Лимфомы кожи (ЛК) обусловлены пролиферацией лимфоидных клеток на стадиях дифференцировки разных клонов Т-лимфоцитов (первично или преимущественно в коже) и В-лимфоцитов. На основании этого выделяют Т- и В-клеточные ЛК (ТКЛК, ВКЛК), отличающиеся клинико-морфологическими особенностями и разным прогнозом заболевания [1, 2]. Теория возникновения ЛК — мультифакториальная, включающая вирусный, химический, радиационный канцерогенез. Известно, что ретровирусы активируют протоонкогены, при этом происходят амплификация вируса в геном, транслокация участков хромосом, точечные мутации [3]. Канцерогенные свойства имеют химические агенты (α-хлорфенол, органические растворители), светлые нефтепродукты (бензол, толуол, фенол и др.) [4]. Триггерными механизмами являются инсоляция, ионизирующая радиация [3]. Несмотря на результаты многочисленных исследований [1, 5—7], многие аспекты патогенеза ЛК выяснены недостаточно, тогда как системность патологического процесса, протекающего с иммунными, метаболическими и регуляторно-трофическими нарушениями, общепризнана.

Целью исследований явилось определение патогенетической значимости некоторых иммунологических и биохимических показателей сыворотки крови у больных ЛК с учетом анамнестических данных и наличия патологии внутренних органов путем интегрированной оценки результатов.

После получения письменного информированного согласия от 115 пациентов и разрешения этического комитета Республиканского кожно-венерологического диспансера общеклинические, иммунологические, биохимические исследования были проведены всем больным, гистологические исследования — 82 больным, у 32 из которых диагностированы Т-клеточные лимфомы, у 18 — В-клеточные лимфомы, у 32 — хронические дерматозы (у 9 — нейродермит, у 5 — хроническая экзема, у 8 — псориаз, у 6 — парапсориаз, у 4 человек — эритродермия), от которых наиболее часто приходится дифференцировать ранние проявления ЛК. Группу контроля составили 18 здоровых добровольцев. Диагностику лимфом проводили гистологически с последующим иммунофенотипированием клеток инфильтрата с помощью панели поли- и моноклональных антител набора Fast–Immune на приборе FACS-Calibur («Becton Dickinson», США) по утвержденным протоколам и стандартам обследования [8—10]. Результаты интерпретировали согласно классификации ВОЗ/ЕОRТС [1, 2]. Индекс стимуляции (ИС) определяли по функциональной активности лимфоцитов в реакции бласттрансформации с ФГА («Difco», США). Активность натуральных киллеров (NК-активность) анализировали в стандартном ³Н-уридиновом цитотоксическом тесте с клетками-мишенями (КМ) линии К562 при соотношении эффекторных клеток и КМ 1:25 по цитотоксическому индексу (ЦИ). Пролиферацию лимфоцитов оценивали по включению ³Н-тимидина. Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) выявляли методом ПЭГ-преципитации полиэтиленгликолем. Концентрацию IgA, IgM, IgG в сыворотке крови подсчитывали методом радиальной иммунодиффузии по Манчини. Для характеристики аутоиммунных процессов (титр аутоантител) ставили реакцию пассивной гемагглютинации, содержание в крови кожного антигена определяли с помощью реакции торможения пассивной гемагглютинации. Индекс торможения (ИТ) высчитывали, используя капиллярный вариант реакции торможения миграции лимфоцитов. Метаболическую функцию печени анализировали с помощью биохимических исследований, осуществляемых на автоанализаторах фирмы «SINNOWA-300» с использованием наборов реактивов фирмы «Chema Hospitex diagnostics». Определяли общий белок, альбумин, мочевину, креатинин, общие липиды и холестерин, ферменты печени аланинаминотрансферазу (АЛТ), аспартатаминотрансферазу (АСТ), общий билирубин и его фракции, глюкозу. Активность монооксигеназной системы печени (МОСП) оценивали с помощью антипиринового теста [11]. Период полувыведения антипирина (Т ¹/₂), клиренс и объем распределения свидетельствовали о нарушениях фармакокинетики антипирина и косвенно указывали на изменения детоксикационной функции печени. Гепатит В и/или С диагностировали по наличию HBsAg и HCV антигенов, определяемых тест-полосками.

Результаты обрабатывали с использованием критерия t-Стьюдента. Интегрированную оценку патогенетической значимости полученных данных, симптомов и синдромов проводили путем определения интегрированного показателя риска (ИПР) с расчетом показателей относительного риска (ПОР) возникновения и прогностического коэффициента (ПК) развития ЛК по методу Байеса (1987) в нашей модификации [11].

Средний возраст 18 добровольцев (10 мужчин, 8 женщин) из группы контроля составил 40,2 года. Профессиональная принадлежность — сельскохозяйственные рабочие (9 человек), строители (7), служащие (2). Заболевания внутренних органов у лиц, составивших данную группу, не выявлены.

Средний возраст 32 больных ТКЛК (24 мужчины, 8 женщин) составил 49,8 года, средняя давность заболевания — 6,7 года. Среди них было 10 сельскохозяйственных рабочих, 10 — химических и нефтеперерабатывающих комплексов (ХНК), 8 строителей, 4 водителя. При первом обращении к дерматологу клинически были установлены следующие диагнозы: аллергический контактный дерматит (в 8 случаях), фотодерматит (в 7), острый дерматит — контактная гиперчувствительность (в 6), хроническая экзема (в 5), парапсориаз (в 3), нейродермит (в 2), эритродермия (в 1). Больные указывали, что принимали разные лекарственные препараты в среднем в течение 5 лет, предшествующих гистологически диагностируемой ТКЛК, по поводу частых вирусных инфекций (12 пациентов), заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и печени (из 8 носителями вируса гепатита В были 4, а вируса гепатита С — 2), легких (5 пациентов), мочеполовых органов (4) и ЛОР-органов (3). С учетом доклинического и клинического течения 22 пациента в течение 11,7 года принимали 3 лекарственных препарата и более по поводу сочетанных заболеваний кожи и внутренних органов.

Клиническая картина у больных ТКЛК характеризовалась полиморфизмом высыпаний: наличием пятен, папул, бляшек красного или синюшно-багрового цвета с шероховатой, нередко шелушащейся поверхностью, фолликулярных элементов или инфильтраций разных размеров и форм. Первоначальным симптомом у всех пациентов был зуд. Общее состояние и трудоспособность больных на начальных стадиях не нарушались, увеличение периферических лимфатических узлов отмечалось у 25 из 32 больных.

Биоптатам кожи больных ТКЛК гистологически были характерны неравномерно выраженный акантоз, паракератоз, гиперкератоз. В верхней и средней трети дермы определялся диффузный полиморфноклеточный инфильтрат с проникновением лимфоцитов в эпидермис и формированием микроабсцессов Потрие. Иммунофенотип клеток инфильтрата — CD45RO⁺, CD3⁺, CD4⁺, CD8⁺, CD30⁺, CD43⁺ с клональной перестройкой TCR, эпителиальный мембранный антиген (ЕМА) положительный. Были установлены диагнозы: грибовидный микоз (в 23 случаях), первичная анапластическая крупноклеточная ЛК (в 5), лимфоматозный папулез (в 4). При иммунологическом исследовании выявлено снижение иммунорегуляторного индекса в 1,9 раза, индекса стимуляции в 5 раз, активности NK-клеток (ЦИ) в 1,5 раза, повышение уровней сывороточных IgA и IgG в 1,7 и 1,3 раза соответственно, количества ЦИК — в 1,7 раза. Уровень противотканевых аутоантител к кожному антигену превышал контрольные в 7,2 раза, причем отмечен очень высокий уровень кожного антигена в крови. При биохимическом исследовании сыворотки крови у больных ТКЛК выявлены снижение общего белка в 1,4 раза, уровня АЛТ в 1,6 раза, АСТ в 2,2 раза, увеличение липидов и холестерина в среднем в 1,4 раза, периода полуэлиминации антипирина в 1,3 раза по сравнению с контролем (табл. 1).

ВКЛК выявлены у 18 пациентов (11 мужчин, 7 женщин), средний возраст которых составил 50,5 года, средняя продолжительность заболевания — 2,6 года. Распределение по роду занятия было следующим: сельскохозяйственные рабочие — 8 человек, рабочие ХНК — 5, строители — 3, водители — 2. Начало заболевания 13 пациентов связывали с перенесенными в тяжелой форме вирусными инфекциями, 3 — с частыми обострениями заболеваний печени (2 из них были носителями вируса гепатита В, 1 — гепатита С), 2 — с хроническим тонзиллитом. Во время 1-го визита к дерматологу клинически были диагностированы контактный дерматит (в 6 случаях), фотодерматит (в 5), токсидермия (в 4), эозинофильная гранулема лица (в 2), псориаз (в 1). Все 18 пациентов принимали лекарственные препараты по поводу указанных заболеваний и сопутствующей патологии внутренних органов в среднем в течение 7 лет, предшествующих гистологически диагностируемой ВКЛК. На момент проведения исследования общая продолжительность приема медикаментов с учетом доклинического и клинического течения заболевания составила 9,6 года.

Клинически был характерен мономорфный кожный патологический процесс, начинающийся с розовато-синюшных пятен или мелких фолликулярных узелков, на фоне которых развивались опухолевые элементы, не сливающиеся, плотноэластической консистенции. Отмечались нарушения общего состояния, увеличение периферических лимфатических узлов, отсутствие зуда. Гистологически в биоптатах кожи больных ВКЛК эпидермис не был изменен, под ним имелась различной ширины полоса коллагена, отделяющего его от клеток инфильтрата, который был диффузным и занимал всю толщу дермы. Иммунофенотип клеток инфильтрата был представлен CD45RA⁺, CD20⁺, CD79⁺ с клональной перестройкой TCR. Идентифицировали первичную кожную В-клеточную лимфому маргинальной зоны (10 случаев), первичную кожную лимфому из клеток фолликулярного центра (5), первичную кожную диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (3). При иммунологическом исследовании выявлено, что иммунорегуляторный индекс значимо не менялся, индекс стимуляции сократился в 2,4 раза, ЦИ — в 1,7 раза. Уровень IgA увеличился в 1,5 раза, а уровни IgG и IgМ уменьшились по сравнению с контролем в 1,3 и 1,1 раза соответственно. Количество ЦИК увеличилось в 1,5 раза. Противотканевые аутоантитела к кожному антигену превышали значения в контроле в 4,9 раза, уровень кожного антигена в крови был средним. У больных ВКЛК в сыворотке крови отмечалось снижение белка в 1,2 раза, активности АЛТ и АСТ — в среднем в 2 раза, увеличение общих липидов в 1,4, холестерина и Т ¹/₂ антипирина — в 1,5 раза по сравнению с контролем (см. табл. 1).

Средний возраст 32 больных (20 мужчин, 12 женщин) хроническими дерматозами (ХД) составил 38,2 года, средняя продолжительность заболевания — 3,6 года, сельскохозяйственных рабочих — 11, рабочих ХНК — 10, строителей — 6, водителей — 5. У 3 из 32 больных ХД в анамнезе был перенесенный вирусный гепатит В, 2 человека являлись носителями вируса гепатита С, у 9 диагностирована дискинезия желчевыводящих путей, у 3 — патология легких, у 7 — хронический колит, у 8 — заболевания ЛОР-органов, по поводу которых они принимали разные лекарственные препараты в среднем в течение 7,5 года. Кожно-патологический процесс у всех больных был распространенным и представлен первичными и вторичными элементами поражения, характерными для каждой нозологической группы.

Клинико-гистологически были диагностированы нейродермит (в 9 случаях), хроническая экзема (в 5), псориаз (в 8), парапсориаз (в 6), эритродермия (в 4). Иммунофенотип клеток инфильтратов был представлен СD3⁺, СD4⁺, СD43⁺ без клональной перестройкой TCR. При иммунологическом исследовании выявлено снижение иммунорегуляторного индекса в 1,3 раза, ИС — в 1,9 раза, активность NK-клеток значимо не менялась, уровни IgA и IgG были незначительно повышены, количество ЦИК увеличилось в 1,3 раза. Противотканевые аутоантитела к кожному антигену у больных ХД превышали контроль в 2,4 раза, уровень кожного антигена в крови был низким. При биохимических исследованиях отмечалось усиление по сравнению с контролем активности АЛТ и АСТ в 1,3 и 1,6 раза соответственно. Наблюдалось увеличение Т ¹/₂ антипирина в 1,2 раза, общих липидов — в 1,25 раза, холестерина — в 1,18 раза. Уровень общего белка у больных ХД значимо не менялся, отмечалось уменьшение количества альбумина в 1,14 раза.

Таким образом, ЛК чаще болеют мужчины (70%), чем женщины (30%). Средний возраст больных составил 50,15 года, средняя давность заболевания — 4,65 года. ПОР заболеть ЛК у мужчин был в 2,33 раза выше, чем у женщин и у лиц в возрасте 51 года и старше увеличивался в 2,91 раза (табл. 2).

В сыворотке крови больных ЛК по сравнению с контролем и в большей степени, чем у больных ХД, было выявлено снижение активности МОСП, уровня аминотрансфераз, общих белков и альбумина, отмечались гиперлипид- и гиперхолестеринемия, дисиммуноглобулинемия, что свидетельствовало о нарушении детоксикационной и метаболической функций печени у 72,5 и 76,9% пациентов соответственно. Суммарный ПК развития ЛК при нарушении детоксикационной (14,13) и метаболической (14,99) функций печени был самым высоким — 29,12.

Увеличение в крови уровня ЦИК (в 1,5—2 раза) обнаружено у 82,7% пациентов, иммуноглобулинов — у 85,4%, иммунорегуляторного индекса — у 40,87%, ЦИ, ИС и ИТ миграции лимфоцитов — у всех больных ЛК. ИТ миграции лимфоцитов был в 7,5 раза выше, чем в контроле, и в 1,2 раза выше, чем у больных ХД. ИС у больных ТКЛК был ниже контроля в 4,8 раза и в 2,5 раза ниже, чем при ХД. ЦИ во всех исследуемых группах был снижен, но в большей степени (в 1,7 раза) при ВКЛК. У здоровых людей кожный антиген в наших исследованиях не обнаружен, он выявлен у 78,3% больных с лимфомами, причем у больных ТКЛК в большей степени. У больных ТКЛК уровень аутоантител был выше не только контрольных величин, но и в 3 раза превышал таковой у больных ХД. При этом выявлено резкое повышение сенсибилизации лимфоцитов к антигенам кожи. ПОР возникновения ЛК у сенсибилизированных и аутоиммунизированных пациентов небольшой — составил 2,45, но при сочетании сенсибилизации и аутоиммунизации суммарный ПК развития заболевания был высоким — 35,85. Результаты интегрированной оценки полученных данных с учетом возможности участия описанных механизмов в патогенезе ЛК свидетельствуют о том, что ИПР возникновения ЛК отличается от ПОР и является самым высоким при патологии барьерных лимфоэпителиальных органов (12,66), наличии повышенной сенсибилизации на разные виды аллергенов и антигенов с последующим развитием аутоиммунных процессов (9,03), длительной интоксикации производственными вредными факторами (4,5). ПК развития ЛК увеличивается при нарушении метаболической (14,99) и детоксикационной (14,13) функций печени, при вирусных инфекциях (9,71), нерациональном применении лекарственных препаратов (6,32), гиперинсоляции (4,17) и в сумме составляет 49,32, являясь наглядным показателем ухудшения клинического течения заболевания при сочетанном воздействии на организм экзо- и эндофакторов (см. табл. 2).

Кожа, подвергаясь антигенным воздействиям, обладая столь обширной поверхностью, выполняет и генерирует иммунологические функции, такие как распознавание антигенного материала и его элиминация, внетимусная дифференцировка незрелых клеток в Т-лимфоциты, иммунологический надзор за опухолевыми клетками [1]. Морфологическим проявлением иммунной реакции организма на изменения антигенных свойств как самого эпидермиса, так и экзо- и эндотоксинов, попадающих в кожу, являются пролиферация эпидермиса и клеточная инфильтрация дермы. Гиперинсоляция вызывает фототоксический, фотоаллергический или фотосенсибилизирующий эффекты в зависимости от интенсивности и продолжительности воздействия [12]. Непосредственный контакт разных факторов с кожей вызывает местную иммунологическую реакцию в виде контактной гиперчувствительности, аллергического контактного дерматита, общую реакцию в виде аллергизации и сенсибилизации организма [13]. В наших исследованиях это подтверждается более высоким уровнем кожного антигена, ЦИК, иммуноглобулинов, ИТ миграции лимфоцитов, уменьшением ЦИ, ИС у больных ЛК по сравнению с контролем и больными ХД, причем более выраженные изменения отмечены у больных ТКЛК. Патология барьерных лимфоэпителиальных органов, вирусоносительство приводили к дополнительной сенсибилизации и аутоиммунизации, доказанной резким повышением ИТ миграции лимфоцитов к антигенам кожи. Обнаруженное нами значительное снижение ИС во всех исследуемых группах свидетельствовало о повышенной способности лимфоцитов к спонтанной пролиферации, более выраженной при ТКЛК. К аллергенам и экзоантигенам также можно отнести длительное использование медикаментов, особенно антигистаминных средств, оказывающих иммунодисрегуляторный эффект и способных вызвать лекарственный гепатит [13]. Средняя продолжительность контакта больных ЛК с лекарственными препаратами составила 10,65 года, с потенциальными канцерогенами (пестицидами, растворителями, детергентами и др.) — 15 лет. Хроническая интоксикация вредными профессиональными факторами, химической, нефтеперерабатывающей промышленности, сельского хозяйства вызывает реактивный токсический гепатит [4].

При развитии токсического, лекарственного, вирусного гепатита и метаболических нарушений происходит исчерпанность депо антиоксидантов в печени, ингибирование детоксикационной функции, осуществляемой ферментами микросомальной окислительной системы. Транспорт повышенного количества холестерина через мембрану печеночных клеток усиливает процессы перекисного окисления липидов, ускоряя апоптоз клеток печени [14]. Развивается порочный круг: функция печени нарушается в результате ею же индуцированных метаболических нарушений. Связь эндо- и экзотоксинов с гранулоцитами становится необратимой, и передачи токсина на клетки печени не происходит [15]. При этом печень также не выполняет барьерную функцию и по отношению к ЦИК, активированные ими лимфоциты, миновавшие печень, являются причиной воспалительного повреждения в коже и слизистых оболочках [16]. Учитывая, что иммунокомпетентные клетки кожи образуют своеобразную обменно-трофическую систему, объединяющую эпидермис, дерму, клетки инфильтрата с кровеносными сосудами, лимфоидными и паренхиматозными органами [11] и доказанную выделительную функцию кожи по отношению к иммуноглобулинам и циркулирующим иммунным комплексам [14, 17], имеющаяся сенсибилизация на разные виды аллергенов и антигенов усугубляется по каскадному механизму. На наш взгляд, сформированная в коже клеточная реакция гиперчувствительности замедленного типа (контактная гиперчувствительность, аллергический контактный дерматит, фотодерматит) является стартовой. При продолжающемся по времени и интенсивности суммарном воздействии разных факторов на кожу и другие лимфоэпителиальные органы, наличии соматических, метаболических, вирусассоциированных изменений в организме, дополнительной сенсибилизации эндотоксинами и аутоантителами происходит срыв адаптационных механизмов с каскадностью развертывания стартовых реакций [7, 18—20]. Ограничение или развертывание каскада зависит от общей реактивности организма, метаболических процессов, морфофункционального состояния иммунокомпетентных клеток кожи и печени, лимфоидных фолликулов, тропность к которым имеют лимфоциты, гранулоциты, ЦИК, иммуноглобулины, некоторые вирусы. Многозвенность патоморфологической цепи, возможность прерывания процесса на разных его этапах определяют полиморфизм и многообразие клинико-морфологических форм ЛК. Результаты нашего исследования подтверждаются данными литературы [19, 21, 22] о том, что на доклинических стадиях канцерогенеза в работу изначально включаются механизмы противовоспалительного характера и лишь позднее в доступной для клинической оценки фазе прогрессии лимфоциты и другие иммунокомпетентные клетки кожи выбирают для себя оптимальный путь развития — подавляют большинство провоспалительных медиаторов, вызывая состояние опухолевой толерантности (ЛК) или усиливают воспалительный процесс, способствуя формированию аутоиммунных нарушений (псевдолимфом). Несомненно, учитывая возможность участия разных механизмов и ряда других факторов в патогенезе ЛК, эта проблема нуждается в дальнейшем изучении на молекулярно-биологическом уровне.

У больных ЛК выявлена патогенетически значимая повышенная сенсибилизация на разные виды аллергенов и антигенов в результате непосредственного контакта с ними, патологии барьерных лимфоэпителиальных органов, вирусоносительства, длительной интоксикации производственными вредными факторами и продуктами метаболизма лекарственных препаратов, наличия очагов хронической бактериальной и/или грибковой инфекции с последующим развитием аутоиммунных процессов. Изменения иммунорегуляторного индекса, ЦИ, ИС и ИТ миграции лимфоцитов, уровня аутоантител, кожного антигена, иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов у больных ЛК были значительно выраженными по сравнению со здоровыми лицами и больными ХД.

Выявлены патогенетически значимые нарушения детоксикационной и метаболической функций печени у больных ЛК в большей степени, чем у больных ХД, проявляющиеся уменьшением активности МОСП, уровня аминотрансфераз, общего белка, альбумина, гиперлипид- и гиперхолестеринемией.

Результаты интегрированной оценки результатов свидетельствуют о том, что патогенез ЛК состоит из сложных звеньев и сочетает кожные и внекожные механизмы. Первоначально морфологически формируется клеточная реакция гиперчувствительности замедленного типа вследствие длительного антигенного раздражения кожи. На фоне снижения иммунного надзора, суммарного воздействия подпороговых уровней экзо- и эндофакторов на кожу и другие лимфоэпителиальные органы, нарушения метаболических и регуляторно-трофических процессов в коже последовательно появляются активированные, сенсибилизированные, «генотравмированные» лимфоциты с последующей поли- или моноклональной пролиферацией в зоне наибольшего постоянного воздействия антигена.