Эритему кольцевидную центробежную (ЭКЦ) относят к группе фигурных эритем и до настоящего времени считают дерматозом с неизученными этиологией и патогенезом. ЭКЦ на современном этапе рассматривают как реактивную эритему, развивающуюся под воздействием многочисленных триггеров, наиболее значимыми из которых являются инфекционные агенты, способные вызвать альтерацию иммунного ответа и формирование реакций кожной гиперчувствительности. Иммуногенез ЭКЦ, как и большинства фигурных эритем, находится в стадии активного изучения, и полученные в последние годы данные о выявленных нарушениях в системе врожденного и адаптивного иммунитета обосновывают проведение исследований в направлении разработки новых методов терапии, мишенями которых являются эффекторы врожденного и адаптивного иммунитета.

Клиническая картина ЭКЦ достаточно специфична, однако изобилие воспалительных и инфекционных дерматозов, проявляющихся кольцевидными и фигурными очагами, объясняет сложности в проведении дифференциальной диагностики с фигурными эритемама, а также с другими нозологическими формами. ЭКЦ характеризуется наличием стойких кольцевидных и фигурных высыпаний, имеющих тенденцию к периферическому росту и склонных к очищению в центральной зоне. Литература изобилует синонимичными понятиями (эритема персистирующая, эритема дугообразная, superficial or deep gyrate erythema), что создает определенную путаницу в терминологии и связано прежде всего с отсутствием общепринятой классификации, четкой систематизации данных, с многообразием форм и конфигураций очагов, эволюционным полиморфизмом высыпаний, различной локализацией, особенностями патогистологической картины и, конечно, с неизученным до конца патогенезом.

Заболевание обычно развивается остро, но длится много месяцев и даже лет, после исчезновения проявлений заболевания возможны рецидивы. Когда ЭКЦ развивается как паранеопластический феномен, ее регистрируют как PEACE (paraneoplastic erythema annulare centrifugum eruption). PEACE чаще встречается у женщин, как правило, предшествует диагностике злокачественного образования и может рецидивировать [1].

Клинически ЭКЦ Дарье характеризуется наличием одиночного пятна или множественных пятен (папул) с уртикарным компонентом, с периферическим ростом, формирующих кольца, дуги или полициклические очаги, которые в центральной зоне со временем бледнеют. Границы очагов в течение 10 дней уплотняются и приобретают консистенцию плотного шнура. При ЭКЦ поверхностного типа на поверхности очагов отмечается шелушение, границы менее четкие, без периферического валика, может беспокоить зуд.

При глубоком типе ЭКЦ зуд отсутствует. Заболевание характеризуется хроническим течением, склонностью к рецидивированию, чаще наблюдается у лиц молодого и среднего возраста, однако отмечены случаи дебюта у детей. Гендерные особенности отсутствуют. Высыпания могут носить как локализованный, так и генерализованный характер с одинаковой частотой. Очаги чаще локализуются в области туловища и конечностей, реже в процесс вовлекаются лицо и шея [1].

Гистологическая картина поверхностного типа представлена поверхностными периваскулярными лимфогистиоцитарными инфильтратами, включающими эозинофилы, отек сосочкового слоя дермы, отмечают спонгиоз, паракератоз. Глубокий тип ЭКЦ характеризуется дермальными периваскулярными инфильтратами с вовлечением ретикулярного слоя дермы, состоящими преимущественно из лимфоцитов, мононуклеаров [2].

Диагноз устанавливают на основании клинических данных и данных гистологического исследования. Дифференциальный диагноз проводят с дерматофитиями, кольцевидным типом псориаза, крапивницей, аллергическими уртикарными высыпаниями, лимфомами, дискоидной красной волчанкой, линейным IgA-буллезным дерматозом, синдромом Шегрена (Sjögren syndrome), липоидным некробиозом.

Терапевтическая тактика должна включать выявление триггерных факторов и симптоматическую терапию. Эмпирическое назначение антимикробных препаратов иногда бывает успешным [3—5]. Единичные исследования указывают на эффективность применения иммуносупрессивной терапии [6—8], однако в последние годы появились сведения о неэффективности иммуносупрессантов, а также о развитии ЭКЦ на фоне проведения таргетной терапии онкологических заболеваний и псориаза биоинженерными препаратами [9—11]. Разработка терапевтических тактик продолжается, и с учетом накопленных данных об ассоциации ЭКЦ с рецидивирующими инфекциями [12] и определения ЭКЦ как реактивного процесса, связанного с реакциями гиперчувствительности на различные антигены, исследования должны быть направлены на поиск молекулярных мишеней для терапии [13, 14].

Представляем 2 случая ЭКЦ с нетипичной локализацией дерматоза в области лица и шеи.

Больная Т., 34 года, обратилась с жалобами на появление множественных очагов на коже живота и одиночного очага в области лица (рис. 1). Длительность заболевания составила 8 мес, заболевание протекало с частотой рецидивов 1 раз в 1—2 мес. Одни очаги регрессировали спонтанно, другие появлялись, длительность существования очагов составляла от 14 дней до 2 мес. Субъективные ощущения в области очагов отсутствовали. Ранее полученные несколько курсов терапии системными и топическими глюкокортикоидами эффекта не дали. Сопутствующие заболевания: частые ОРВИ (4—7 в год), хронический тонзиллит. Общее состояние не нарушено.

Status localis. Кожный процесс локализуется в области живота, боковых поверхностей туловища, на лице в области щек, на туловище. Представлен множественными эритематозными очагами кольцевидной и полициклической формы с четкими границами и периферическим пальпируемым слегка приподнятым краем. На внутренней части периферической границы внутри отдельных очагов мелкопластинчатое и среднепластинчатое тонкое шелушение. Периферический рост очагов с побледнением в центральной зоне. В отдельных очагах периферический валик имеет прерывистый характер. Очаги регрессируют бесследно или оставляют поствоспалительную гиперпигментацию слабой интенсивности. На коже лица в области правой щеки округлой формы эритематозный очаг с четкими границами, слегка приподнятым периферическим краем.

На основании клинической картины поставлен диагноз: ЭКЦ Дарье, поверхностная форма.

Проведены общеклинические, бактериологические, вирусологические, иммунологические исследования с целью выявления ассоциированной патологии. Вирусологические исследования признаков активности вирусов не показали. Бактериологическое исследование мазков отделяемого носа/зева выявило высокую степень колонизации S.haemolyticus, Str.pyogenes, Klebsiella pn.

Иммунный статус. Уровни общих Т-лимфоцитов, Т-лимфоцитов-хелперов ниже нормальных значений или снижены: CD45⁺/CD3⁺ 48% (571∙10⁶ кл/л), СD3⁺/CD4⁺ 30% (450∙10⁶ кл/л); содержание натуральных киллеров снижено — CD16⁺/CD32⁺ 12% (420∙10⁶ кл/мкл), уровень активационных молекул CD25⁺, являющихся рецептором к IL-2, значительно снижен — 3,5%. Фагоцитарная активность нейтрофилов снижена. В цитокиновом профиле низкое содержание в сыворотки крови IL-2 — 17,1 пкг/мл.

Принимая во внимание сопутствующую инфекционную патологию — частые рецидивы ХВЗ лор-органов, ОРВИ, протекающих на фоне признаков недостаточности клеточного звена иммунитета, назначен курс терапии с применением препарата из группы бактериальных иммуномодуляторов — вакцины поликомпонентной из антигенов условно-патогенных микроорганизмов Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris и Escherichia coli. (НИИВС им. И.И. Мечникова), являющихся активаторами экспрессии Toll-подобных рецепторов на клетках системы врожденного иммунитета. Вакцину применяли, согласно инструкции, назально-подкожным методом.

По окончании терапии отмечен регресс очагов, в течение 24 мес рецидивов ЭКЦ не было.

Больная Ц., 32 года, обратилась с жалобами на зудящие очаги на коже туловища и шеи. Впервые заболела в 12 лет. Настоящему рецидиву предшествовали тяжелая форма ОРВИ, тонзиллит. Последний рецидив ЭКЦ протекал на фоне субфебрильной температуры. Коморбидный фон представлен рецидивирующим простым герпесом с локализацией в области лица (herpes labialis). Общее состояние удовлетворительное. Кожно-патологический процесс распространенный, в виде единичных распространенных эритематозных высыпаний кольцевидной формы с четкими границами в виде слабо инфильтрированного валика, диаметром от 3 до 8 см, с локализацией в области лица, шеи, зоны декольте, верхней части спины и в области ягодиц (рис. 2). На момент осмотра у пациентки наблюдали 4 очага. При пальпации регионарных лимфатических узлов незначительное увеличение шейных и подчелюстных лимфатических узлов.

Проведено углубленное клинико-лабораторное обследование с целью выявления ассоциированной с ЭКЦ патологии. Общий клинический анализ: лейкоцитоз 10,3∙10⁶/л, СОЭ до 25 мм/ч. В ходе вирусологического исследования обнаружена ДНК EBV, HHV6 (слюна). В сыворотке методом ИФА выявлены IgM к капсидному антигену (IgM анти-VCA EBV 1,7 ОЕд/мл), высокие титры антител класса IgG к капсидному белку ВЭБ (IgG анти-VCA 69,3 ОЕд/мл), IgG к раннему антигену ВЭБ (IgG анти-EA EBV 320 ОЕд/мл) и IgG к ядерному антигену (IgG анти-EBNA EBV 61,4 ОЕд/мл) вируса Эпштейна—Барр, что в сочетании с клиническими проявлениями (лимфаденопатия заднешейных и подчелюстных лимфатических узлов) может указывать на активность хронической персистирующей ВЭБ-инфекции. Иммунный статус: снижение содержания CD3⁺, СD3⁺/CD4⁺ и цитотоксических лимфоцитов CD8⁺, а также невысокий уровень активационных молекул CD25⁺. Содержание натуральных киллеров CD16⁺ и В-лимфоцитов CD72⁺ повышено и составило 33% (700∙10⁶/л) и 48% (600∙10⁶/л) соответственно. Интерфероновый статус: показатели сывороточного и спонтанного интерферона в пределах нормальных значений, уровень индуцированного ИФН-α — 320 ед/мл, индуцированного ИФН-γ — 80 ед/мл, что значительно ниже нормы. В цитокиновом профиле отмечено низкое содержание в сыворотке крови IL-2 (16,4 пкг/мл), IFN-γ (21,5 пкг/мл). Уровни общих иммуноглобулинов A, G, M, E в пределах нормы.

Гистологическая картина представлена множественными периваскулярными лимфоцитарными инфильтратами в поверхностных слоях дермы, а также очагами спонгиоза, очагового гиперкератоза и паракератоза (рис. 3).

На основании клинической картины, данных гистологического и лабораторных исследований установлен диагноз: ЭКЦ, поверхностная форма, ассоциированная с реактивацией хронической ВЭБ-инфекции.

Пациентка получила курс противовирусной терапии валацикловиром в дозе 1000 мг/сут в течение 30 дней на фоне иммунотерапии препаратом рекомбинантного интерферона α2-β в дозе 1 млн ЕД 2 раза в сутки, затем 3 раза в неделю в течение 1 мес в комбинации с индуктором интерферона. В результате терапии нотмечены регресс высыпаний и стойкая клиническая ремиссия (24 мес наблюдения).

Обсуждение

Описанные клинические случаи заслуживают внимания по ряду причин. Прежде всего, ЭКЦ является редко встречаемым дерматозом, заболеваемость которым, однако, имеет тенденцию к росту в последнее десятилетие. В литературе появляются описания ЭКЦ, развившейся на фоне применения лекарственных препаратов различных групп, а также ЭКЦ, ассоциированной с герпесвирусными инфекциями. Рост заболеваемости фигурными эритемами объясняется, вероятно, большим количеством разнообразных антигенов, способных вызывать изменения иммунологической реактивности и развитие реакций гиперчувствительности.

Описанные случаи ЭКЦ представляют интерес с точки зрения клинических особенностей — локализации очагов в области лица и шеи. В литературе даны единичные сообщения о таких случаях. В представленных клинических случаях в результате углубленного клинико-лабораторного исследования выявлены ассоциации между развитием кольцевидной эритемы и высокой степенью бактериальной колонизации у больной Т. и реактивацией ВЭБ-инфекции у больной Ц. Однако нельзя с уверенностью сказать о роли этих инфекционных агентов в качестве триггеров для развития ЭКЦ. Можно предположить, что реактивация ВЭБ и хронические бактериальные инфекции вызвали иммунологические нарушения на структурном и функциональном уровнях и инфекционные агенты выступили в роли антигенов для формирования иммунореактивного процесса в коже. В продемонстрированных случаях выявлено снижение содержания Т-хелперов, значительное снижение сывороточного уровня IL-2 и рецептора к нему — CD25⁺. Основные биологические эффекты IL-2 — пролиферация Т- и NK-клеток, поэтому можно предположить, что у больных с ЭКЦ нарушена пролиферация Т- и NK-клеток. У пациентки Ц. также отмечена недостаточность в системе интерферона, что указывает на снижение противовирусной защиты.

Проведение противовирусной терапии в случае ЭКЦ, ассоциированной с персистирующей ВЭБ-инфекцией и рецидивирующим герпесом, позволило снизить вирусную репликацию и, соответственно, уменьшить антигенную нагрузку, что, вероятно, способствовало регрессу очагов ЭКЦ. Во втором случае назначение препарата вакцины поливалентной, содержащего лиганды к рецепторам врожденного иммунитета, способствовало активации эффекторов врожденного и адаптивного иммунитета и оказало антибактериальное и иммуномодулирующее действие, что также привело к снижению антигенной стимуляции и разрешению очагов ЭКЦ.

Вывод

В приведенных клинических случаях ЭКЦ является своеобразной реакцией кожной гиперчувствительности на инфекционные агенты вирусной и бактериальной этиологии. Следовательно, унифицированный подход к терапии ЭКЦ предполагает активное выявление триггерного фактора и назначение терапии с учетом иммуногенеза заболевания, что позволит добиться длительной клинической ремиссии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.