Инфекционная экзема — острое или хроническое рецидивирующее аллергическое заболевание кожи, формирующееся под влиянием экзогенных и эндогенных триггерных факторов и характеризующееся появлением полиморфной сыпи, острой воспалительной реакцией, обусловленной серозным воспалением кожи, и сильным зудом [1]. В последние десятилетия экзема вышла за границы только дерматологической проблемы и влияет на все аспекты повседневной жизни. Упорное течение, склонность к диссеминации, резистентность к проводимой терапии в сочетании с частыми обострениями и рецидивами, значительные трудовые потери — вот основные характерные черты экзематозного процесса [2—5]. Экзема относится к группе болезней, резко снижающих качество жизни и приводящих к социальной дезадаптации больных [2, 5, 6]. Именно экземой представлена большая часть первичной заболеваемости аллергодерматозами у жителей промышленных центров России, а в экологически неблагоприятных урбанизированных регионах аллергическая патология может достигать 50—60% от всех зарегистрированных случаев [5—8]. Частота инфекционной экземы среди всех клинических вариантов заболевания составляет 12—27% [6—8].

В большинстве случаев дифференциальная диагностика истинной и инфекционной экземы не представляет затруднений, базируясь на различиях в клинической картине. Однако все чаще встречаются случаи позднего обращения больных за медицинской помощью. В этой ситуации было бы желательным, помимо клинических проявлений, иметь дополнительные и более надежные диагностические критерии, например, различия в девиациях иммунной системы.

Важность иммунных нарушений в патогенезе экземы не вызывает сомнений [6, 7, 9, 10]. Определено значение иммуногенетических особенностей (ассоциации с антигенами HLA—В22 и HLA—С1), иммунного воспаления в коже на фоне подавления клеточного и гуморального иммунитета, угнетения неспецифической резистентности [2, 6, 7, 9, 11]. Участие Т-лимфоцитов, в частности Th1, индуцирующих ряд провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-2, ФНО-α, ИФН-γ, дало основание некоторым авторам назвать это заболевание «цитокиновым дерматозом». Кроме того, иммунные девиации у больных экземой выявлены в самой коже, где отмечаются реакции, частично медиированные Th2-лимфоцитами (на ранних стадиях) и Th1-лимфоцитами (на поздних стадиях) [9—11]. В конечном итоге выход простагландинов, лейкотриенов, гистамина и т. д., вызывающих развитие в тканях воспаления, клинически проявляется ранним аллергическим ответом в виде гиперемии, отека, зуда [10].

При истинной экземе наиболее существенные изменения выявлены в клеточном звене иммунитета и неспецифических факторах защиты, проявляющиеся в выраженной лимфоцитопенией, снижением функциональной активности и содержания пула Т-лимфоцитов, резком подавлении функциональной активности Т-супрессоров и уменьшении количества Т-хелперов. Этими нарушениями, возможно, и объясняются часто наблюдаемые осложнения экзематозного процесса вторичной инфекцией, которая отягощает течение заболевания и приводит к дополнительной сенсибилизации организма. Показатели гуморального иммунитета (общее количество В-лимфоцитов, иммуноглобулинов A, M, G) у больных истинной экземой существенно не изменяются [10].

Согласно данным литературы, при микробной экземе аллергизация развивается в результате чрескожного внедрения аллергена. Микробные аллергены обладают достаточно выраженной антигенной активностью, что ведет к сенсибилизации организма и изменению иммунного ответа. Микробная сенсибилизация у больных инфекционной экземой является пусковым, поддерживающим и отягощающим фактором [10, 11]. Суперантигенами служит в основном энтеротоксин стафилококка класса A, B, С, D, а также токсин-1, провоцирующий развитие синдрома токсического шока. Присутствие суперантигена на коже вызывает процесс воспаления вследствие неспецифического воздействия, ведущего к поликлональной активации Т-лимфоцитов и накоплению пула Т-клеток памяти, имеющих тропизм к дермальным антигенам [10—13]. Этим клеткам с фенотипом CD45RA принадлежит основная роль в аллергической реакции, реализуемой по типу гиперчувствительности замедленного типа. Поступая в кожу, CD45RA активизируются, продуцируют цитокины, хемокины и другие медиаторы, воздействующие на иммунокомпетентные клетки и вовлекающие их в каскад воспалительных реакций. Активация макрофагов (клетки Лангерганса), являющихся основными клетками и регулирующих иммунный ответ в коже, приводит к секреции разнообразных цитокинов, в частности IL-1α, IL-1β, IL-8, IL-6 и ФНО-α, которые действуют аутокринным и/или паракринным путем, нарушая самоограничения воспалительных процессов в эпидермисе. Кроме того, экспрессия адгезивных молекул (например Е-селектинов) эндотелиальными клетками, вызванная костимуляцией IL-1 и ФНО-α, способствует миграции CD4-лимфоцитов памяти, выделяющих интегрин CLA из кровотока в очаги воспаления [14, 15]. Первично в патологический процесс при инфекционной экземе вовлекаются Т-хелперы I типа, основной функцией которых является участие в реакциях гиперчувствительности замедленного типа и продукции IL-2 и ИФН-γ, а также супрессии В-лимфоцитарной активности [15]. CD4-лимфоциты основной хемотаксический сигнал получают от IL-12 и если Тh1-лимфоциты запускают иммунные реакции в эпидермисе, то CD8-лимфоциты являются исполнителями этих реакций. Дальнейшая активация общего и местного иммунитета при микробной экземе сопровождается синтезом и секрецией Т-клетками ряда цитокинов, предположительно IL-1, IL-4, IL-10, IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, ИФН-γ и ФНО-α, дающих разнонаправленный ответ [14, 15].

По данным литературы, у больных микробной экземой выявлено статистически достоверное увеличение уровня IgG и снижение IgA. Содержание IgM существенно не изменяется. Наблюдается также повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), которое зависит от клинических разновидностей заболевания и закономерно возрастает по мере прогрессирования экзематозного процесса [15].

Установление различий в особенностях иммунной реакции при истинной и инфекционной экземе позволило бы выделить наиболее значимые из них и сформировать диагностические и дифференциально-диагностические иммунологические критерии инфекционной экземы. Последние в свою очередь на основе уточненного диагноза обеспечат выбор адекватной индивидуальной патогенетически обоснованной терапии.

Цель работы — выявить у больных инфекционной экземой наиболее значимые изменения иммунитета и на их основе разработать диагностические и дифференциально-диагностические критерии заболевания.

Для достижения поставленной цели в 2009—2013 гг. проведено одноцентровое проспективное исследование с привлечением 100 больных инфекционной экземой (39 мужчин и 61 женщина). Группу сравнения в данном исследовании составили 50 больных истинной экземой (27 мужчин и 23 женщины). В группу контроля вошли 30 условно здоровых лиц.

Определение количества популяций и субпопуляций лимфоцитов в периферической крови проводили путем индентификации CD-молекул, экспрессированных на мембране клеток, методом непрямой иммунофлюоресценции с моноклональными антителами ИКО (производства НИИ «Препарат», Нижний Новгород). С помощью иммуноферментного анализа с тест-системами производства «Вектор-Бест» (Новосибирск) проведена оценка концентрации в сыворотке крови IgA, IgM, IgG. Уровень общего IgЕ в сыворотке крови вычисляли методом твердофазного иммуноферментного анализа («Вектор-Бест», Новосибирск). Содержание IL-2 оценивали методом иммуноферментного анализа в микропланшетном формате с регистрацией результатов на ридере Multiscan Plus фирмы «Labsystems» (Финляндия) с применением реактивов фирмы ООО «Цитокин» (Санкт-Петербург).

Статистический анализ данных проводили с помощью пакетов прикладных программ Microsoft Excel 2007 и Statistica 6.0 (for Windows; «StatSoft, Inc.», 2001), а также многомерных методов статистического исследования (факторный анализ, ROC-анализ).

Исследование показателей иммунитета у больных инфекционной экземой выявило широкий спектр девиаций различного уровня (табл. 1). Наиболее существенные изменения у больных инфекционной экземой обнаружены в параметрах популяционного и субпопуляционного спектра лимфоцитов — CD4, CD4/CD8, CD16, CD25, CD95, CD45RA, количестве апоптических лимфоцитов; уровней IgA, IgM, IgG и общего IgE, а также ЦИК и IL-2.

У больных инфекционной экземой общее количество лейкоцитов достоверно превышало показатели контрольной группы, отмечалось достоверное повышение уровня CD4-лимфоцитов. Соотношение CD4/CD8 было выше, чем в контрольной группе, что отражает численное превалирование цитотоксической субпопуляции лимфоцитов над хелперной. Процесс инфекционной экземы сопровождался низкой концентрацией естественных киллеров (CD16); в соответствии с этим отмечено существенное уменьшение как процентного соотношения, так и абсолютного количества CD95-лимфоцитов (маркер готовности к апоптозу), передающих сигнал цитотоксическим клеткам. Оказалось низким процентное и абсолютное содержание лимфоцитов, активированных посредством интерлейкина-2 (CD25). Отмечалось достоверно высокое количество наивных Т-лимфоцитов (CD45RA) как в процентном, так и в абсолютном выражении.

При инфекционной экземе уровень ЦИК в 2 раза превышал показатели в группе контроля. Наблюдалось снижение содержания IgA и IgM, при этом имелась почти 2-кратная гиперпродукция IgG. Содержание в сыворотке крови IgE было повышено в 10 раз.

При анализе концентрации IL-2 у больных инфекционной экземой выявлено в 4 раза более высокое его содержание по сравнению с показателями в контрольной группе, что может свидетельствовать об активном островоспалительном процессе на системном уровне.

У больных истинной экземой, составивших группу сравнения, изменения иммунных показателей носили несколько другой характер. Общее количество лейкоцитов не отличалось от показателей условно здоровых лиц, уровень CD4-лимфоцитов был достоверно ниже значений контроля. В отличие от инфекционной экземы процесс истинной экземы не сопровождался изменением в содержании клеток с рецепторами CD16, и количество CD95-лимфоцитов также соответствовало показателям контроля. Циркуляция CD25-лимфоцитов у лиц с истинной экземой оказалась по сравнению с контрольной группой повышенной и достоверно выше, чем при инфекционной экземе, количество наивных Т-лимфоцитов (CD45RA) соответствовало контролю. Уровень ЦИК при истинной экземе оказался незначительно выше аналогичного показателя в группе контроля и значительно ниже данного показателя в группе больных инфекционной экземой. Содержание в сыворотке крови IgE, напротив, при истинной экземе в 30 раз превосходил показатель у лиц с инфекционной экземой и в 300 раз — у условно здоровых лиц. Концентрация IL-2 при истинной экземе хотя и была повышена относительно контроля, не достигала значений у больных инфекционной экземой.

На основе выявленных девиаций иммунной системы у больных экземой нами были разработаны диагностические и дифференциально-диагностические критерии инфекционной экземы с использованием многомерных методов статистической обработки материала. Для этого мы применили методику факторного анализа — в качестве признаков были приняты все исследованные у наблюдаемой группы больных показатели иммунитета.

Показатели иммунограммы составляют множество переменных (25), связанных между собой. Факторный анализ позволяет определить структуру взаимосвязи между переменными, сузить круг показателей, необходимых для дальнейшей работы, провести анализ главных компонентов. Отбирались факторы с собственными значениями равными или большими 1. В качестве метода вращения факторов была взята стратегия Varimax.

Число значимых коэффициентов равнялось 5. Показатели, входящие в первый фактор, несут в себе 41% всей имеющейся информации и являются наиболее значимыми для распознавания инфекционной экземы. Показатели, входящие во второй фактор, составляют еще 10% информации, тем самым менее ценны и вместе с первым фактором образуют 51% всей имеющейся информации. Показатели, входящие в 3-й, 4-й и 5-й факторы образуют соответственно 7,0, 6,3 и 4,3%, а в сумме с первыми двумя несут 68,7% информации.

Первый фактор отмечен высокой степенью факторной нагрузки на переменные, связанные с уровнем IgЕ, IgА, IgG, CD45RA, CD25, CD95, CD16, ИЛ-2 и апоптических лимфоцитов. В основе 2-го фактора лежит уровень CD4 и соотношение CD4/CD8, 3-й фактор накапливает информацию об общем количестве лейкоцитов в периферической крови, 4-й фактор и 5-й фактор определяются уровнем CD3 и HLA DR клеток, СН50 и IL-4, но они не имеют диагностического значения.

В связи с этим иммунологическими диагностическими критериями инфекционной экземы нами были приняты показатели, имеющие наиболее высокую степень факторной нагрузки (табл. 2).

Далее для определения возможности разделения пациентов на группы с микробной и истинной экземой на основании иммунологических данных мы провели ROC-анализ. Искалось классификационное правило, позволяющее отнести пациента к 1-й группе (микробная экзема) или ко 2-й группе (истинная экзема).

Точка разделения выбрана путем максимизации доли больных, которую тест позволяет правильно отнести к соответствующей группе (точность теста). Рассчитаны чувствительность (доля лиц с положительным результатом теста среди больных с инфекционной экземой) и специфичность (доля лиц с отрицательным результатом теста среди больных истинной экземой).

В результате проведения ROC-анализа дифференциально-диагностическим критерием между инфекционной и истинной экземой явился единственный показатель, имеющий высокую степень чувствительности (99,0%) и специфичности (90,0%) — процентное соотношение CD25-лимфоцитов (табл. 3).

Применение факторного анализа и ROC-анализа позволило нам разработать диагностические и дифференциально-диагностические критерии инфекционной экземы.

Приведенные нами иммунологические исследования технически и экономически доступны и производятся в настоящее время в большинстве иммунологических лабораторий. В то же время их использование, не являясь необходимым в простых диагностических случаях, поможет уточнить диагноз у тех больных, у которых клиническая картина заболевания недостаточно понятна, что в свою очередь позволит определить необходимую патогенетическую терапию.

1. Наиболее существенные отклонения показателей иммунитета у больных инфекционной экземой выявлены со стороны популяционного и субпопуляционного спектра лимфоцитов (достоверно высокий уровень CD4, CD45RA, соотношения CD4/CD8, низкие показатели CD16, CD95, CD25), гуморального звена иммунитета (заниженный уровень IgA, IgM, повышенное содержание IgG) и цитокинового профиля (достоверное увеличение концентрации ИЛ-2).

2. Диагностическими критериями инфекционной экземы являются процентное соотношение CD25, CD95, CD16, CD45RA-лимфоцитов, концентрация IgA и IL-2.

3. Дифференциально-диагностическим критерием между инфекционной и истинной экземой определено процентное соотношение CD25.

Конфликт интересов отсутствует.