Несмотря на успехи в развитии лабораторных технологий, проблемы этиопатогенеза псориаза, и, как следствие, прогнозирования его течения и исходов лечения изучены недостаточно.

Псориаз — дерматоз мультифакториальной природы с наследственной предрасположенностью. Заболевание характеризуется рецидивирующим течением с частыми обострениями [1, 2]. Дерматоз нередко сочетается с патологией органов желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, вовлечением в патологический процесс суставов [3, 4].

Недостаточная изученность этиопатогенеза псориаза, с одной стороны, и отсутствие адекватных, основанных на научно доказанных данных алгоритмов вероятностной оценки совокупности симптомов и признаков данной патологии — с другой, затрудняет врачебную оценку признаков склонности к частому рецидивированию и прогнозирование эффекта лечения. Это в свою очередь порождает излишний субъективизм в интерпретации результатов исследований и при сложности и многообразии механизмов патогенеза может уводить от принятия правильного решения. Именно поэтому при неоднозначности, разной диагностической ценности и информативности клинических признаков многократно увеличивается роль вероятностных методов оценки клинических данных [5, 6].

Цель исследования — оценить информативность клинических признаков, данных анамнеза и полиморфизма генов толл-подобных рецепторов 4-го и 9-го типов — TLR4 (С6898А) и TLR9 (A2848G) — для прогнозирования вероятности частого рецидивирования псориаза и недостаточной эффективности лечения.

Для оценки информативности симптомов и признаков псориаза были обследованы 425 пациентов (335 мужчин, 90 женщин) с разными клиническими вариантами вульгарного псориаза в прогрессирующей стадии на момент включения, а также в стационарной и регрессирующей стадиях исследования.

Набор клинического материала проводился на кафедре дерматовенерологии и косметологии Омской государственной медицинской академии (ОмГМА) и в дерматологическом отделении Омского областного клинического кожно-венерологического диспансера. Генетические исследования проводились на кафедре патологической анатомии и на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории ОмГМА.

Все больные прошли стационарное лечение. В историях болезни пациентов отражались факторы, имевшие значение в развитии псориаза: начало и последующая динамика заболевания, предполагаемые причины его возникновения, условия труда и быта, наследственность, перенесенные заболевания, состояние здоровья в момент обращения и во время лечения, результаты общеклинических и параклинических исследований.

Протокол исследования одобрен этическим комитетом ОмГМА. Каждый пациент получал подробную информацию об исследовании и давал информированное согласие на участие в нем.

Оценивали клинически значимые результаты (оценка по индексу площади и тяжести псориатического процесса PASI) до и после лечения (на 21-е сутки), распространенность более 40 признаков и симптомов.

В исследовании участвовали пациенты в возрасте 18—80 лет, не состоявшие в родстве, указавшие в графе «национальность» «русский» или «казах».

Критериями исключения считали развитие побочных эффектов, нарушение режима лечения, алкоголизм, наркоманию, прием лекарственных препаратов, которые могут влиять на течение основного заболевания.

Результаты терапии оценивали по степени очищения кожи от псориатических высыпаний (РАSI) и средней длительности лечения.

За клиническое выздоровление принимали полное очищение кожного покрова от псориатических высыпаний. На месте патологических очагов оставалась пигментация.

Значительное улучшение регистрировалось, если псориатические очаги значительно уменьшались в размерах, фрагментировались на мелкие плоские папулы, в том числе в области дежурных бляшек.

За улучшение принимались результаты, когда удавалось лишь остановить прогрессирование псориатического процесса, добиться прекращения патологического шелушения и некоторого уменьшения очагов поражения.

Лечение считалось безрезультатным, если больные выписывались в прогрессирующей или стационарной стадии псориатического процесса, причем площадь очагов поражения оставалась прежней.

Полиморфизм генов исследовали методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием диагностических наборов НПФ «Литех» (Россия). Контингент обследованных включал не являвшихся родственниками. Медиана возраста обследуемых составила 46 лет (29—55 лет). Определяли два генетических полиморфизма — TLR4 (С6898А) и TLR9 (A2848G).

Информативность диагностических признаков и субъективные меры вероятности оценивали с помощью теоремы Байеса [7]. Изучали информативность признаков в двух клинических ситуациях: прогнозирование частого рецидивирования (более 2 раз в год) и отсутствие значительного клинического улучшения после курса рутинной терапии.

Субъективная мера вероятности позволяет клиницисту выразить, насколько он уверен в клиническом заключении, в терминах относительных шансов или отношений правдоподобия. Субъективная мера вероятности — число, заключенное между 0 и 1 и выражающее степень уверенности некоего субъекта в истинности данного утверждения.

Математическое определение условной вероятности симптома S при данном заболевании (состоянии) D таково:

P(S|D)=P (S∩D)P(D) (1),

причем исключается случай P(D)=0.

Символ S обозначает любые сведения о пациенте в терминах симптомов, признаков и диагностических тестов, D — заболевание (в нашем случае псориаз).

Обозначение вида P(S|D) читается следующим образом: «Вероятность S при данном D». Например, «вероятность наличия генотипа A/A гена TLR4 (С6898А) у пациентов с частыми рецидивами псориаза».

Алгебраические преобразования уравнения (1) приводят к основной формуле Байеса:

P(D|S)= [P(S|D) P(P(D)]P(S) (2),

при условии, что величины P(D) и P(S) ≠ 0.

P(D|S) — конечная, или апостериорная, вероятность развития склонности к частому рецидивированию представляет собой вероятность развития склонности к частому рецидивированию, «условную» по отношению ко всем предыдущим сведениям. P(S|D) формально есть вероятность того, что данные симптомы будут обнаружены, если частое рецидивирование псориаза действительно имеет место. Эта величина выражает существенность данных симптомов для прогнозирования склонности к частому рецидивированию.

Используя частоты, представленные в табл. 1,

Правдоподобие некоторой гипотезы (частого рецидивирования или, например, получения недостаточного клинического эффекта от лечения) представляет собой вероятность (при данной гипотезе) действительного наблюдения определенных конкретных симптомов. Член P(S|D) по сути и есть правдоподобие. Теорема Байеса гласит, что конечная вероятность гипотезы P(D|S) (риска частого рецидивирования при конкретном симптомокомплексе) пропорциональна ее начальной вероятности P(D), уможенной на ее правдоподобие P(S|D).

Наиболее важную информацию при вычислениях по формуле Байеса несет отношение правдоподобия (точнее, отношение двух правдоподобий):

L= P(S|Di)/P(S|Dj), при i ≠ j.

Эта величина характеризует выраженность, специфичность симптома для данного заболевания (т.е. его информативность). При L<1 анализируемый симптом (признак) для данного состояния скорее нехарактерен, чем характерен.

В клинической практике, помимо оценки условных вероятностей симптомов, можно оценивать шансы (или логарифмические отношения правдоподобия), поскольку в некоторых ситуациях для врача и пациента легче оценить именно шансы и отношение правдоподобия, чем условные вероятности. Ведь если условные вероятности показывают, в каком проценте случаев встречается данный симптом, то шансы в их цифровом представлении указывают, во сколько раз данный симптом вероятнее встретится, чем не встретится при данном заболевании (см. табл. 1). Математическая связь между шансами Ω(D) и вероятностью P(D) заболевания может быть выражена следующим образом: P(D) = Ω (D)/1+ Ω (D).

При анализе отношений правдоподобия для прогнозирования частого рецидивирования (более 2 в год) псориатического процесса наиболее информативными признаками являлись (в порядке убывания величины отношения правдоподобия):

— наличие сопутствующих заболеваний аллергической природы (бронхиальная астма (БА), поллинозы и др.), L(D₁;S) =5,631. При этом данная патология встречалась нечасто (P(S|D1)=0,0625 или у 6,25% пациентов группы с частыми рецидивами;

— давность заболевания более 10 лет, L(D₁;S)=3,108, более чем у половины пациентов с частыми рецидивами;

— наличие формы псориаза с преимущественным поражением ладоней и подошв, L(D₁;S)=2,811;

— распространенность псориатического процесса, L(D₁;S)=2,150;

— наличие генотипа С/А TLR4 (С6898А), L(D₁;S)=1,849;

— каплевидный псориаз, L(D₁;S)=1,613;

— ДИКЖ менее 10 баллов, L(D₁;S)=1,555;

— наличие генотипа А/А TLR9 (A2848G), L(D₁;S)=1,181;

— площадь поражения кожи 30% и более, L(D₁;S)=1,175;

— возраст начала заболевания до 30 лет, L(D₁;S)=1,127;

— наличие генотипа А/G TLR9 (A2848G), L(D₁;S)=1,008.

С применением аналогичных подходов проведена оценка информативности симптомов и признаков для прогнозирования риска снижения эффективности традиционной терапии (табл. 2).

В данной ситуации наиболее информативными признаками являются наличие генотипа G/G TLR9 (A2848G), L(D₁;S)=2,455; псориаз с преимущественным поражением ладоней и подошв, L(D₁;S)=2,182; сопутствующие заболевания аллергической природы (БА, поллинозы и др.), L(D₁;S)=1,636; мужской пол, L(D₁;S)=1,282; PASI в первые сутки 20 баллов и более, L(D₁;S)=1,238; наличие склонности к экссудации псориатических элементов, L(D₁;S)=1,226; этническая принадлежность: казах, L(D₁;S)=1,190, наличие генотипа А/А TLR4 (С6898А), L(D₁;S)=1,161; наличие псориаза у родственников, L(D₁;S)=1,143.

На основании данных исследования нами разработан алгоритм вычислений, позволяющий определять информативность как отдельных признаков псориаза в группах пациентов (с частым — более 2 раз в год рецидивированием и без такового, со значительным улучшением после лечения и без такового), так и вычислять общий риск развития указанных состояний, когда клинико-генетические признаки псориаза оцениваются в совокупности.

Проверка операционных характеристик данного теста показала, что диагностическая чувствительность алгоритма составила 88,9% [80,4—97,4%], диагностическая специфичность 78,6% [67,5—89,6%], диагностическая эффективность 83,6% [73,7—93,6%], прогностическая ценность положительного результата — 80,0% [69,2—90,8%].

Для объективизации прогнозирования течения псориатического процесса, выявления рисков частого рецидивирования и снижения эффективности стандартной терапии целесообразно рассчитывать субъективные меры вероятностей, шансы и отношения правдоподобия для клинических симптомов и признаков у пациентов с вульгарным псориазом.

Установлены наиболее информативные признаки прогнозирования частого (более 2 в год) рецидивирования псориатического процесса: сопутствующие аллергической природы, давность заболевания более 10 лет, форма псориаза с преимущественным поражением ладоней и подошв, распространенность псориатического процесса, наличие генотипа С/А TLR4 (С6898А), каплевидный псориаз, ДИКЖ менее 10 баллов, наличие А/А TLR9 (A2848G), площадь поражения кожи не менее 30%, возраст начала заболевания до 30 лет, наличие генотипа А/G TLR9 (A2848G).

Выявлены наиболее информативные признаки прогнозирования риска снижения эффективности традиционной терапии: наличие генотипа G/G TLR9 (A2848G), псориаз с преимущественным поражением ладоней и подошв, сопутствующие заболевания аллергической природы, мужской пол, PASI в первые сутки не менее 20 баллов, наличие склонности к экссудации псориатических элементов, этническая принадлежность: казах, наличие генотипа А/А TLR4 (С6898А), псориаз у родственников.

Разработанный алгоритм расчета вероятности частого рецидивирования, риска снижения эффективности стандартной терапии позволяет на основе вычисления информативности симптомов и признаков определять прогноз течения заболевания еще на этапе назначения лечения, помогая принять обоснованные решения по расширению или изменению терапии.