Базально-клеточный рак кожи (БКРК, базалиома, базально-клеточная карцинома) - новообразование, которое представляет собой медленно развивающуюся опухоль, возникающую в эпидермисе либо в придатках кожи, обладающую способностью к местно-инвазивному и деструирующему росту, в редких случаях метастазирующую и приводящую к смерти больного. По МКБ 10-го пересмотра эта опухоль относится к злокачественным новообразованиям кожи (ЗНК) и регистрируется наряду с плоскоклеточным и метатипическим раком кожи под шифром С44 как «другие злокачественные новообразования кожи» (International Statistical Classification, 1992). Первым базалиому описал Jacob в 1872 г. и назвал ее разъедающей язвой (ulcus rodens). Позже, в 1903 г., Krompecher доказал эпителиальный характер опухоли и предложил назвать ее «базально-клеточным раком кожи», выделив в отдельную нозологическую форму из спиноцеллюлярных раков.
К триггерным факторам развития БКРК относят избыточное воздействие ультрафиолетового излучения, ионизирующую радиацию, воздействие химических канцерогенов. Лица с I, II, III фототипом кожи (по T. Fitzpatrick), с отягощенным семейным анамнезом и иммуносупрессией составляют группу риска по развитию БКРК. Заболевают чаще лица в возрасте старше 60 лет. В разных регионах мира и Российской Федерации гендерное соотношение варьирует. С 2002 по 2012 г. заболеваемость ЗНК (С44, С46) в России выросла с 35,14 до 45,63 на 100 000 населения и находится на I месте в структуре всех злокачественных новообразований [1]. БКРК называют «многоликим», так как его клинические проявления подразделяют на несколько форм: нодулярную, язвенную, поверхностную, склеродермиформную, пигментную, кистозную. Наибольшее количество очагов пролиферативного роста локализуется на коже головы (80-92,3%), причем в 71% случаев - на коже носа, щек, лобно-височной области [2]. В стадии T1N0M0, когда опухоль имеет размеры 2 см и меньше, БКРК обнаруживают в 97,2%; на поздних стадиях (T3N0M0, T4N0M0) базалиомы регистрируют при обращении к врачам через 7 лет и более после появления новообразования. Метастазы встречаются крайне редко - в 0,0028-0,55% от всех случаев БКРК [3].
У одного больного чаще всего обнаруживают один очаг пролиферативного роста, так называемый единичный (спорадический) БКРК. Если выявляют два очага и более БКРК, это трактуют как множественный БКРК [2]. Следует отметить, что множественные базалиомы могут быть проявлениями генетических синдромов (синдром Горлина-Гольтца, пигментной ксеродермы и т.д.) [4]. В этом случае впервые базально-клеточный рак может быть зарегистрирован в детском и юношеском возрасте. Диагностика БКРК не вызывает у специалистов затруднений в отличие от диагноза генетического синдрома, который требует дополнительного сбора анамнеза, обследований, изменения тактики лечения. По данным Е.И. Третьяковой [5], в структуре множественных базалиом 6,65% доли составляет генетически обусловленный синдром Горлина-Гольтца (СГГ). У больных СГГ (синдром базально-клеточного невуса, nevoid basal cell carcinoma syndrome) доказано наличие мутаций в гене РТСН, расположенном в хромосомном локусе 9q22.3q31. Частоту синдрома в популяции оценивают как 1:56 000, что составляет 0,5% всех базалиом.
Методы, используемые для лечения БКРК, в настоящее время крайне разнообразны и эффективны в 90-95% случаев, если выбор метода лечения проводится с учетом многих факторов: числа очагов пролиферативного роста; глубины инфильтрации опухоли; размеров, локализации новообразования/новообразований; общего состояния больного [6]. Их можно подразделить на следующие группы:
- методы, разрушающие новообразование (кюретаж, электрокоагуляция, хирургическое иссечение, операция по Mohs, лучевая терапия, криодеструкция, лазерная абляция, радиотерапия, химическая деструкция, местные цитостатики);
- иммунологические препараты (реаферон, имиквимод);
- комбинированные методы (воздействие на опухоль двух различных разрушающих методов, например хирургическое иссечение и лучевая терапия; обкалывание очага базалиомы реафероном с последующей криодеструкцией);
- комплексные методы (сочетание разрушающего метода с системным введением цитостатика, ретиноида или иммуномодулятора).
К сожалению, у 5-10% больных БКРК, несмотря на проводимую активную терапию различными методами, развивался рецидив опухоли. Такие очаги БКРК в отечественной литературе называют рецидивными формами БКРК. Несмотря на полноценное лечение, в ряде случаев новообразование продолжало увеличиваться в размерах, инфильтрация подлежащих тканей приводила к разрушению подлежащей хрящевой и костной ткани, появлялись глубокие язвы, что осложнялось не только грубыми косметическими дефектами, кровотечениями, но и могло привести к летальному исходу. В первой половине ХХ века данные разновидности БКРК называли «ulcus terebrans» («язва грызущая»), в настоящее время они называются «гигантскими», «неоперабельными», «прогрессирующими». Справедливости ради надо отметить, что зачастую после появления рецидива БКРК больные при хорошем клиническом самочувствии и отсутствии субъективных ощущений длительно, в течение 10-15 лет, не обращались за медицинской помощью, это приводило к медленному прогрессирующему росту опухоли до стадии Т3-Т4 (рис. 1, 2).
Генетические исследования, которые были начаты два десятилетия назад, позволили продвинуться в понимании этиологии БКРК. Были выявлены дефекты в генах РТСН1 у больных СГГ, клинические проявления которого разнообразны и включают не только гипертелоризм, макроцефалию, врожденную катаракту, одонтогенные кисты, кисты ладоней, spina bifida, полидактилию, гипогонадизм, но и онкологические заболевания: множественный БКРК в юном возрасте и медуллобластомы. При этом были выявлены варианты мутаций в гене РТСН. Дальнейшие исследования показали, что при единичном (спорадическом) БКРК также выявляются мутации в гене РТСН и SMO, что характерно для патологического пути Хэджхог и является важным фактором в развитии 90% случаев БКРК [7]. Путь Хэджхог является важным и абсолютно необходимым в эмбриональном развитии, в тканях взрослого человека не активируется за исключением стволовых клеток, фолликулов и клеток кожи. Термин Хэджхог (от англ. Hedgehog) возник по аналогии описания личинок фруктовых мушек (Drosophila melanogaster), у которых при появлении генных мутаций PTCH возникали шипы, напоминающие иглы ежа. Ключевые компоненты патологического пути Хэджхог были впервые описаны в 1980 г. Каскад начинается с Hh-лиганда, связывающего трансмембранный рецептор, известный как РТСН. В 1993 г. были описаны три гомолога Нh-лиганда у млекопитающих: Sonic Hedgehog, Indian Hedgehog, Desert Hedgehog. При отсутствии мутаций и лиганда РТСН-рецептор ингибирует нижеследующий протеин каскада - Smoothened (SMO). При патологической активации патологического пути Хэджхог РТСН1 не может реализовать ингибицию SМО, что через семейство протеинов Gli, являющихся факторами транскрипции, способствует активированию тех таргетных генов, которые могут вызвать онкогенный эффект в клетке через механизмы ангиогенеза, регуляции клеточного цикла, пути антиапоптоза. Патологический путь Хэджхог также дирижирует важными взаимодействиями с другими молекулами и путями, включая р53, PI-3, K/aKT/mTOR и ретиноевую кислоту. Эти интерактивные взаимодействия могут порождать разнообразие механизмов устойчивости для медикаментов. Заболеваний, в патогенезе которых играет роль патологический путь Хэджхог, известно достаточно много (кроме БКРК и медуллобластомы): это и гематоонкологические заболевания, отдельные опухоли желудочно-кишечного тракта.
Исследования генетиков открыли важное направление в подборе препаратов с целью подавления патологического пути. Первым натуральным ингибитором был циклопамин, полученный из растения Veratrum californicum, который, связываясь с SМО-рецептором, приводил к блокаде цепи реакций. Поиск потенциальных и селективных антагонистов SМО привел к препарату Висмодегиб (GDC-0449), который является первым и единственным биоактивным ингибитором SМО, зарегистрированным 30.01.12 FDA и с 2013 г. включенным в национальное руководство США по лечению БКРК [9].
В регистрационном многоцентровом международном исследовании II фазы ERIVANCE BCC по изучению Висмодегиба принимали участие 33 пациента с метастатическим БКРК и 71 пациент с неоперабельным раком; все они получали препарат по 150 мг в сутки. Большинство метастазов обнаружены были в легких и лимфатических узлах (61%). Больные с метастазами БКРК ранее получали хирургическое (97%), лучевое лечение (58%), а также системную терапию (30%). Согласно данным финального анализа (30 мес наблюдения), у 48,5% больных метастатическим БКРК достигнут объективный ответ на лечение. Для когорты больных с метастатическим БКРК медиана выживаемости без прогрессирования заболевания составила 9,3 мес, медиана общей выживаемости - 33,4 мес [10, 11]. Оценка эффективности лечения была проведена у 63 больных неоперабельным БКРК. В 38% случаев заболевание изначально не поддавалось хирургической коррекции, у 62% пациентов хирургическое вмешательство было противопоказано по причине множественных рецидивов (25%), угрозы формирования косметического дефекта (51%), либо в случае наличия обеих причин - 14%. Лучевая терапия была ранее проведена в 21% случаев, не показана либо невозможна у 79% пациентов неоперабельным БКРК. Частота объективного ответа составила 60,3%. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 12,9 мес, медиана общей выживаемости не была достигнута, более половины пациентов живы [10, 11].
В 2012 г. опубликованы результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с целью определения эффективности Висмодегиба, в которое были включены 42 пациента с СГГ. Основная цель - выявить сравнительный уровень появления новых операбельных очагов БКРК в группе плацебо и больных, получающих терапию. Дополнительными целями являлись эволюция частоты небольших по размеру очагов, длительность эффекта Висмодегиба после окончания терапии и безопасность препарата. В среднем по 44 очага пролиферативного роста было у каждого пациента, получавшего Висмодегиб по 150 мг ежедневно в течение 18 мес или до появления непереносимых нежелательных явлений; 37 очагов было у пациентов, получавших плацебо. В 1-й группе через 1 год возникло в среднем два новых очага БКРК у каждого пациента, во 2-й группе - 29. В группе больных, принимающих Висмодегиб, диаметр очагов уменьшился на 65%, в группе плацебо - на 11%.
У 54% лечение Висмодегибом было прекращено из-за нежелательных явлений терапии. Учитывая вышесказанное, был сделан следующий вывод: поскольку СГГ является пожизненным состоянием больного, лечение должно быть длительным, эффективным и безопасным. Возможно дальнейшее изучение Висмодегиба в интермиттирующем режиме или применение топического препарата, наносимого на очаги БКРК.
Интересные результаты были получены в исследовании топического применения LDE-225 в лечении СГГ [11]. В этом исследовании 8 пациентов получали лечение в виде 0,75% крема и отдельно в виде кремовой основы. На 27 поражений наносились дважды в день в течение 4 нед крем или основа; 14 очагов смазывали основой, 13 - кремом с LDE-225. Клинический ответ был получен во всех очагах, обработанных LDE-225, за исключением одного (3 ответа были полные, 9 частичные). Клинический ответ был только в одном случае из 14 при лечении основой препарата. Крем LDE-225 и основа крема не вызвали побочных явлений. При определении системной абсорбции концентрация LDE-225 была ниже на 50% от допустимой, составляя у 4 пациентов, которые имели самый высокий уровень LDE-225, 0,11 нг/мл. По итогам 1-й и 2-й фазы для пациентов с СГГ использование топического LDE-225 оказалось рациональной возможностью значительно сократить системные воздействия на организм.
Больные метастатическим и прогрессирующим БКРК попадают в поле зрения специалистов различных медицинских направлений. Появление Висмодегиба - первого ингибитора сигнального пути Хэджхог существенно расширило возможности онкологов в оказании медицинской помощи больным неоперабельными и метастатическими формами БКРК.