Клинический опыт применения антигистаминных производных хинуклидина в комплексной терапии зудящих дерматозов

В последние десятилетия отмечается не только рост распространенности аллергических заболеваний во всем мире и в нашей стране, но и увеличивается количество больных с полиорганным аллергическим поражением [1-3]. Одним из важнейших медиаторов клинических проявлений как аллергического процесса, так и других патологических состояний, в том числе зуда, является гистамин [4, 5]. Существенную роль в реализации клинических проявлений аллергии и развитии зуда кожи играет также серотонин [6-9].

Прошло более 100 лет со времени подробного изучения биологических свойств гистамина, но интерес к этому веществу не ослабевает и процесс изучения его свойств продолжается, принося все новые открытия. Интересна и поучительна история изучения гистамина и создания противогистаминных препаратов:

1876 г. - обнаружение гистамина в продуктах гниения белков (Ненцки);

1907 г. - синтез гистамина немецкими химиками А. Виндаусом и В. Фоггом;

1910-1919 гг. - обнаружение гистамина в спорынье; синтез гистамина; обнаружение стимуляции гистамином гладкой мускулатуры, в том числе желудочно-кишечного тракта, и способности снижать давление [10]; обнаружение «шокоподобного» действия гистамина (Кеннон) при его внутривенном введении животным;

1927-1929 гг. - выделение гистамина из легких и других тканей животных (Дейл, Бест); обнаружение высвобождения гистамина из клеток при ожогах, реакциях «антиген-антитело», при воспалительных и других патологических процессах; стимуляции гистамином секреции желудка; предположение о роли гистамина как «медиатора воспаления и аллергии» (Льюис);

1937 г. - открытие рецепторов к гистамину (Н1), идентификация его как медиатора анафилактических реакций; создание первых синтетических противогистаминных веществ (Daniel Bovet) [11, 12]; впервые в эксперименте на животных показано противогистаминное действие синтезированных соединений;

1942 г. - появился первый противогистаминный препарат фенбензамин (Антерган), созданный Halpern, а затем - пириламин малеат (Нео-Антерган);

1950 г. - начало широкого применения дифенгидрамина (димедрола);

1952-1966 гг. - появились первые сведения о гистаминовых рецепторах Н1 и Н2 [13];

1968-1972 гг. - идентификация рецепторов Н1 и Н2, создание антагонистов Н2-рецепторов: буремазида, метизамида (J. Black);

1970 г. - синтез гистамина из имидазолпропионовой кислоты (A.Windaus, W.Vogt);

1970 г. - создание оригинальных отечественных препаратов: бикарфен (Гистафен) и Фенкарол;

1980-1990 гг. - поиски новых противогистаминных препаратов (блокаторов рецепторов Н1 и Н2);

1983 г. - при изучении метаболизма гистамина в центральной нервной системе (ЦНС) описан новый подтип гистаминергических рецепторов - Н3-рецепторы, представленные преимущественно в ЦНС, эозинофилах и дендритных клетках [14];

1997-2003 гг. - выделены Н4-рецепторы, которые по своей структуре более чем на 50% гомологичны Н3-рецепторам, и представлены преимущественно в костном мозге и клетках периферической крови (лейкоциты, лимфоциты, дендритные и тучные клетки) [15-18]; воздействие гистамина на Н3- и Н4-рецепторы приводит к активации провоспалительной и антигенпрезентирующей активности [19], активации эозинофилов (поступление Са²⁺ и хемотаксис), стимуляции выработки интерлейкина-10 (ИЛ-10), торможению выработки ИЛ-12 дендритными клетками, индукции выработки моноцитами ИЛ-18 и γ-интерферона [20]; поиск и создание первых блокаторов центральных гистаминовых Н3-рецепторов [21].

Более 70 лет антигистаминные препараты представляют собой наиболее востребованную группу обоснованно применяемых противоаллергических фармацевтических средств. Они традиционно входят в стандарты лечения аллергодерматозов. В России в настоящее время зарегистрировано свыше 150 наименований этих лекарственных средств [22, 23]. Продолжаются споры о целесообразности широкого применения препаратов первого поколения в лечении аллергических заболеваний, в том числе аллергодерматозов [23-26].

Участие гистамина в генезе различных заболеваний, в первую очередь в проявлении атопического синдрома, развитии воспалительной реакции и зуда кожи обусловило интерес к созданию препаратов с антигистаминной и антисеротониновой активностью и успешное внедрение их в клиническую практику для лечения пациентов, страдающих аллергическими и другими дерматозами, сопровождающимися зудом кожи. Целенаправленный поиск позволил синтезировать вещества с улучшенными фармакологическими свойствами. В лаборатории М.Д. Машковского была создана оригинальная группа Н1-противо­гистаминных препаратов - производных хинуклидина, не имеющих аналогов, - Фенкарол (хифенадин) и бикарфен (МНН - сехифенадин, в настоящее время торговое название Гистафен).

Хинуклидиновое ядро впервые было обнаружено в молекуле хинина и других алкалоидов, содержащихся в коре хинного дерева [27]. По своему действию на холин- и гистаминергические системы производные хинуклидина гораздо более активны, чем аналогичные соединения, содержащие в молекуле алифатические или моноциклические амины. Это связано с наличием в молекуле хинуклидина узлового атома азота с дезэкранированной свободной электронной парой, которая легко взаимодействует с электрофильными центрами холин- и гистаминергических рецепторов. Результатом исследований указанной зависимости явилось создание М.В. Рубцовым, М.Д. Машковским, Е.Е. Михлиной и Л.Н. Яхонтовым (Центр химии лекарственных средств) ряда оригинальных лекарственных веществ [28, 29].

По степени блокады Н1-рецепторов хинуклидиновые производные сопоставимы с антигистаминными препаратами нового поколения [30]. Они не только эффективно блокируют Н1-рецепторы гистамина, но и 5-НТ1-серотониновые рецепторы, в значительной степени ослабляя действие основных медиаторов кожного зуда - гистамина и серотонина. Кроме того, хинуклидиновые производные уменьшают содержание гистамина в тканях путем ускорения его разрушения диаминооксидазой (гистаминазой), которая расщепляет до 30% эндогенного гистамина, уменьшая его содержание в тканях и создавая дополнительную противоаллергическую активность у пациентов [31].

Все это объясняет высокую эффективность хинуклидиновых производных в лечении больных аллергическими и другими дерматозами, сопровождающимися зудом кожи, причем даже в тех случаях, когда проявляется устойчивость к другим антигистаминным препаратам [31-37].

Хинуклидиновые производные не только оказывают выраженное и продолжительное противозудное действие, но и обладают антиэкссудативным, противовоспалительным действием, снижают явления лихенизации, везикуляции, эритемы, мокнутия кожи, которые часто сочетаются с кожным зудом [35, 36, 38].

Опубликованы данные, свидетельствующие о противовоспалительной активности препарата Гистафен (стабилизация локальной микроциркуляции в коже у больных хронической рецидивирующей крапивницей, уровня эозинофилов в носовом секрете больных аллергическим риноконъюнктивитом) и о его влиянии не только на раннюю, но и на позднюю фазу аллергической реакции [32, 35].

Производные хинуклидина оказались эффективнее некоторых препаратов второго поколения (лоратадин) в лечении различных видов аллергии: поллиноза - на 35,5%, пищевой и медикаментозной аллергии - на 19,5 и 17% соответственно; в лечении сывороточной болезни и аллергической риносинусопатии эффективность составила 92% [36].

Особо значимое свойство производных хинуклидина - отсутствие тахифилаксии и привыкания, что дает возможность непрерывного длительного (до 30 дней) применения препаратов в терапии состояний, требующих пролонгированного лечения и проведения повторных курсов [32-34, 38].

Не менее важна возможность гибкого дозирования, т.е. сохранение и поддержание эффективности препарата при уменьшении рекомендованной дозировки и кратности приема (уменьшение лекарственной нагрузки на организм) [33, 37].

Полученный при применении хинуклидиновых производных терапевтический эффект сохраняется длительно, даже после прекращения их приема, что выгодно отличает данную группу препаратов от других антигистаминных средств [35].

Препараты проявляют антиаритмическую активность, не обладают кардиотоксичностью, что позволяет назначать их пациентам с кардиоваскулярными заболеваниями, в частности, при аритмиях. Это особенно важно в геронтологической практике, где производные хинуклидина являются препаратами выбора у пациентов с полиморбидной патологией [40-42].

Также особенностью данных препаратов является их высокая безопасность, а химическая инертность производных хинуклидина позволяет эффективно использовать средства при зудящих дерматозах у пациентов с сопутствующей патологией на фоне другого медикаментозного лечения, что особенно актуально для лиц пожилого возраста [41-44].

Хифенадин (Фенкарол) наиболее изучен и безопасен в педиатрической практике при атопическом дерматите, пищевой аллергии [34, 37, 39]. Описан профилактический эффект Фенкарола (5 мг 2 раза в день) в отношении нежелательных поствакцинальных явлений у детей с атопическим дерматитом, более выраженный, чем у лоратадина. По-видимому, это обусловлено как антихолинергическим действием препарата, так и ускоренным метаболизмом гистамина под влиянием диаминоксидазы и соответственно снижением выраженности эффектов, развивающихся вследствие действия медиатора на гистаминовые рецепторы других типов (в частности, рецепторы Н3 и Н4) [45-47]. Детям его применение разрешено с 3 лет (для Фенкарола, выпускаемого в виде таблеток).

Производные хинуклидина обладают низкой липофильностью, плохо проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому хифенадин (Фенкарол) не оказывает седативного и снотворного эффектов, что позволяет назначать его лицам, работа которых требует быстрой физической и психомоторной реакции, например, водителям транспорта [4, 33-35]. Сехифенадин (Гистафен) также не оказывает выраженного угнетающего влияния на ЦНС, не нарушает дневную активность пациентов, но при повышенной индивидуальной чувствительности возможен слабый седативный эффект, обычно не требующий отмены препарата и самостоятельно разрешающийся через 2-5 сут. Препарат не удлиняет латентный период условного рефлекса и не влияет на показатели электроэнцефалограммы [35, 43, 48].

Показания к назначению производных хинуклидина включают внушительный перечень патологических состояний:

- аллергодерматозы с выраженным зудом (например, атопический дерматит, острая и хроническая крапивница, строфулюс, аллергический дерматит);

- зудящие дерматозы, при которых ранее без­успешно применялись другие антигистаминные препараты;

- псевдоаллергические реакции на пищевые продукты и лекарственные препараты, в том числе с кожными проявлениями;

- аллергические реакции на укусы или ужаления насекомых;

- профилактика осложнений при аллергенспецифической иммунотерапии;

- аллергические реакции после вакцинации;

- другие зависимые от гистамина аллергические и псевдоаллергические реакции; лекарственная, пищевая и инсектная аллергия;

- аллергический ринит персистирующий (круглогодичный) и сезонный;

- поллиноз;

- круглогодичный или сезонный аллергический конъюнктивит;

- атопическая форма бронхиальной астмы в сочетании с аллергическим ринитом, конъюнктивитом или атопическим дерматитом.

Несмотря на схожесть механизма действия и клинических эффектов, между этими препаратами существуют и различия, определяющие для каждого вполне определенный список показаний:

Фенкарол показан для применения в педиатрии при атопическом дерматите, пищевой аллергии [34]; для профилактики нежелательных поствакцинальных явлений у детей, в том числе с атопическим дерматитом [47]; у взрослых - при остро протекающих аллергических дерматозах, хронической рецидивирующей крапивнице и атопическом дерматите, особенно сочетающемся с другими проявлениями атопии [33, 36, 39].

Гистафен предпочтительнее при гистаминзависимых псевдоаллергических реакциях и дерматозах, сопровождающихся зудом, особенно в геронтологической практике, а также на фоне полиморбидной патологии при необходимости применения лекарств для одновременного лечения сопутствующих заболеваний [41-43].

Антигистаминные производные хинуклидина давно завоевали свое место в ряду эффективных и безопасных противоаллергических средств с выраженным противозудным эффектом. Своеобразие их действия не позволяет отнести их к препаратам первого или второго поколения, так как они обладают свойствами и преимуществами, характерными и для одной, и для другой группы препаратов.

Цель настоящего исследования - оценка клинической эффективности и безопасности хифенадина (Фенкарол) и сехифенадина (Гистафен) производства «Олайнфарм» у больных с острыми и хроническими неинфекционными дерматозами, сопровождающимися зудом кожи.

Под нашим наблюдением находились 180 пациентов (71 мужчина и 109 женщин) в возрасте от 18 до 65 лет (средний возраст 39,3±7,14 года).

У всех пациентов отмечалась средняя степень тяжести заболевания; интенсивность кожного зуда, проявлявшегося с момента развития заболевания, при первичном осмотре практически у всех пациентов была высокой. Всем пациентам было проведено общеклиническое обследование, которое включало: клинический и биохимический анализ крови, общий анализ мочи, а также (по показаниям) анализ кала на дисбиоз, ультразвуковое исследование внутренних органов, консультации смежных специалистов.

Ранее противозудную терапию с использованием антигистаминных препаратов получали 157 (87,2%) пациентов, большинство из них использовали препараты 1-го поколения, поскольку более современные средства нередко были недоступны из-за их высокой стоимости. По мнению 141 (78,3%) пациента эффективность приема антигистаминных препаратов, снижение интенсивности зуда были недостаточными. Почти во всех случаях проявлялись побочные эффекты в виде сонливости, вялости, сухости слизистых оболочек.

Пациенты были разделены на две группы по 90 человек, сопоставимые по полу, возрасту, нозологической принадлежности, продолжительности заболевания, выраженности клинических симптомов и интенсивности зуда. Наряду с традиционной терапией, соответствующей установленному диагнозу, все пациенты 1-й группы получали препарат Фенкарол в дозе 25 мг 3 раза в день, а пациентам 2-й группы проводили лечение Гистафеном по общей схеме - 50 мг 2–3 раза в день (1 таблетка 2-3 раза в сутки в зависимости от степени выраженности зуда). Длительность назначения препаратов варьировала от 2 до 4 нед в зависимости от динамики клинических проявлений и субъективных явлений. Упорное течение заболеваний во многом было обусловлено тем, что при обследовании у большинства пациентов обнаружены сопутствующие заболевания, причем у многих выявлена полиморбидная патология.

В группе, получавшей хифенадин (Фенкарол), заболевания сердечно-сосудистой системы были выявлены у 33 (36,67%) больных, метаболические отклонения были констатированы у 38 (42,22%), дисбиоз кишечника - у 15 (16,67%), хронический гастродуоденит и другая патология желудочно-кишечного тракта и желчевыводящих путей - у 55 (61,11%) человек, очаги хронической инфекции ЛОР-органов - у 31 (34,44%), бронхиальная астма и аллергический ринит - у 26 (28,89%); во 2-й группе, получавшей сехифенадин (Гистафен), заболевания сердечно-сосудистой системы были выявлены у 38 (42,22%) больных, метаболические отклонения - у 39 (43,33%), дисбиоз кишечника - у 17 (18,89%), хронический гастродуоденит и другая патология желудочно-кишечного тракта и желчевыводящих путей - у 51 (56,67%), очаги хронической инфекции ЛОР-органов - у 34 (37,78%), бронхиальная астма вне обострения (требует уточнения, так как в инструкции указано как противопоказание) и аллергический ринит - у 25 (27,78%) пациентов.

Распределение больных в зависимости от диагноза приведено в табл. 1.

Оценку дерматологического статуса и его динамики по дерматологическому индексу шкалы симптомов (ДИШС) [49] и интенсивности зуда с помощью 10-балльной визуальной аналоговой шкалы (visual analog scale, VAS) [50] проводили при очередных визитах на 7-е, 14-е и 21-е сутки.

В группе больных с остро протекающими дерматозами (аллергический контактный дерматит, острая крапивница, токсидермия) были получены наилучшие результаты лечения, причем они были сопоставимы в обеих группах: в 1-й группе отмечалось снижение ДИШС через неделю более чем в 3 раза с 14,61±2,51 до 3,39±0,21 балла, а через 14 дней - до 0; во 2-й - с 14,67±2,42 до 3,15±0,11 балла, а через 14 дней - до 0. Пациенты 2-й группы отмечали быстрое разрешение клинических проявлений (прекращение новых высыпаний, мокнутия, снижение интенсивности эритемы и отека кожи). Снижение интенсивности зуда в этой группе происходило параллельно с регрессом высыпаний, несколько опережая его. Пациенты отмечали уменьшение субъективных явлений уже в 1-й день приема Гистафена, в 1-2-й день при приеме Фенкарола. К 5-8-му дню приема препаратов зуд полностью прекратился у всех пациентов.

При применении Фенкарола и Гистафена в группе больных с хроническими дерматозами результаты были менее однородными. Снижение среднего ДИШС происходило во всех случаях, но с разной скоростью. Динамика ДИШС у больных с хроническими дерматозами в процессе лечения представлена в табл. 2.

У больных хронической экземой, хронической рецидивирующей крапивницей улучшение, а затем и разрешение процесса происходило более интенсивно с первых дней лечения при применении обоих препаратов, особенно Гистафена. В 1-ю неделю лечения больных экземой зарегистрировано падение ДИШС в группе, получавшей Гистафен, с 12,71±0,54 до 3,82±0,30 (см. табл. 2). По сравнению с больными, получавшими Фенкарол, наблюдалось более быстрое снижение показателя за счет более быстрого купирования зуда и симптомов острого воспаления.

Противозудный эффект отмечен у всех пациентов при применении обоих препаратов, но в группе пациентов с хроническими дерматозами тенденция к более быстрому разрешению зуда была достоверно более выражена при приеме Гистафена. Большинство пациентов, страдающих экземой, хронической рецидивирующей крапивницей отмечали снижение интенсивности зуда уже к концу 1-х суток. У больных экземой при применении Гистафена интенсивность зуда на 7-й день лечения снизилась на 73,5% (с 7,25 ±0,09 до 1,92±0,07), а при применении Фенкарола - на 69,7% (с 7,1±0,06 до 2,15±0,08); в течение 2 нед под влиянием Гистафена зуд разрешился полностью у 13 (81,25%) пациентов, у остальных стал слабо выраженным и разрешился в течение последующей недели лечения. У пациентов с красным плоским лишаем, псориазом, почесухой и ограниченным нейродермитом разрешение высыпаний происходило медленнее, чем при других дерматозах, и значительно медленнее, чем снижение интенсивности зуда (p<0,05). При этом более выраженное противозудное действие оказывал Гистафен. Изменение субъективных показателей в процессе лечения представлено на рисунке.

Все больные отмечали хорошую переносимость лечения обоими препаратами. Патологических изменений со стороны анализов крови и мочи в процессе приема препаратов не наблюдалось. Отсутствовали М-холинолитические побочные эффекты (сухость слизистых оболочек рта, носа, горла, задержка мочи, запоры, тахикардия и нарушение зрения). Во время курса лечения у 3 пациентов, принимавших сехифенадин, появились жалобы на боль и дискомфорт в области живота после приема препарата. Эти пациенты, в нарушение инструкции, принимали препарат перед едой; после коррекции режима приема препарата (обязательно после еды) жалобы прекратились, лечение было продолжено. Также при приеме Гистафена 6 пациентов отметили легкую сонливость, которая исчезла через 2 дня от начала лечения и не потребовала отмены препарата.

1. Антигистаминные препараты хифенадин (Фенкарол) и сехифенадин (Гистафен) обладают высокой терапевтической эффективностью (противовоспалительная и противозудная активность, быстрое купирование симптомов заболевания) при лечении широко распространенных зудящих дерматозов с острым и хроническим течением.

2. Сехифенадин проявляет более выраженный (по сравнению с хифенадином) противозудный эффект при ряде хронических дерматозов (красный плоский лишай, псориаз, почесуха, ограниченный нейродермит) даже при отсутствии или незначительном уменьшении воспалительных явлений на коже.

3. Гистафен и Фенкарол сохраняют эффективность даже при длительном применении; в период 3-4-недельной терапии тахифилаксия не наблюдалась (лечебный эффект не снижался).

4. Оба препарата характеризуются хорошей переносимостью и отсутствием побочных эффектов, характерных для других антигистаминных препаратов 1-го поколения (сонливость, сухость во рту), а также высоким профилем безопасности.

5. Фенкарол и Гистафен могут быть рекомендованы к применению в широкой практике для лечения аллергодерматозов и других дерматозов, сопровождающихся зудом (красный плоский лишай, псориаз) как в стационарных, так и в амбулаторных условиях.