Атопический дерматит (АтД) — актуальная медико-социальная проблема: заболевание встречается во всех странах, у лиц обоего пола и разного возраста. К настоящему времени распространенность АтД в детской популяции США достигла 17,2%, у детей в Европе — 15,6%, в Японии — 24%, что отражает неуклонный рост частоты выявления АтД в течение последних 30 лет. Частота АтД значительно выше у жителей экономически развитых стран, заболеваемость АтД существенно возрастает у мигрантов с неблагополучных территорий. По результатам стандартизированного эпидемиологического исследования ISAAC (International Study of Asthma and Allergy in Childhood — Международное исследование астмы и аллергии у детей), распространенность симптомов АтД в различных регионах Российской Федерации составила от 6,2 до 15,5%. Повторные исследования (через 5 лет) распространенности симптоматики АтД в рамках этой программы демонстрируют увеличение данного показателя в 1,9 раза в детской популяции РФ. В связи с этим, несмотря на большое количество различных средств и схем комплексной терапии, актуальным являются вывод на рынок новых препаратов, разработка и апробация новых практических алгоритмов комплексной терапии АтД у детей [1].

При АтД установлено важное значение нарушений эпидермального барьера, увеличения сухости и трансэпидермальной потери воды, что создает возможность поступления аллергенов трансдермально с вовлечением механизмов, приводящих к повреждению кожи и способствующих ранней сенсибилизации организма и инициации воспаления. В патогенезе АтД имеет место генетически детерминированное повреждение кожного барьера, опосредованное нарушением процессов кератинизации вследствие дефекта синтеза структурообразующих белков и изменения липидного состава кожи. В результате происходит нарушение формирования нормального рогового слоя, что клинически проявляется выраженной сухостью. Несомненно, что в развитии воспаления при АтД определенную роль играют нейропептиды и провоспалительные цитокины, высвобождающиеся из кератиноцитов при зуде. Результаты генетических исследований показали, что АтД развивается у 82% детей, преимущественно в 1-й год жизни ребенка, если оба родителя страдают аллергией; у 59% — если только один из них имеет АтД, а другой имеет аллергическую патологию дыхательных путей; у 56% — если только один родитель страдает аллергией; у 42% — если родственники первой линии имеют симптомы АтД [1]. В настоящее время все большую роль в патогенезе АтД отводят особенностям микробиоты кишечника [2]. Доказано, что микробиота обладает иммуномодулирующим действием не только в желудочно-кишечном тракте, но и во всем организме. Представители нормальной микробиоты желудочно-кишечного тракта осуществляют пробарьерное действие в отношении эпителиоцитов слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, а также проявляют антагонизм по отношению к патогенным микроорганизмам за счет прямого угнетения роста последних. У пациентов с АтД всегда наблюдается дисбактериоз [3]. В ряде исследований была доказана ассоциация между видовым составом кишечной микрофлоры и аллергическими заболеваниями. Наиболее убедительно это было продемонстрировано в исследовании KOALA Birth Cohort Study, в котором проанализирован состав кишечной микрофлоры в 1176 образцах фекалий детей в 1-й месяц жизни. Установлено, что колонизация Clostridium difficile в течение 1-го месяца жизни ассоциируется с возрастанием вероятности развития экземы, приходящей бронхообструкции и АтД, а колонизация Escherichia coli чаще сочеталась с развитием экземы. При этом не было взаимосвязи между аллергическими заболеваниями и колонизацией Bifidobacteriа, B. fragilis или Lactobacillus [4]. Важнейшим из факторов, которые определяют темпы развития АтД, особенно у детей раннего возраста, является нарушение микробиоты кишечника. Считают, что у 80—95% больных АтД отмечается дисбиоз кишечника, при этом наряду с дефицитом лактобактерий и бифидобактерий наблюдается избыточный рост Staphylococcus aureus, E. coli с измененными свойствами, грибов рода Candida [5]. Одним из наиболее изученных и апробированных пробиотических штаммов является Lactobacillus rhamnosus ATCC 53103 (Lactobacillus rhamnosus GG, или LGG), выделенный из кишечника здорового человека в 1983 г. и запатентованный в 1985 г. Sherwood Gorbach и Barry Goldin на основании нескольких критериев: адгезии к эпителию слизистой оболочки кишечника in vitro, устойчивости к кислой среде желудка, противомикробной активности против кишечных патогенов и способность продуцировать молочную кислоту. Установлено, что LGG выделяет антимикробные факторы, которые подавляют активность таких микроорганизмов, как Clostridium spp., Pseudomonas spp., Salmonella spp., Escherichia coli, Staphylococcus и Streptococcus spp. Несмотря на то что LGG активно подавляет рост кишечных патогенов, в отношении других симбионтов/комменсалов этот штамм не конкурирует и не вытесняет другие лактобациллы, а также положительно влияет на адгезию бифидобактерий [6, 7].

Рецепторами для LGG на клеточной поверхности эпителиальных, макрофагальных и других клеток иммунной системы являются toll-подобные рецепторы TLR 2-го типа, которые стимулируют сигнальный каскад через фактор транскрипции NF-kB, что ведет к экспрессии широкого спектра цитокинов. В эксперименте было показано, что даже термически обработанные LGG повышают выделение иммунокомпетентными клетками интерлейкинов IL-4 и IL-10, а также дозозависимо снижают продукцию фактора некроза опухоли TNF-α, индуцируемую микробными липополисахаридами. Установлено, что LGG подавляют экспрессию генов, кодирующих субъединицы опосредующего аллергию высокоаффинного рецептора IgE (allergy-related high-affinity IgE receptor — FCER1) и H4-рецептора гистамина на тучных клетках, выделенных из периферической крови человека. Перечисленные механизмы определяют противовоспалительный и противоаллергический эффекты [8]. Важнейшими эффекторными молекулами в реализации иммуномодулирующего действия LGG считают липотейхоевые кислоты (ЛТК) клеточной стенки. Известно, что ЛТК распознаются паттерн-распознающим гетеродимером TLR2-TLR6 с участием корецепторов CD14 и CD36 [9]. Структура ЛТК у LGG детально охарактеризована; установлены субъединицы, ответственные за взаимодействие с рецепторами врожденного иммунитета. Большую роль в пробиотических эффектах LGG играют структурные особенности их фимбрий, которые обеспечивают высокую способность этого штамма к адгезии к слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта (SpaC и MBF) и образованию биопленок (MabA). Еще одной группой структурных компонентов LGG, высвобождающихся при деградации бактериальной клетки и обладающих иммуномодулирующим действием, являются неметилированные CpG-олигонуклеотиды. Они являются агонистами эндосомальных рецепторов TLR9 и стимулируют клеточный иммунный ответ, зависимый от Th₁ [10, 11]. Не только структурные компоненты, но и секретируемые LGG белки обладают биологической активностью и определяют пробиотическое действие лактобацилл. Так, белки, выделенные из надосадочной жидкости культур LGG (Msp1/p75 и Msp2/p40), блокируют апоптоз эпителиоцитов кишечника. Каждый из этих белков активирует сигнальный пептид Akt, ингибирует индуцированный цитокинами апоптоз клеток кишечного эпителия и уменьшает их TNF-индуцированное повреждение, стимулирует клеточный рост в культурах колоноцитов и защищает эпителиальный барьер кишечника от повреждающего действия перекиси водорода [12]. Обсуждают и опосредованную иммуномодулирующую активность Msp1/p75 и Msp2/p40, которая связана с тем, что под влиянием гидролазной активности этих молекул из бактериального пептидогликана высвобождаются его биологически активные субъединицы — мурамилдипептиды, являющиеся агонистами цитозольных рецепторов NOD2, дефект проведения сигналов через которые играет ключевую роль в патогенезе воспалительных заболеваний кишечника [13].

Показательной является работа Р. Kallomaki и соавт., которые в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании показали снижение риска развития атопической экземы в течение первых 2 лет жизни у детей из группы высокого риска по атопии, матери которых получали ежедневно Lactobacillus rhamnosus штамм GG (АТСС53103) за 2—4 нед до ожидаемых родов и продолжали прием до 6-месячного возраста ребенка (в случае перехода на искусственное вскармливание пробиотик назначали ребенку). К 2-летнему возрасту у детей были выявлены существенные различия: атопическая экзема развивалась у каждого 2-го в группе плацебо и у каждого 4-го в группе получавших LGG [16]. Таким образом, LGG эффективны в предупреждении ранних проявлений аллергии у детей из группы риска по атопии. Пробиотики модулируют аллергическое воспаление посредством нижеследующих механизмов [14—18].

1. Изменение иммуногенности аллергенов путем протеолиза. Протеазы пробиотиков разрушают казеин коровьего молока, при этом изменяются иммуногенные свойства белка. Необходимо обратить внимание на тот факт, что казеин усиливает продукцию IL-4 и снижает синтез гамма-интерферона (γ-INF) у детей, сенсибилизированных к коровьему молоку, тогда как казеин, расщепленный LGG, снижает продукцию IL-4 и не влияет на высвобождение γ-INF. Данное обстоятельство свидетельствует о возможности пробиотиков подавлять синтез IgE и активировать эозинофилы [19].

2. Модуляция барьерной функции кишечника. В ряде исследований показано, что LGG значительно усиливают барьерную функцию кишечника, снижая транслокацию пищевых и инфекционных антигенов [20, 21].

3. Активация TLR приводит к стимуляции дендритных клеток и развитию иммунного ответа по Th₁-типу.

Результаты исследований подтверждают, что пробиотические штаммы сдвигают иммунный ответ с Th₂-типа к Th₁-типу. LGG подавляют опосредованную IgE-дегрануляцию тучных клеток, стимулируют Т_reg-клетки, повышают продукцию противовоспалительного IL-10, блокируя развитие аллергических реакций [22, 23]. M. Nermes и соавт., изучая взаимодействие LGG с кожной и кишечной микробиотой и гуморальный иммунитет у грудных детей с АтД, продемонстрировали, что через 1 мес после начала применения смеси на основе глубокого гидролизата казеина с добавлением LGG статистически значимо снижается количество секретирующих IgA- и IgM-клеток, это косвенно указывает на то, что LGG ускоряют процесс созревания иммунной системы и оказывают стимулирующее действие в отношении функции кишечного барьера. Особенно важным представляется феномен значимого увеличения количества B-лимфоцитов памяти у грудных детей, получавших LGG [24]. Для практических врачей будет интересен новый продукт: нормобакт L — сочетание пробиотика (живые молочнокислые бактерии LGG) и пребиотиков (фруктоолигосахариды), которые продлевают период жизни «полезных» бактерий и значительно увеличивают их количество в кишечнике. Рекомендации по применению нормобакта L: дети от 1 мес до 3 лет — по 1 саше в день во время еды, дети старше 3 лет и взрослые — по 1—2 саше в день во время еды. Содержимое саше перед применением следует растворить в воде, йогурте или молоке. Нормобакт L принимают сразу же после растворения в жидкости.

Наружная терапия является обязательной и важной частью комплексного лечения АтД, должна проводиться дифференцированно с учетом патологических изменений кожи. Целью наружной терапии АтД является не только купирование воспаления и зуда, но и восстановление водно-липидного слоя и барьерной функции кожи, а также обеспечение правильного и ежедневного ухода за кожей. Местные глюкокортикостероиды (МГК) рекомендуются как средства первой линии для лечения обострений АтД, а также для стартовой терапии при средней и тяжелой формах заболевания [1]. К наиболее активным и безопасным современным MГК относится метилпреднизолона ацепонат (МПА) — негалогенизированный топический стероид, соответствующий высоким требованиям, предъявляемым к MГК, и имеющий наиболее оптимальное сочетание высокой местной активности и минимального системного и местного побочного действия. Этот эффект МПА обусловлен включением эфирных боковых цепей в его структуру. МПА — диэфир, характеризующийся высокой липофильностью (короткая цепь жирных кислот в положениях С17 и С21), что позволяет ему быстро и легко проникать через роговой слой кожи в дерму. Отсутствие фтора и хлора в положениях С6, С9 или С12 обеспечивает минимум местных и системных побочных эффектов [25, 26]. По силе действия МПА превосходит ряд современных кортикостероидных препаратов. В отличие от них МПА практически не оказывает системного глюкокортикоидного и минералокортикоидного действия. Процесс биоактивации МПА в очаге воспаления в коже происходит значительно быстрее, чем в здоровой коже. Весьма незначительны проникновение МПА и его метаболитов в кровь, время их полужизни в крови, при этом связь с белком транскортином достаточно велика, что и определяет практически полное отсутствие системных побочных эффектов у МПА. Более высокое сродство метаболитов МПА (17-пропионат и свободный метилпреднизолон) к стероидным рецепторам кожи, чем у исходного вещества, проявляется в длительном и выраженном подавлении процесса воспаления, гиперпролиферации и аллергических реакций. Топическое применение различных лекарственных форм МПА способствует положительному терапевтическому эффекту у абсолютного большинства больных, эффективно воздействует на очаги воспалительной инфильтрации, лихенификации, обеспечивает значительную кератинизацию. Кроме того, исследователями отмечено, что одним из продуктов метаболизма МПА является уксусная кислота, оказывающая антисептическое действие [27]. Обзор материалов, посвященных анализу эффективности и безопасности МПА в топической терапии хронических дерматозов, позволил отметить следующие результаты: клиническая эффективность и безопасность МПА доказана в клинических исследованиях с участием более 15 000 взрослых и детей, что позволяет объективно оценить данный препарат; для терапии АтД у детей наилучшие показатели из топических стероидов отмечены у препаратов последнего поколения, к которым относится МПА [28—30]. При применении 1 раз в сутки МПА эффективен и безопасен для лечения АтД у детей [31, 32]. Для топической терапии АтД у детей предложен новый препарат — крем Комфодерм К (АО «Акрихин»), содержащий 0,1% МПА и керамиды. Благодаря гидрофильной основе это средство можно применять даже в острой стадии воспалительного процесса. Керамиды впервые были выделены из мозговой ткани, позже было обнаружено, что они составляют основу липидной прослойки между роговыми чешуйками кожи. Керамиды относятся к классу сфинголипидов; это сложные липиды, состоящие из нескольких блоков — жирного спирта сфингозина или фитосфингозина (образует гидрофильную «голову») и одной жирной кислоты (липофильный «хвост»). Среди керамидов особо выделяются длинноцепочечные формы, в состав которых входит линолевая кислота. Эти керамиды «прошивают» соседние липидные слои и связывают их в единую структуру. При недостатке линоленовой кислоты страдает синтез керамидов, соответственно липидная прослойка рогового слоя теряет целостность и распадается. Следствием этого являются сухость кожи и связанные с этим другие симптомы (шелушение, повышенная чувствительность, раздражение и т. д.) [33]. Снижение количества керамидов в коже является одним из этиологических факторов АтД, поэтому включение керамидов в комплексную терапию АтД у детей способствует облегчению заболевания [34]. При наружном применении Комфодерм К подавляет воспалительные и аллергические кожные реакции, усиленную пролиферацию, что уменьшает субъективные ощущения и объективные проявления воспаления. Препарат показан в топической терапии стероидчувствительных дерматозов детям с 4-месячного возраста. Крем Комфодерм К наносят тонким слоем на очаги воспаления 1 раз в сутки не более 4 нед. В хронической стадии кожного воспалительного процесса детям рекомендована 0,1% мазь Комфодерм (МПА), которая также появилась в новой линии Комфодерм. Рекомендации по применению: 1 раз в день до 4 нед совместно с дерматологическими эмолентными средствами. Нарушения барьерных свойств кожи при этом дерматозе связаны со сложными и многогранными процессами, протекающими в эпидермисе. Было выяснено, что дефицит керамида 1 (EOS) — компонента межклеточного «цемента», отвечающего за скрепление корнеоцитов с липидами матрикса, — является одной из главных причин многих дерматозов, в том числе АтД [35]. Сухость кожи, которая сопровождает заболевание практически в 100% случаев, является результатом врожденной/приобретенной мутации гена филаггрина, повышенной трансэпидермальной потери воды и снижения содержания керамидов и других липидов в роговом слое эпидермиса [37]. В последнее время произошли весьма значимые изменения в подходах к терапии АтД, которые стали возможны в связи с уточнением механизмов течения болезни. J. Ishikawa и соавт. (2010 г.) продемонстрировали увеличение содержания в пораженной коже больных АтД керамидов NS с короткой цепью (общим числом атомов углерода 34) на фоне снижения содержания длинноцепочечных ацилкерамидов [36]. Было отмечено, что у пациентов с АтД общее содержание липидов в коже снижено как в очагах поражения, так и вне их [38]. Один из подходов наружной терапии заключается в использовании липидов или их предшественников, которые в норме содержатся в ламеллярных тельцах (ЛТ) (керамиды, холестерин, свободные жирные кислоты). Аппликация на кожу эквимолярной смеси этих липидов способна значительно ускорить восстановление барьерных свойств эпидермиса. Физиологические липиды проникают через роговой слой в клетки зернистого слоя эпидермиса и проходят через эндоплазматический ретикулум и проксимальную часть аппарата Гольджи в его дистальные отделы (сеть транс-Гольджи), где формируются ЛТ; в этих отделах происходит смешение экзогенных липидов с эндогенными. При этом важно, чтобы липиды в применяемой экзогенной смеси находились в правильном соотношении, поскольку при использовании средств с нарушенным балансом трех указанных категорий физиологических липидов нарушается структура ЛТ, что негативно влияет на барьерную функцию эпидермиса [39].

Практикующим врачам будет интересна новая, инновационная косметическая линия эмолентной дерматологической косметики Сенсадерм на основе физиологических липидов омега-3, -6, -9, которые позволяют полноценно восстанавливать эпидермальный барьер, а также способствуют питанию и смягчению кожи на длительное время. Линия Сенсадерм может применяться для увлажнения сухой и атопичной кожи взрослых и детей с рождения; характеризуется благоприятным соотношением цены и качества. С помощью средств линии Сенсадерм (крем, специальный крем и эмульсия для тела) можно подобрать оптимальную программу ухода за сухой кожей с учетом индивидуальных потребностей пациента как в период обострения, так и во время ремиссии заболевания.

Таким образом, накоплен значительный объем данных, подтверждающих значимость комплексной терапии АтД у детей, доказана роль кишечной микрофлоры в патогенезе АтД. В связи с этим все большее внимание специалистов направлено на возможности коррекции кишечной микробиоты — использование пре- и пробиотиков. Обращение многих разработчиков пробиотических продуктов и препаратов к лактобациллам вполне оправданно в силу неуклонно расширяющейся доказательной базы, касающейся их безопасности и иммунокорригирующего влияния. Представленные эффекты LGG объясняют эффективность применения LGG при ряде заболеваний воспалительного и аллергического характера, в том числе в комплексной терапии АтД у детей. Схемы и алгоритмы применения LGG в комплексной терапии АтД требуют дальнейшего изучения, анализа и практической апробации.

Наружная терапия является обязательной и важной частью комплексного лечения АтД. Она должна быть дифференцированной и соответствовать патологическим изменениям кожи. Целью наружной терапии АтД является не только купирование воспаления и зуда, но и восстановление водно-липидного слоя и барьерной функции кожи, а также обеспечение правильного и ежедневного ухода за кожей. Несмотря на большое количество различных топических средств в арсенале дерматологов, новые средства с керамидами и физиологическими липидами будут интересны практикующему врачу, так как позволяют уменьшить явления ксероза, зуда и воспаления на коже, что в свою очередь будет способствовать удлинению продолжительности ремиссии и профилактике обострений у детей с АтД.

Сведения об авторах

Силина Л.В. — https://orcid.org/0000-0001-7792-3290

Чаплыгин А.В. — https://orcid.org/0000-0002-8509-1751

Устинов М.В. — https://orcid.org/0000-0001-9282-5066

Ласеев Д.И. — https://orcid.org/0000-0001-6319-7902

Илюхина Е.В. — https://orcid.org/0000-0003-1145-8511

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Силина Л.В., Чаплыгин А.В., Устинов М.В., Ласеев Д.И., Илюхина Е.В. Комплексная терапия атопического дерматита у детей: фокус на пробиотики и наружную терапию. Клиническая дерматология и венерология. 2019;18(6):776-782. https://doi.org/10.17116/klinderma201918061776

Автор, ответственный за переписку: Силина Л.В. —
e-mail: si11ar@mail.ru