Инфекционно-воспалительные заболевания урогенитальной системы у женщин репродуктивного возраста — ведущая проблема в акушерстве, гинекологии и перинатологии в настоящее время [1]. Большинство исследователей, занимающихся проблемой урогенитальных инфекций, сходятся во мнении, что любой микроорганизм, обитающий в урогенитальном тракте, при определенных условиях может вызвать развитие воспалительного процесса, что в свою очередь способствует формированию нарушений в биотопах репродуктивного тракта, истощению физиологических механизмов защиты и изменению локального иммунного статуса [2, 3]. Так, в исследованиях клеточного и гуморального факторов местного иммунитета в секретах репродуктивного тракта женщин при инфекции урогенитального тракта, обусловленной микоплазмами, были выявлены выраженные нарушения антимикробной защиты слизистых оболочек [4—6].

Ориентированность терапии этих пациенток только на этиотропный компонент лечения в результате не позволяет достичь излечения, а способствует затяжному (с переходом в хроническое) течению воспалительного процесса. Кроме того, антибактериальная терапия является одной из ведущих причин кандидоза, частота которого за последние десятилетия возросла в 2 раза и составляет от 26 до 45% урогенитальной патологии [7].

В связи с этим в схемы терапии пациенток с урогенитальными микст-инфекциями, ассоциированными с условно-патогенной микрофлорой, важно включать препараты иммунопротекторного действия с целью ускорения разрешения воспалительного процесса, снижения риска развития осложнений и повышения эффективности лечения. Большинство препаратов, используемых при лечении урогенитальных инфекций, эффективны при неосложненных или острых формах процесса, в то время как при хроническом рецидивирующем течении рациональным является использование локальной иммунокорригирующей терапии [8, 9].

Одним из препаратов местного действия является Циклоферон в виде 5% линимента (ООО «НТФФ ПОЛИСАН», Санкт-Петербург) — низкомолекулярный индуктор интерферона с широким спектром биологической активности (противовирусная, иммуномодулирующая и противовоспалительная). В состав линимента входит меглюмина акридонацетат (50 мг в пересчете на акридонуксусную кислоту) и вспомогательные вещества: бензалкония хлорид (0,1 мг), 1,2-пропиленгликоль (до 1 мл). Местное фармакотерапевтическое действие препарата обусловлено стимуляцией локального иммунного ответа в лимфоидной ткани слизистой оболочки. В ряде исследований была показана высокая эффективность 5% линимента Циклоферона в терапии воспалительных заболеваний урогенитального тракта как у женщин, так и у мужчин. Продемонстрирована эффективность препарата в отношении герпесвирусной и цитомегаловирусной инфекций, вирусов гепатитов В и С, при хламидийной и кандидозной инфекциях [10, 11].

Цель исследования — изучение эффективности включения линимента Циклоферона в схему комплексного лечения хронических воспалительных заболеваний урогенитального тракта женщин.

Проведен анализ лечения 104 женщин с урогенитальными микст-инфекциями. Все пациентки находились под наблюдением в ЖК МУЗ ГКБ № 2 и № 3 Челябинска в 2011—2014 гг. Средний возраст участниц составил 27,7±0,3 года. По совокупности клинико-лабораторных данных до начала лечения 81 (77,9%) пациентке был поставлен диагноз цервицит, 10 (9,6%) — эктопия цилиндрического эпителия шейки матки, 13 (12,5%) — вульвовагинит. Воспалительный процесс нижнего отдела репродуктивного тракта у всех больных был обусловлен условно-патогенными микроорганизмами (УПМ) и сохранялся более года (в среднем 12±2,6 мес). По дизайну исследование было открытое, краткосрочное, рандомизированное.

Критерии включения: наличие хронического (более 6 мес) воспалительного процесса в нижнем отделе репродуктивного тракта; согласие пациенток на участие в исследовании.

Критерии исключения: наличие острых и обострения хронических заболеваний других систем, онкозаболевания, аутоиммунная патология, гормональные нарушения, беременность, лактация, гепатит и ВИЧ-инфекции, использование иммунотропных препаратов в течение последних 6 мес, несогласие пациенток на участие в исследовании.

В соответствии с планом лечения и клиническими рекомендациями [12] все пациентки получали базисную терапию, включающую доксициклина моногидрат по 100 мг 2 раза в день курсом 10 дней и флуконазол по 150 мг 1 раз в нед курсом 3 нед. Кроме того, пациентки основной группы (n=54) на фоне базисной терапии получали 5% линимент Циклоферона ежедневно с 5-го дня менструального цикла по 5 мл вагинально курсом 10 дней. Пациенткам группы сравнения (n=50) была назначена только базисная терапия. Для получения референсных значений показателей были обследованы 35 практически здоровых женщин (контрольная группа), средний возраст которых составил 25,5±0,02 года.

Помимо общепринятого клинико-лабораторного обследования, было проведено исследование врожденного иммунитета, которое включало оценку общего количества лейкоцитов, абсолютное и относительное содержание жизнеспособных нейтрофилов, показателей функциональной активности нейтрофилов, уровень лактоферрина, лизоцима, дефенсинов (neutropil defensins) и белка ВPI (bactericidal permeability-increasing protein) методом иммуноферментного анализа (ИФА, «Hycult biotechnology», Нидерланды). Изменения гуморального иммунитета — уровни IgA, IgG и секреторного sIgA — с использованием тест-систем для ИФА (ТОО «Цитокин», Санкт-Петербург). Биоценоз нижнего отдела урогенитального тракта изучен с помощью классического бактериологического метода (посев и микроскопия мазков) и с помощью полимеразной цепной реакции («АмплиСенс ФлороЦеноз/Кандиды-FL и Аэробы-FL», Москва).

Исследование проводилось в динамике: до и сразу после лечения, через 1 и 6 мес после проведенной терапии. План исследования соответствовал положениям Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации последнего пересмотра (Эдинбург, Шотландия, 2000) с учетом разъясняющего примечания п. 29, одобренного Генеральной ассамблеей ВМА (Вашингтон, 2002), и был одобрен этическим комитетом ГОУ ВПО «ЮУГМУ» Минздрава России.

Полученные результаты исследования были статистически обработаны с использованием пакетов статистических программ Statistica 6.0, различия между сравниваемыми группами считали достоверными при р≤0,05.

При анализе клинических признаков до начала терапии было выявлено, что в обеих группах у 98 (94,2%) пациенток отмечались слизистые или слизисто-гнойные выделения в умеренном количестве, у 69 (66,3%) — пастозность стенок и отечность наружного отверстия уретры, при массаже последней получено незначительное количество отделяемого сероватого цвета, 68 (65,3%) пациенток предъявляли жалобы на умеренно выраженный зуд в области наружных половых органов, дискомфорт при мочеиспускании и беловатые слизистые выделения.

Анализ цервикальной слизи показал двукратное повышение общего числа лейкоцитов и их жизнеспособных форм у женщин обеих групп до начала лечения (табл. 1). После проведенной терапии в основной группе было выявлено снижение уровня лейкоцитов в 2,5 раза, а в группе сравнения — в 1,5 раза; жизнеспособных форм — в 2,2 и 1,4 раза соответственно (р≤0,05). Лизосомальная активность нейтрофилов до лечения была в 2,6 раза выше нормальных значений у всех пациенток, после лечения было зарегистрировано достоверное снижение в основной группе (в 2,2 раза), в группе сравнения (в 1,6 раза) (р≤0,05). В то же время не выявлено существенных различий в динамике фагоцитарной активности нейтрофилов у пациенток обеих групп: до лечения она была снижена по сравнению с нормальными показателями в 1,5 раза, после проведенной терапии этот показатель увеличился в 1,3 раза (р≤0,05).

Вместе с тем у пациенток, получивших лечение линиментом Циклоферона, в отличие от больных группы сравнения, после проведенной терапии отмечена нормализация показателей спонтанного НСТ-теста и активность фагоцитоза нейтрофилов (см. табл. 1).

Исследование показателей врожденного иммунитета (табл. 2), опосредованно отвечающих за антибактериальную активность (BPI-белка и дифенсинов), выявил общую для всех больных тенденцию: снижение уровня выработки перед началом лечения в 1,8 и 1,5 раза (в группе сравнения) и 1,8 и 1,6 раза соответственно (в основной группе). После проведенного лечения было зафиксировано повышение показателей, более значимое у пациенток, получивших в схеме лечения линимент Циклоферона (р≤0,05).

При изучении в цервикальном секрете концентрации IgA было выявлено достоверное понижение его уровня во всех группах до начала лечения в 2,2 раза, что свидетельствует об истощении ресурса антимикробной защиты макроорганизма. В результате проведенной терапии отмечено повышение показателя, наиболее выраженное у пациенток основной группы — в 2 раза (практически до нормальных значений), в то время как в группе сравнения — только в 1,3 раза (р=0,01). Такая же тенденция была выявлена в отношении уровня sIgA: значимое снижение до начала терапии (в 1,5 раза) с последующим повышением показателей, более выраженным в основной группе (в 1,3 раза, р≤0,01), что может свидетельствовать о более быстром начале нормализации процессов в системе гуморального иммунитета урогенитального тракта под влиянием Циклоферона.

В то же время анализ уровня IgG в цервикальной слизи показал повышение этого показателя до начала лечения, а после терапии — его снижение до нормальных показателей в основной группе и менее выраженное — в группе сравнения (р<0,05).

Лизоцимная активность и уровень лактоферрина до начала лечения были снижены в 2 раза у всех пациенток, после лечения отмечалось повышение уровня показателей, более выраженное в основной группе: лизоцимной активности — в 1,6 раза, лактоферрина — в 1,8 раза, в то время как в группе сравнения — в 1,3 и 1,5 раза соответственно (р≤0,05).

Анализ биоценоза урогенитального тракта после лечения выявил у пациенток группы сравнения снижение среднего титра E. coli, представителей семейства Enterobacteriaceae, Staphylococcus, Streptococcus на фоне титра лактобактерий (≥10⁴КОЕ/мл), у 12 (24%) пациенток зафиксировано выделение грибов рода Candida в титре 10⁵ КОЕ/мл. В то же время у пациенток основной группы признаки нормализации показателей качественного и количественного состава УПФ были более выражены, отмечен достоверный рост титра лактофлоры в среднем ≤10⁴ КОЕ/мл (р≤0,05).

Через 1 мес после проведенной терапии у 52 (96,3%) пациенток основной группы было выявлено разрешение клинико-лабораторных признаков воспаления, 2 (3,7%) пациентки предъявляли жалобы на умеренный дискомфорт в области гениталий, объективно выявлены умеренная гиперемия слизистой оболочки влагалища и шейки матки, незначительное количество слизистых сероватых выделений.

У пациенток в группе сравнения клинико-лабораторное выздоровление наступило у 46 (92%) женщин. У 4 (8%) пациенток сохранялась умеренная гиперемия слизистой оболочки влагалища и шейки матки, патологические выделения. Наряду с этим в обеих группах отмечалась нормализация показателей врожденного иммунитета (лейкоцитарная и нейтрофильная реакция).

Через 6 мес после проведенного лечения эффективность оценивалась по признаку рецидива процесса.

В основной группе рецидив заболевания был отмечен у 2 (3,7%) женщин, выраженных клинических симптомов отмечено не было, жалоб не предъявлялось, выраженность воспалительного процесса была меньше: количество лейкоцитов не превышало 11±1,5 и 6,0±2,0 в поле зрения в цервикальном канале и в уретре соответственно.

В то же время в группе сравнения рецидивы заболевания были отмечены у 8 (16%) женщин, что проявлялось не только субъективными ощущениями, но и умеренно-активными клиническими симптомами. У 9 (18%) пациенток выделены грибы рода Сandida (≤10³ КОЕ/мл), у 8 (16%) — Mycoplasma hominis (≤10³ КОЕ/мл), при микроскопии установлено повышение лейкоцитов до 14±3,5 и до 8,0±2,0 в поле зрения в цервикальном канале и в уретре соответственно.

Все пациентки получили лечение в полном объеме, нежелательных реакций на введение 5% линимента Циклоферона не выявлено.

Таким образом, у пациенток с урогенитальными микст-инфекциями и длительностью процесса в среднем 12±2,6 мес до начала лечения были выявлены признаки дисфункции клеточных факторов местной противоинфекционной защиты: увеличение количества лейкоцитов и жизнеспособных нейтрофилов, повышение лизоцимной активности и лактоферрина в цервикальном секрете, снижение кислородзависимого метаболизма, функционального резерва нейтрофилов, активности и интенсивности фагоцитоза нейтрофильных гранулоцитов и снижение количества sIgA. Исследование микробиоценоза позволило выявить четкую тенденцию к снижению количества лактобактерий при увеличении количества условно-патогенных микроорганизмов с превалированием C. albicans и M. hominis.

На фоне проводимой терапии, особенно у пациенток, получивших в схеме лечения 5% линимент Циклоферона, отмечено разрешение клинико-лабораторных симптомов воспалительного процесса, восстановление показателей врожденного иммунитета и нормализация микробиоценоза урогенитального тракта со снижением вероятности рецидива заболевания.

Включение в схему лечения пациенток с хроническими урогенитальными инфекциями 5% линимента Циклоферона повысило эффективность терапии по сравнению с классической схемой, что характеризовалось восстановлением факторов местной противоинфекционной защиты (уменьшение выраженности лейкоцитарной и нейтрофильной реакции, повышение лизоцимной активности и лактоферрина), гуморальных факторов (повышение активности IgA и sIgA и понижение выработки IgG), нормализацией микробиоценоза генитального биотопа. Полученные данные, наряду с хорошей переносимостью препарата, позволяют рекомендовать включение 5% линимента Циклоферона в схемы лечения урогенитальных инфекций микоплазменно-кандидозной этиологии у женщин репродуктивного возраста.

Конфликт интересов отсутствует.