Все патогенные вирусы делятся на три типа в зависимости от скорости их репликации в организме. Первый тип относится к латентным вирусам, реплицирующимся время от времени в зависимости от состояния иммунной системы хозяина и персистирующим пожизненно в организме хозяина в латентном состоянии [1]. Герпесвирусы (ГВ) относятся к данному типу. Второй тип вирусов использует стратегию «hit-and-run» — попадая в организм, быстро заражает большое количество клеток хозяина, что вызывает адаптивный иммунный ответ, достаточный для полной элиминации вируса. Выживание вируса обеспечивает перенос вирионов от больных людей с кашлем в организм нового хозяина. Типичными примерами являются вирус гриппа и норовирус, вызывающий диарею. Третий тип относится к «slow-and-low» вирусам, постоянно реплицирующимся с низкой скоростью. Стратегия выживания данных вирусов также относится к сосуществованию с организмом хозяина, не вызывая значительных проблем у последнего. К третьему типу относятся спумавирус («пенный вирус») и торктеновирус (TTV), часто передаваемые перфузионным путем; для них характерны пожизненное носительство и отсутствие значительной симптоматики.

ГВ (Herpesviridae) относятся к группе ДНК-содержащих вирусов, вызывающих разнообразные болезни не только у человека и других млекопитающих, но и у птиц, рептилий, амфибий, рыб. Известно около 200 видов ГВ, из которых восемь часто заражают людей (см. таблицу).

ГВ делятся на три подсемейства (альфа, бета и гамма), различающихся по тропности к тканям организма. Альфа-вирусы, к которым относятся вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типов и варицелла зостер, инфицируют слизистый эпителий, далее мигрируют в нервные ганглии тройничного (1-й тип), черепного (3-й тип) и дорсального (2-й и 3-й типы) нейронов афферентных нервов, где сохраняются пожизненно [11, 12]. Для реактивации требуется переход альфа-вирусов в быстро делящиеся эпителиальные клетки. С большой вероятностью альфа-вирусы также персистируют и в макрофагах. Бета-вирусы, цитомегаловирус и розеола-вирусы попадают в организм также через эпителиальные клетки, далее инфицируют В-лимфоциты и моноциты [13]. Латентная персистенция цитомегаловируса происходит в макрофагах и дендритных клетках, а репликация — в В-клетках [14]. Место латентности и репликации ГВ 6—7-го типов не определено однозначно, в основном данные вирусы выделяют из лимфоцитов и моноцитов [15]. Гамма-вирусы похожи на бета-вирусы, но помимо персистенции в В-клетках и макрофагах, они также заражают Т-клетки [16—19]. Соответственно следует различать два типа вирусов: альфа-вирусы, которые реплицируются в клетках эпителия и бета/гамма-вирусы, реплицирующиеся в лимфоидных клетках.

Генитальный герпес (ГГ) чаще вызывается ГВ 2-го типа, наименее распространенного из Г.В. Результаты исследования в Германии показали, что антитела к ГВ 2-го типа выявляют у 10% населения, у женщин в 1,6 раза чаще, чем у мужчин [20]. Аналогичные данные получены также в итальянской популяции [3]. Результаты последних исследований показывают, что ГГ может вызывать также и ГВ 1-го типа [21, 22], встречающийся значительно чаще, чем ГВ 2-го типа (см. таблицу). Более того, имеются также данные, что и ГВ 3-го типа также может участвовать в патогенезе ГГ [23]. Возможно, что ко-инфекция ГВ 1-го и 2-го типов, а тем более участие 1-го и 3-го типов, будет иметь более тяжелую клиническую форму.

Первично ГВ чаще всего проникает через слизистую оболочку полости рта или генитального тракта. Антитела к ГВ 1-го и 2-го типов выявляют у детей 0—14 лет на уровне 80% от уровня взрослого населения [3], часть детей инфицируется, по-видимому, в процессе родов от матери [24, 25]. При этом в амниотической жидкости антител к ГВ нет [26]. Первичная инфекция может протекать остро, но диагностироваться как грипп или острое респираторное заболевание, или бессимптомно, после чего ГВ достигает нервных ганглиев и переходит в латентное состояние на долгие годы, иногда пожизненно. Заражение достаточного количества эпителиальных клеток приводит к активации сначала врожденного, а потом приобретенного иммунитетов и формированию цитотоксических CD8+ Т-клеток, которые элиминируют инфицированные клетки эпителия [27]. Иммунная система распознает градиент вирусных пептидов, экспрессированных локально на зараженных клетках организма в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости I класса. Градиент возникает при увеличении количества зараженных клеток в одном месте, что приводит к синтезу цитокинов и хемокинов инфицированными клетками, которые в свою очередь активируют эндотелий сосудов в данном конкретном месте, куда по градиенту хемокинов и интегринов эндотелия сосудов попадают активированные Т-клетки. Снижение количества вирусов приводит к формированию клеток памяти и остановке иммунной реакции эффекторной фазы. Наличие клеток памяти обеспечивает защиту эпителиальных барьеров, но не влияет на латентные вирусы, что связано с механизмами функционирования адаптивного иммунитета. При попадании ГВ 1-го и 3-го типов в нервные ганглии останавливается репликация вирусов, для которой требуется деление клеток, отсутствующее в нервной ткани. Соответственно отсутствуют сигналы, необходимые для элиминации латентных вирусов: нет градиента вирусных пептидов, синтеза достаточного количества хемокинов для привлечения Т-клеток, а также достаточного уровня экспрессии интегринов, необходимых для миграции Т-клеток в ганглии. Следует отметить, что если бы ГВ мог реплицироваться в нервных ганглиях, патогенез и последствия инфекции были бы значительно более тяжелыми. Как нельзя достичь бессмертия человека, так нет шансов полностью элиминировать латентные вирусы из организма с помощью вакцинации или терапии, что связано с механизмами функционирования иммунной системы. Основным методом предупреждения инфицирования является элиминация контактов, что в настоящее время не осуществимо из-за высокой распространенности инфекции. С развитием эффективной превентивной вакцинации уровень общей инфицированности будет постепенно снижаться, что приведет к элиминации герпесвирусной инфекции (ГВИ) из популяции в целом, как это наблюдается для ГВ 3-го типа [28, 29].

Латентное состояние ГВ 1-го и 3-го типов может сохраняться пожизненно. Реактивация означает резкое повышение количества вирионов в эпителиальной ткани. Для Г.В. 1-го типа это чаще лицевая область, для 2-го типа — генитальный тракт, промежность, ягодицы, верхняя часть бедер, перианальная область, для 3-го типа — кожа. Локализация связана с местом латентного депонирования ГВ: ГВ 1-го типа сохраняются в латентном состоянии в ганглиях тройничного нерва, а ГВ 2-го типа — в ганглиях дорсальных нейронов, располагающихся в позвоночнике. ГВ 3-го типа могут находиться как в ганглиях черепного, так и дорсального нервов, однако этот тип вирусов распространяется вдоль нерва и размножается в тканях, иннервируемых соответствующими нейронами [30]. Частой причиной реакцивации ГВ 1-го и 2-го типов является повторная инфекция, передаваемая половым путем. Резкий рост доли серопозитивных индивидуумов наблюдается после наступления половой зрелости, в группе пожилых людей снижается [3]. Латентное состояние не означает, что вирус не реплицируется. Наблюдается постоянное перемещение вирусных частиц из ганглиев в эпителиальные ткани. Так, M. Ramchandani и соавт. [31] показали, что у асимптомных сероположительных по ГВ 1-го типа индивидуумов вирионы идентифицируются в низком титре в слизистой оболочке полости рта, в меньшей степени — в слезной жидкости и назальном эпителии. К сожалению, идентификация вирионов в жидкостях и смывах организма не является прогностическим фактором и не позволяет предсказать возможность реактивации вируса [32]. Наличие Т-клеток памяти обеспечивает постоянную санацию эпителиальных тканей. Снижение иммунитета, вызванное иммунодепрессантами (например, при трансплантации органов), приводит к повышению количества вирусных частиц в эпителиальных тканях, что может закончиться манифестацией процесса [33]. Предрасполагающими к реактивации ГВ факторами являются острые инфекционные заболевания, длительный стресс, значительное повреждение эпителия половых органов, а также применение ряда препаратов. Существует определенная генетическая предрасположенность к Г.Г. Работы по идентификации факторов риска ГГ в настоящее время ведутся. Показана роль T-box транскрипционного фактора TBX21, участвующего в активации Т-хелперов 1-го типа, необходимых для дифференцировки CD8+ Т-клеток, в предрасположенности к ГГ [34]. Вероятна также роль полиморфизма генов Toll-подобных рецепторов [35, 36]. В мышиной модели показана роль хемокинов CXCL9 и CXCL10 в рекрутировании иммунных клеток в инфицированные ткани [37]. Известно, что полиморфизм генов хемокинов CXCL9 и CXCL10 играет значительную роль в распространении вирусных инфекций [38—40].

Основным направлением в лечении ГВИ является применение противовирусных препаратов — ациклических нуклеозидов, которые блокируют репликацию ГВ [41]. Специфическое лечение необходимо начинать как можно раньше после появления первых симптомов заболевания. Применение ациклических нуклеозидов сокращает длительность эпизода и уменьшает выраженность симптомов ГВИ. Однако лечение не приводит к эрадикации вируса и не всегда влияет на частоту и тяжесть рецидивов в последующем. В связи с этим в комплексной терапии ГВИ, наряду с противовирусными препаратами, применяют иммуномодуляторы — ронколейкин, беталейкин, полиоксидоний, ликопид и другие [42]. Постоянно ведется поиск новых лекарственных средств, которые, обладая противовирусной активностью, одновременно могли бы стимулировать локальный иммунный ответ к ГВИ.

ГВИ может характеризоваться развитием вторичного иммунодефицита, вызванного постепенным истощением ресурсов иммунной системы, что приводит к избирательному поражению клеток лимфоидного ряда и снижению синтеза цитокинов и антимикробных пептидов. Исследованию роли цитокинов в развитии иммунного ответа при различных заболеваниях вирусной этиологии и значимости их использования в лечении инфекционных заболеваний в настоящее время посвящено большое количество научных работ. Цитокины, являясь универсальными медиаторами межклеточных взаимодействий в иммунной системе, могут претендовать на роль диагностических и прогностических маркеров при широком круге заболеваний. Цитокины воздействуют на инфицированные ГВ эндотелиальные клетки, способствуя повышенной экспрессии молекул клеточной адгезии и запуская воспалительную реакцию сосудистой стенки. Показана роль цитокиновой терапии при ГВИ. Известно, что интерфероны (ИФН) альфа и гамма играют одну из центральных ролей в противовирусном ответе, в том числе при ГВИ [43, 44]. Ряд хемокинов, таких как CXCL9, CXCL10, MIP-1α, важны для защиты эпителиальных клеток [38—40, 45]. В мышиной модели была показана эффективность терапии ГГ рекомбинантным интерлейкином-21 (ИЛ-21) [46].

Один из новых отечественных цитокиновых препаратов — Суперлимф, получаемый из супернатанта лейкоцитов человека, стимулированных Т-клеточными митогенами. В состав Суперлимфа входят ИЛ-1 и макрофагальный фактор МИФ, в меньшей концентрации ИЛ-6, фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α), трансформирующий ростовой фактор и ряд минорных примесей цитокинов, хемокинов и антимикробных пептидов. В работе R. Duerst [47] показано, что Суперлимф обладает широким спектром активности по отношению к клеткам, участвующим в реакциях врожденного иммунитета — макрофагам, нейтрофилам, естественным клеткам-киллерам. Препарат активирует фагоцитоз, выработку ряда цитокинов моноцитами, индуцирует противоопухолевую активность макрофагов, вызывает гибель внутриклеточных паразитов, регулирует процесс миграции лейкоцитов. Индуцированная Суперлимфом активация системы клеток макрофагально-моноцитарного ряда готовит «почву» для реализации опосредуемых лимфоцитами механизмов адаптивного иммунного ответа. О.А. Баркевич [48] изучил клеточные и молекулярные механизмы противовирусных эффектов Суперлимфа на модели ГВИ in vitro. Результаты проведенного исследования показали, что механизмы влияния Суперлимфа на ГВ носят многонаправленный характер. Препарат защищает клетки от цитопатического действия ГВ, стимулируя в них синтез ФНО-α. В культуре мононуклеарных клеток больных ГГ Суперлимф повышает сниженную продукцию ФНО-α и уменьшает повышенный уровень ИЛ-12 по сравнению с аналогичными результатами у здоровых доноров. Суперлимф инициирует молекулярные механизмы подавления репродукции вируса, угнетает в зараженных клетках репликацию вирусной ДНК и стимулирует экспрессию вирусной тимидинкиназы, действует непосредственно на отдельные вирусные частицы, нарушая целостность вирусной оболочки.

В России проведены клинические исследования эффективности локальной терапии ряда инфекций. Показана эффективность Суперлимфа в терапии хронического бактериального и абактериального простатита, инфекционно-воспалительных осложнений хирургических вмешательств полости рта, воспалительных заболеваний органов малого таза, папилломавирусных поражений шейки матки [49—52]. В дерматологии Суперлимф особенно широко применялся при лечении бактериальных и вирусных заболеваний: ГГ и бактериальных инфекций, передаваемых половым путем. Так, отмечена высокая эффективность комплексного лечения 105 больных рецидивирующим ГГ — применяли пероральный химиопрепарат с прямым противовирусным действием (ацикловир) и топическое средство Суперлимф на фоне нормализации уровней цитокинов ИЛ-12 и ИФН-γ в сыворотке крови и выделениях из уретры больных ГГ [53]. Длительность регрессии симптомов ГГ на фоне лечения ацикловиром и Суперлимфом уменьшалась до 57%, наилучшие показатели сроков ремиссии наблюдались у 87% пациентов — более 6 мес и удлинение сроков более чем в 2 раза. Лечение было эффективным у 87,5% пациентов, которые отмечали снижение субъективных ощущений, таких как зуд, покалывание, болезненность, отечность и ускорение процессов эпителизации. Повторное определение антигена ВПГ из уретры методом ПЦР после комплексного лечения ВПГ не был выявлен у 92,5% больных. Показано, что Cуперлимф оказывает прямое противововирусное действие, вызывая разрушение оболочки вирионов простого герпеса и снижение его инфекционного титра [54]. Комплексная терапия с применением Суперлимфа и ацикловира при тяжелой форме ГГ обусловливает клиническое выздоровление, коррелирующее с нормализацией уровня цитокинов в сыворотке крови и уретре, обеспечивает длительную ремиссию. По мнению авторов, противовирусный эффект Суперлимфа обусловлен не только прямым ингибирующим действием препарата на репликацию вируса простого герпеса, но и опосредованным, через активацию цитотоксических клеток-эффекторов (макрофаги, естественные киллеры и т. д.), что также происходит в результате действия цитокинов [52, 55]. В нескольких работах отмечена высокая клиническая эффективность комбинации антибиотиков и Суперлимфа в лечении хламидийной инфекции, ассоциированной с генитальными микоплазмами. Клиническое излечение и элиминация C. trachomatis достигнуты у 91,2% больных, элиминация M. genitalium — у всех пациентов. Комплексное лечение сопровождалось нормализацией состояния микробиоценоза органов мочеполовой системы, а также нормализацией показателей цитокинового и интерферонового статуса обследованных больных [55, 56]. В работе Д.Ф. Кашеварова [57] показано, что применение Суперлимфа и антибиотиков при урогенитальном хламидиозе более эффективно по сравнению с монотерапией антибиотиком, в том числе и в отношении профилактики рецидивов заболевания. Суперлимф активизирует репродуктивный цикл хламидий и выход их из латентного состояния, что повышает эффективность антибиотиков. Автором показано, что Суперлимф целесообразно назначать непосредственно перед курсом антибактериальной терапии (макролиды или офлоксацины), в виде ректальных свечей (по 1 свече перед сном, 5—10 дней), что также позволяет нормализовать показатели цитокинового статуса, восстанавливать микробиоценоз репродуктивной сферы пациента за счет колонизации индигенной нормальной микрофлорой. Суперлимф может быть применен при разных клинических формах хламидиоза, включая хроническую, а также персистирующую, трудно поддающуюся лечению форму хламидийного цервицита.

В заключение отметим, что ГВ имеет стабильный геном, мутирующий незначительно в процессе персистенции реактивации в организме [58], консервативный для различных регионов мира [59], что делает возможным разработку противогерпетических вакцин.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹e-mail: office@ibch.ru
²e-mail: matushevskaya@mail.ru