Функциональные гипербилирубинемии — группа наследственных (генетически обусловленных) не гемолитических гипербилирубинемий. Заболевания обусловлены нарушением процессов метаболизма билирубина и последующего его выделения с желчью. Одним из наиболее часто встречающихся вариантов функциональных гипербилирубинемий является синдром Жильбера (СЖ). СЖ известен уже более 100 лет и имеет следующие синонимичные названия: симптом Жильбера—Лербулета, врожденная семейная холемия, простая семейная холемия, врожденная гипербилирубинемия, конституциональная гипербилирубинемия, идиопатическая неконъюгированная гипербилирубинемия.

В 1980 г. определение СЖ претерпело изменения. В настоящее время СЖ называется гетерогенное, относительно часто встречающееся состояние, которое приводит к хронической, часто семейной [9] неконъюгированной гипербилирубинемии, характеризующееся превышением нормы билирубина на 30—40% [14] вследствие наследственного дефекта промоторной области гена UGT 1А1, находящегося на 2-й паре хромосом (2q37) [18], кодирующего фермент уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазу, который играет главную роль в метаболизме билирубина.

Распространенность генетического дефекта UGT 1А1 в популяции значительна, гомозиготное носительство определяется от 5 до 10% в разных регионах, а гетерозиготное носительство достигает 40—45%. Эти цифры показывают, что диагноз СЖ является достаточно частым.

Диагностика СЖ до сих пор остается сложной, несмотря на развитие диагностических технологий. Диагноз, как правило, ставится методом исключения, с применением пункционной биопсии печени. Все это занимает достаточно много времени и приводит зачастую к гипердиагностике хронических гепатитов, или нередко больные остаются недообследованными.

Среди больных СЖ мужчины преобладают в отношении 10:1, возраст больных 15—25 лет. Значительно более высокая численность мужчин и возраст манифестации заболевания, вероятно, связаны с ингибированием процессов глюкуронизации собственными стероидными гормонами [12].

Основным клиническим симптомом СЖ является желтуха — желтая окраска кожных покровов, склер и слизистых в результате их окрашивания билирубином при повышении его уровня в крови. Визуально желтуха определяется при повышении билирубина выше 50 мкмоль/л. Средний уровень билирубина у мужчин достоверно выше, чем у женщин [17].

У таких пациентов при обследовании в поликлинике может быть обнаружено повышение билирубина за счет непрямой фракции. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) в 11% случаев может выявляться незначительная гепатомегалия за счет правой доли [19]. Размеры селезенки, как правило, не изменены, редко выявляется небольшая спленомегалия. При исследовании моторной функции желчного пузыря часто определяется его дисфункция.

При проведении морфологического исследования с помощью световой микроскопии патологических изменений в печени не выявляется, за исключением липофусциноза [20].

Для диагностики СЖ существует большое количество функциональных тестов (гипокалорийный, рифампициновый, с никотиновой кислотой, фенобарбиталом) [4].

Ограничение пищевого рациона до 400 ккал на срок 72 ч вызывает увеличение уровня билирубина у всех людей [2], без дефекта гена уровень билирубина редко повышается более чем на 9,6 мкмоль/л у мужчин и на 4,1 мкмоль/л у женщин [10]. Однако у больных с СЖ он более выражен [7, 11]. Гипокалорийная диета может усиливать гипербилирубинемию из-за нескольких физиологических процессов. Во-первых, вследствие увеличения продукции билирубина [1], во-вторых, в результате уменьшения внутрипеченочного клиренса билирубина [3].

В ответ на прием 600 мг рифампицина у больных СЖ уже через 4 ч уровень билирубина в сыворотке крови повышается. Однако у больных с хроническим гепатитом в половине случаев может также отмечаться повышение билирубина [6]. Кроме того, повышение уровня билирубина при проведении теста с рифампицином имеет место и у здоровых добровольцев [13].

Внутривенное введение никотиновой кислоты (50 мг) приводит к повышению уровня неконъюгированного билирубина за счет разрушения эритроцитов и увеличения образования билирубина в селезенке. Этот тест наряду с гипокалорийной диетой является диагностическим [8, 16, 21], однако он плохо переносится больными и обладает довольно низкой чувствительностью (всего 70%), в сочетании с низкой специфичностью (60%). Он позволяет проводить дифференциальный диагноз между больным СЖ и здоровым индивидом, но не больными с хроническим гепатитом [5].

Нами проанализирована клиническая и клинико-лабораторная картина у 88 больных: 43 больных с СЖ, 25 больных с хроническим гепатитом и 20 пациентов контрольной группы.

Заболевание впервые выявлялось после перенесенных острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) или кишечных инфекций, после нагрузок или стрессов (41,9%), у части больных (58,1%) причину манифестации установить не удалось (рис. 1).

При поступлении больные жаловались на слабость, утомляемость, нервозность, невозможность долго заниматься (эта группа преимущественно состояла из студентов профессионально-технических училищ и различных вузов). Характеристика жалоб больных с СЖ представлена на рис. 2.

Для подтверждения диагноза больным были проведены пробы с гипокалорийной диетой и фенобарбиталом.

Тест с низкокалорийной диетой

1. Биохимический анализ крови.

2. В течение 3 дней низкокалорийная диета, не более 400 ккал/сут (4 йогурта 125 г с низкой жирностью, несладкая вода, несладкий чай, кофе без ограничения).

3. Контрольный биохимический анализ крови.

4. Тест считается положительным при повышении уровня билирубина на 21,5 мкмоль/л.

Тест с фенобарбиталом

1. После получения данных анализов уровня билирубина на фоне низкокалорийной диеты назначение фенобарбитала в дозе 0,1 г. На ночь в течение 7—10 дней.

2. Контрольный анализ крови.

3. Тест считается положительным, если уровень билирубина стал нормальным или значительно приблизился к норме.

Для оценки клинической эффективности данные тесты параллельно были проведены в контрольной группе и группе сравнения. Данные представлены на рис. 3.

При проведении теста с гипокалорийной диетой повышение уровня билирубина отмечено у всех пациентов. При проведении пробы с фенобарбиталом нормализация уровня билирубина отмечена у 68 (77,2%) больных, у 16 (18%) наблюдали значительное снижение билирубина, но не достигавшее нормальной величины, и у 4 билирубин оставался высоким (при условии значительного повышения на фоне гипокалорийной диеты). В группе больных с хроническим гепатитом на фоне гипокалорийной диеты отмечено незначительное падение билирубина (p>0,05) и практически отсутствие ответа на фенобарбитал. У здоровых добровольцев в ответ на голод отмечено увеличение билирубина, однако ни у кого этот показатель не превысил нормальных значений.

На основании полученных данных был проведен анализ чувствительности и специфичности пробы с гипокалорийной диетой и фенобарбиталом в зависимости от динамики биохимических показателей.

Чувствительность определяли как долю лиц с увеличением билирубина на 21,4 мкмоль/л в ответ на назначение гипокалорийной диеты. В качестве золотого стандарта принято гомозиготное носительство генетического дефекта УДФГТ. Данные представлены в табл. 1.

Также рассчитывали чувствительность и специ-фичность теста с фенобарбиталом. Положительным результатом считали нормализацию показателя билирубина или снижение более чем в 3 раза от исходного при уровне билирубина выше 80 мкмоль/л при проведении предварительного гипокалорийного теста.

Как видно из данных табл. 2, у теста с фенобарбиталом достаточно высокая чувствительность (82,9%). Однако низкая специфичность теста не позволяет с высокой точностью диагностировать СЖ на основании лишь лекарственной пробы. Этот тест должен использоваться в сочетании с другими диагностическими методиками, а именно с тестом гипокалорийной диеты, генетическим типированием, морфологическим исследованием ткани печени.

На основании данных, полученных при расчетах чувствительности и специфичности описанных выше методик, проведена оценка чувствительности и специфичности сочетания этих двух тестов в зависимости от повышения уровня билирубина на фоне предварительно проведенной гипокалорийной диеты (табл. 3).

Из представленных данных видно, что сочетание тестов снижает чувствительность данных методик, но при повышении билирубина менее чем на 21,4 мкмоль/л значительно увеличивает специфичность. Следовательно, для постановки диагноза при первичном обследовании целесообразно проведение комбинации этих тестов последовательно, начиная с теста с гипокалорийной диетой и последующим назначением фенобарбитала с целью нормализации уровня билирубина.

В настоящее время во всем мире развивается ДНК-диагностика. В связи с этим диагноз наследственного заболевания без генетического обследования является неполным. При сборе анамнеза лишь у 5% пациентов отмечена у одного из родителей неконъюгированная гипербилирубинемия, около 40% родственников никогда не обследовались на предмет наличия повышения билирубина. До 12% родственников пациентов имели другие формы поражения печени (гепатиты алкогольной или вирусной этиологии, желчнокаменную болезнь и др.), оставшаяся часть пациентов затруднялась ответить на вопрос о наличии болезней у своих родителей.

Как видно из представленного выше анализа, диагностика наследственной предрасположенности к заболеванию доброкачественной гипербилирубинемией представляется затруднительной.

Генетические исследования широко используются в практической медицине, в том числе для установления множества гастроэнтерологических заболеваний, таких как гепатолентикулярная дегенерация, гемохроматоз, муковисцидоз. Появление возможности изучения генотипа значительно облегчило диагностику С.Ж. Однако данные о том, что не у всех больных с наличием мутации УДФГТ имеются клинические проявления доброкачественной гипербилирубинемии (при обследовании 300 человек в Германии выявлено 36 гомозигот, 159 гетерозигот, но только у 26 из них на момент обследования определено повышение билирубина [15]), не позволяют остановиться на этом анализе.

С целью подтверждения диагноза СЖ мы провели генетическое исследование у 43 из 88 обследованных пациентов. Получен положительный результат с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) промоторной области UGT1 Promotor (ta)n. Все изменения обнаружены в промоторной области, что соответствует данным литературы о довольно редкой распространенности других видов мутаций. В связи с этим мы сочли возможным исследовать только промоторную область у оставшейся части пациентов. В результате этого у всех 43 обследованных выявлено увеличение количества повторов в области UGT1 Promotor (ta)n в гетерозиготном (n=8) или гомозиготном (n=35) состоянии.

СЖ всегда относится к аутосомно-рецессивному типу наследования. Однако в нашем исследовании доказано, что и гетерозиготные пациенты могут иметь клиническую картину этого заболевания. Хотя клинические проявления у них значительно менее выражены, чем у гомозиготных носителей, они также входят в группу риска по развитию этого заболевания.

Как видно из представленного материала, в нашем распоряжении имеется огромное количество тестов и методик для диагностики С.Ж. Однако ни один из них не является универсальным. Даже генетическое исследование лишь подтверждает снижение активности фермента УДФГТ, но никак не исключает у больного наличие сопутствующих заболеваний (хронический гепатит, гемохроматоз, гепатолентикулярную дегенерацию). Вместе с тем, если при комбинации проб с низкокалорийной диетой и фенобарбиталом получено достаточное повышение уровня билирубина с последующей его нормализацией, то в генотипировании данный пациент не нуждается, что немаловажно для тех больниц и поликлиник, которые не имеют на сегодняшний день в своем распоряжении лабораторий ПЦР.

Исходя из этого, предлагаем алгоритм диагностики СЖ (рис. 5). Обследование по данному алгоритму позволяет до минимума снизить инвазивные (пункционная биопсия) исследования.

Конфликт интересов отсутствует .