг/мл), во 2-ю - 10 пациентов с уровнем γ-ИФН выше 24 пг/мл. В 1-й группе за период наблюдения умерли 7 (41,18%) больных, живы 10 (58,82%), во 2-й умерли 5 (50%) пациентов, живы 5 (50%). У пациентов 1-й группы общая 3-летняя выживаемость составила 61%, 5-летняя - 54%, у больных 2-й группы (с содержанием γ-ИФН >24 пг/мл) 3-летняя выживаемость составила 54%, 5-летняя - 36%.

Таким образом, общая 3- и 5-летняя выживаемость больных саркомой Юинга при уровнях γ-ИФН >24 пг/мл в сыворотке крови была ниже, чем при уровнях γ-ИФН <24 пг/мл, хотя различия статистически недостоверны (р=0,36).

У 16 больных саркомой Юинга мы исследовали уровни α-ИФН в сыворотке крови, которые не отличались достоверно от группы практически здоровых людей (54,3±5,2 и 63,5±7,1 пг/мл соответственно).

Достоверных различий в содержании α-ИФН в сыворотке крови больных с учетом максимального размера первичной опухоли не выявлено.

Корреляционный анализ показал наличие недостоверной положительной корреляционной связи между содержанием α-ИФН и γ-ИФН в сыворотке крови практически здоровых людей (r=0,74; р=0,155) и достоверной положительной связи у больных саркомой Юинга (r=0,74; р=0,001).

Среди пациентов, у которых определяли содержание γ-ИФН, 6 (37,5%) умерли от прогрессирования заболевания, 10 (62,5%) остались живы.

У пациентов, которые умерли, коэффициент корреляции между уровнями α-ИФН и α-ИФН в сыворотке крови, определяемыми до начала специфического лечения, был максимальным и составил r=0,88; p=0,021, у больных без прогрессирования заболевания - r=0,65; p=0,042.

Отмечена тенденция к повышению среднего содержания α-ИФН в сыворотке крови пациентов, которые умерли в период наблюдения, по отношению к тем, которые остались живы (66,4±12,2 и 47,0±2,7 пг/мл соответственно; р=0,07).

Как известно, взаимодействие клеток иммунной системы между собой осуществляется как за счет непосредственных межклеточных контактов, так и путем секреции множества растворимых белковых факторов - цитокинов. Одним из наиболее важных и хорошо изученных цитокинов, участвующих в процессе развития и усиления иммунного ответа, является ИЛ-2. В литературе представлены сведения об использовании ИЛ-2 в качестве дополнения к стандартной химиотерапии при саркоме Юинга [5, 8]. Мы изучали содержание ИЛ-2 в сыворотке крови 16 больных саркомой Юинга и 10 практически здоровых людей соответствующего возраста. Значимых отличий в сывороточных уровнях ИЛ-2 ни у практически здоровых людей, ни у больных саркомой Юинга не обнаружили.

Еще одним представителем семейства цитокинов является ИЛ-16, который также называют проангиогенным цитокином, обладающим способностью стимулировать экспрессию факторов неоангио­ге­неза [10].

Мы исследовали уровни ИЛ-16 в сыворотке крови 27 больных саркомой Юинга и 13 практически здоровых людей соответствующего возраста. Среднее содержание ИЛ-16 в сыворотке крови практически здоровых людей и больных саркомой Юинга не отличалось и составило 35,7±1,8 и 30,7±4,6 пг/мл соответственно. Достоверных различий в содержании ИЛ-16 в сыворотке крови больных с учетом максимального размера первичной опухоли не выявлено. По содержанию ИЛ-16 в сыворотке крови пациентов разделили на две группы: 1-я группа включала 17 пациентов с содержанием ИЛ-16

<30 пг/мл; 2-я группа - 10 больных с уровнем ИЛ-16 >30 пг/мл. За период наблюдения в 1-й группе умерли 6 (35,29%) больных, живы 11 (64,71%), во 2-й группе умерли 6 (60%) пациентов, живы 4 (40%).

У пациентов 1-й группы общая 3- и 5-летняя выживаемость составила 58%, у больных 2-й группы - 34%, различия статистически недостоверны (р=0,24).

Достоверных корреляций ни между содержанием ИЛ-16 и γ-ИФН (r=-0,07), ни между ИЛ-16 и α-ИФН (r=0,21) у больных саркомой Юинга не выявили.

Статистический анализ позволил разделить больных саркомой Юинга на группы с учетом содержания ИЛ-16 и γ-ИФН в сыворотке крови до лечения: 1-я группа - 8 пациентов (ИЛ-16 <30 пг/мл и γ-ИФН <24 пг/мл); 2-я группа - 9 пациентов (ИЛ-16 >30 пг/мл и γ-ИФН <24 пг/мл); 3-я группа - 5 пациентов (ИЛ-16 <30 пг/мл и γ-ИФН

>24 пг/мл); 4-я группа - 5 пациентов (ИЛ-16

>30 пг/мл и γ-ИФН >24 пг/мл). Максимальные показатели общей 3- и 5-летней выживаемости выявлены у пациентов 1-й группы - 57%, минимальные - 4-й группы - 25%.

1. Максимальные показатели общей кумулятивной 3- и 5-летней выживаемости выявлены у пациентов с содержанием ИЛ-16 <30 пг/мл и γ-ИФН

<24 пг/мл в сыворотке крови - 57%, минимальные - при содержании ИЛ-16 >30 пг/мл и γ-ИФН >24 пг/мл - 25%.

2. Полученные результаты можно использовать для продолжения исследований по изучению роли γ-ИФН и ИЛ-16 в прогнозе саркомы Юинга.