В настоящее время для специалистов, занимающихся проблемами терапии инфекционных заболеваний, актуальными являются проблемы, связанные с персистенцией герпес-вирусных инфекций (ГВИ). Объясняется это широким распространением этой группы вирусов в человеческой популяции, несовершенством диагностики и неоднозначностью интерпретации лабораторных данных, внутриклеточной персистенцией возбудителей и их участием в процессах иммуногенеза.

Существуют разные формы взаимодействия ГВИ с организмом хозяина - острого периода с развитием характерных проявлений и последующим развитием инаппарантной (латентной) формы, отражающей хрупкий баланс между репликацией вируса и иммунным ответом хозяина. Механизмы, определяющие переход из острой фазы инфекции, когда вирус (вирус простого герпеса 1-го и 2-го типов - ВПГ-1, ВПГ-2, ВВЗ) не удается обнаружить в гомогенатах ганглия, пока не выяснены. Становление латентной инфекции связано со структурными изменениями в вирусном геноме: в регионарных сенсорных ганглиях вирусная ДНК сохраняется в виде эписом и только один ген транскрибируется постоянно. Это принципиально важное положение было установлено методами рестрикционного анализа и блоттинг-гибридизации и меченными 32Р вирусными ДНК при сравнении вирионной ДНК эталонного ВПГ-1. Уровень реактивации зависит, скорее всего, от количества латентных форм вирусных ДНК, находящихся в ганглиях, а также типоспецифических последовательностей в геноме вируса, которые определяют частоту реактивации и рецидивов в конкретной анатомической области [1]. У инфицированных серопозитивных лиц контроль над вирусной реактивацией осуществляется с помощью пожизненно присутствующих противогерпетических гаплотипоспецифических антител IgG и цитотоксических Т-лимфоцитов [2-4]. Считается, что уровень вируснейтрализующих антител у практически здоровых лиц - величина довольно устойчивая, однако при нарушении стабильности в иммунной системе и вирусной реактивации при серологических исследованиях определяется повышение тит­ров IgG. Примером является возрастзависимое снижение клеточного иммунитета, ассоциируемое с повышением специфических антител к ВПГ, цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) и вирусу Эпштейна-Барр (ВЭБ) [5, 6]. Кроме того, данные клинико-лабораторных исследований реактивации ГВИ у пожилых людей показали, что рост титра специфических антител сопровождался значительным усилением транскрипции вирусного гена и количественным увеличением вирусной ДНК. При аналогичном исследовании образцов, полученных от молодых пациентов, уровни показателей вирусной активности и специфических антител были значительно ниже, чем у пожилых лиц [7, 8]. Изменение функции цитотоксических CD8⁺Т-лимфоцитов может происходить на фоне эмоционального стресса, следствием которого являются репликация вируса и повышение уровня специфических антител [9, 10]. При обследовании астронавтов выявлены повышенные показатели транскрипции вирусного гена, вирусной нагрузки и усиление синтеза противогерпетических антител как результат стресса на космический полет [11, 12]. Как физический, так и психический стресс оказывают влияние на активность CD8⁺T-лимфоцитов через высвобождение нейроэндокринных пептидов, а данный механизм может быть связующим звеном, контролирующим реактивацию латентной ВПГ-инфекции в симпатической нервной системе [13].

В настоящее время неизвестно является ли дисрегуляция Т-клеточного иммунитета ключевым моментом взаимоотношения герпетической инфекции и хозяина или могут играть роль иные процессы. Например, любой воспалительный неспецифический процесс, являющийся результатом клеточного стресса - реактивация ЦМВ, инфекция бактериальной этиологии, травма (операция, гипоксия и др.), приводит к активизации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и, как следствие, репликации ВПГ и появлению симптомов жжения и зуда [14, 15].

Герпес-вирусы рассматриваются как пожизненная инфекция. Для реализации этой цели ими используются разные механизмы манипуляции иммунными механизмами хозяина. Один из типичных примеров - молекулярная мимикрия: кодировка вирусами соответствующих клеточных интерлейкинов, хемокинов или хемокиновых рецепторов [16]. Другая стратегия уклонения от иммунной защиты хозяина осуществляется путем встраивания вирусного антигена в главный комплекс гистосовместимости инфицированных клеток [17]. Герпес-вирусы супрессируют или полностью ингибируют активность молекул I и II классов HLA-системы. Так, кодирование ВЭБ гена BNLF2a ослабляет антигенную презентацию и, следовательно, узнавание CD8⁺T-лимфоцитами новых инфицированных клеток [18].

Длительное бессимптомное течение характерно и для ЦМВИ, к которой в настоящее время проявляется живой научный интерес. Источником ЦМВИ является человек, который может инфицироваться в разные периоды жизни. Так, если в возрасте 9 лет приблизительно 36% лиц ЦМВ-серопозитивны, то к 40 годам их число приближается к 60% [19]. Согласно данным литературы [20], женщины наиболее подвержены заражению ЦМВ, при этом процент инфицированных может варьировать от 45 до 100% и зависит от региона, расовой принадлежности и социально-экономического статуса. Иммунопатологические реакции при ЦМВИ весьма разнообразны и во многом определяют течение и исход инфекции. ЦМВ влияет на спектр экспрессии клеточных белков и цитокинов, что позволяет ему оказывать общее иммуносупрессивное воздействие на весь организм. При активной репликации вируса в клетках экспрессия генов ЦМВ вызывает нарушение транспорта и быстрое разрушение HLA-1, тем самым затрудняя презентацию антигена. Снижение активности Т-клеточного пула, в первую очередь цитотоксических СD8⁺Т-лимфоцитов, приводит к подавлению нормального иммунного ответа хозяина на антигенный вызов не только ЦМВ, но и других представителей герпес-группы [21-23]. Так, N. Khan и соавт. [22] показано, что Т-клеточный ответ на ВЭБ был существенно хуже у субъектов, инфицированных ЦМВИ. Кроме того, антигенспецифические CD8⁺Т-лимфоциты могут продуцировать фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) и γ-интерферон (γ-ИФН), способствующие развитию персистенции ЦМВ в макрофагах [24]. Результаты проведенных в последние годы исследований свидетельствуют о том, что реактивация латентной ЦМВИ может ухудшать состояние здоровья в пожилом возрасте [8, 25]. В работах P. Trzonkowski и A. Wikby и соавт. [26-28] выявлено, что повышение титра антител у пожилых людей к ЦМВ может быть напрямую связано с увеличением продукции цитокинов интерлейкина-6 (ИЛ-6) и ФНО-α. Высокий уровень специфических антител к ЦМВ также был ассоциирован с повышением уровня С-реактивного белка и поражением коронарных артерий [25]. ЦМВ и в большей степени ВЭБ причастны к развитию нарушений коронарного кровотока [29]. В работах последних 10 лет выявлено, что ВПГ-1 и ЦМВ ассоциированы с болезнью Альцгеймера у пожилых людей с нарушениями коронарного кровотока, а также развитием цереброваскулярного атеросклероза и метаболических нарушений [30-32]. A. Aiello и соавт. [33] подтверждена роль латентной ЦМВИ как предик­тора когнитивных нарушений наряду с такими факторами, как возраст, образование и состояние здоровья.

Представители герпес-группы не только ухудшают качество жизни, но и серьезно вмешиваются в функционирование репродуктивной системы мужчин и женщин. Сочетанную инфекцию ВПГ-1, ВПГ-2 и ЦМВ рассматривают как один из этиологических факторов хронических вульвовагинитов, цервицитов, эндометритов [34-36]. ГВИ способствуют формированию аутопроцессов в органах малого таза (эндометриоз, хронический эндометрит) [37]. В присутствии ВПГ-2 увеличивается вероятность развития диспластических процессов в многослойном плоском эпителии с формированием внутриэпителиальной цервикальной неоплазии [38].

Асимптоматическое течение чаще характерно для мужчин и людей, имеющих антитела к ВПГ-1. Это может указывать на тот факт, что предшествующее инфицирование ВПГ-1 может снижать вероятность развития симптоматических форм инфекции ВПГ-2. Считается, что в 70% случаев передачи ВПГ-2 связаны с заражением и реактивацией вируса при асимптоматических и субклинических формах заболевания [1]. Одним из вариантов течения генитальной герпетической инфекции у женщин является бессимптомное выделение вируса (ЦМВ, ВПГ-1, ВПГ-2), чередующееся с появлением минимальных клинических проявлений в виде симптомов упорного зуда и раздражения в области наружных половых органов. В настоящее время нет единых трактовки патогенеза и тактики терапии для купирования зуда и жжения, возникающего при вирусном микстинфицировании гениталий.

Лечение больных с рецидивирующим герпесом включает использование аналогов нуклеозидов, в том числе валацикловира в эпизодическом и превентивном (супрессивном) режиме. Эпизодическая терапия подразумевает пероральный прием препарата в момент обострения инфекции. Для большинства больных с частыми рецидивами превентивная профилактическая терапия более целесообразна, чем эпизодическое лечение. Ежедневный прием в непрерывном режиме иногда в течение нескольких лет предусматривает применение валацикловира в связи с самой удобной схемой дозирования. На фоне лечения валацикловиром предотвращаются рецидивы инфекции, вызываемой ВПГ, или задерживается их возникновение на 71-85% (анализ соотношения опасностей) по сравнению с плацебо [39-41]. Валацикловир традиционно используется в мировой практике для лечения инфекций, вызванных ВПГ, ВВЗ и профилактики ЦМВИ, в том числе у иммуносупрессированных лиц [44, 45]. В 2013 г. на отечественном рынке появился новый препарат валацикловира - Вирдел таблетки 500 мг компании STADA. Анализ эффективности супрессивной терапии валацикловиром, проведенный О.И. Летяевой и соавт. [42], показал улучшение иммунологических показателей у 87,5% женщин с хронической рецидивирующей герпетической инфекцией.

Нами были обследованы 10 женщин 27-35 лет с жалобами на жжение и зуд в области гениталий. Большинство пациенток первоначально расценивали данную симптоматику как проявления аллергического контактного дерматита и безуспешно применяли топические глюкокортикостероидные средства. Кроме того, 80% женщин предъявляли жалобы на слабость, головную боль, быструю утомляемость. В анамнезе у 3 пациенток были привычное невынашивание беременности и циститы, у 50% - бактериальный вагиноз, у 1 - эндометриоз, у 2 - остроконечные кондиломы перианальной области.

В комплекс обследования, помимо клинических методов, входило выявление ДНК ВПГ-1 и ВПГ-2, ЦМВИ и вирус папилломы человека (ВПЧ) с помощью полимеразной цепной реакции. В начале исследования 2 раза с интервалом в 2-3 нед с помощью иммуноферментного анализа определяли титр специфических антител. Также проводили микробиологическое исследование на наличие гонореи и трихомонад, диагностику папилломавирусной, микоплазменной и хламидийной инфекций согласно методическим рекомендациям МЗ РФ «Стандартизация медицинской помощи больным гонококковой инфекцией (Приказ №176 от 28.02.05) и Положению МЗ РФ «О мерах по предупреждению распространения заболеваний, передающихся половым путем» (Приказ №291 от 30.07.01). При определении генома вирусов коинфекция ВПГ-1 и ЦМВИ была выявлена у половины обследованных женщин, ВПГ-2 и ВПЧ-16 - у 2 пациенток, моноинфекция ВПГ-2 - у 3. Антитела к ВПГ-2 не были обнаружены у 2 пациенток, при этом интенсивность зуда и тенденция к регрессу на фоне терапии были более выражены у серонегативных, чем у серопозитивных пациенток, что свидетельствует о протективной роли Ig, приводящих к частичной инактивации вирусов [9].

Лечение включало комбинированное использование химиопрепаратов с разыми механизмами противовирусного действия: валацикловир (Вирдел) по 500 мг ежедневно в течение 12 нед и тилорон (Лавомакс 125 мг), согласно рекомендуемой схеме по 1 таблетке первые 2 сут, затем через 1 сут, на курс 20 таблеток. Комплексная терапия также включала препараты магния, растительные адаптогены и интравагинальное применение вагинальных суппозиториев, содержащих фиксированную комбинацию хлоргексидина и декспантенола (Депантол) в течение 10 сут во II фазу менструального цикла в течение 3 циклов.

Применение Лавомакса в сочетании с аналогами нуклеозидов (валацикловиром) позволяет комплекс­но решать вопросы терапии вирусных микстинфекций, особенно при планировании беременности, невынашивании беременности и обнаружении в крови аутоиммунных маркеров (волчаночного антикоагулянта, антител к хорионическому гонадотропину, антикардиолипиновых и антифосфолипидных антител) [43]. Сочетанное применение противовирусных химиопрепаратов и тилорона обеспечивает аддитивный или синергидный эффект, позволяет воздействовать на патогенетическую основу рецидивирования герпетической инфекции (ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВИ) и обеспечить снижение дозы противовирусного химиопрепарата, уменьшает вероятность возникновения устойчивых к аномальным нуклеозидам штаммов вирусов [44, 45]. Терапевтическая активность тилорона (Лавомакса) достаточно хорошо изучена и связана не только с индукцией продукции ИФН 1-го и 2-го типа, но и с модуляцией выработки других цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-12, ФНО-α), приводящих к смещению баланса в системе «повреждение/ответ» в благоприятную для организма зону, в которой выраженность защитных реакций организма обеспечивает контроль над инфекционным процессом, но при этом предотвращает значительное эндогенное повреждение организма [46, 47].

В процессе лечения контроль за динамикой зуда/жжения осуществлялся на 2, 3, 5 и 12-й неделях. Существенное субъективное уменьшение выраженности зуда/жжения большинство пациенток отмечали к третьей неделе лечения (см. рисунок).

Деликатный баланс между латентностью и реактивацией - уникальное достижение эволюции.

У хозяина с нормальным иммунным ответом на присутствие вируса в организме формируются продолжительные взаимоотношения без волнообразного течения процесса. Тем не менее средовые провоцирующие факторы, нарушающие этот баланс, или любая причина, приводящая к иммуносупрессии, обусловливают развитие обострения вирусного заболевания.

Учитывая иммуносупрессивные свойства герпес-вирусов, экспансию штаммов, резистентных к противовирусным препаратам и ускользающих от адаптивных иммунных механизмов хозяина, а также высокую частоту встречаемости вирусных микстинфекций, актуальным становится поиск новых направлений терапии и профилактики герпетических инфекций. В этом отношнии комбинация Вирдела (валацикловир) и Лавомакса (тилорон) представляется средством выбора для достижения и контроля латентной формы заболевания.