В настоящее время фармацевтический рынок предлагает большой выбор антимикотиков. В этом изобилии нелегко разобраться даже специалисту-микологу при условии, что вся информация достойна доверия и действительно имела место в практике. Одной из частых и нередко болезненных задач, стоящих перед врачом, является выбор между оригинальным лекарственным средством и воспроизведенным препаратом (дженериком). Дженерик — лекарственный продукт, обладающий доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным инновационным лекарственным средством аналогичного состава, выпускаемый не разработчиком оригинального препарата и без лицензии разработчика. Облегченные правила регистрации и более низкая цена способствуют распространению дженериков на фармацевтическом рынке. В России объем продаж достигает 80%, в Канаде — 64%, в Японии — 30% [1]. В Испании более 20% препаратов, выписанных врачами разных специальностей, являются дженериками [2]. Список дженериков системных антимикотиков в России ежегодно пополняется и насчитывает десятки наименований. Фактически на отечественном фармакологическом рынке представлены аналоги каждого оригинального системного антимикотика, а перечень наименований наружных форм антимикотиков еще более широк. Сложившаяся ситуация с дженериками характерна не только для России. В странах Центральной и Восточной Европы, Юго-Восточной Азии, Индии и Китае дженерики известных противогрибковых средств — довольно распространенное явление. В США и ряде стран Западной Европы еще сохраняется господствующее положение оригинальных препаратов, но и оно сдает свои позиции [3].
Как правило, регистрация дженериков допускается на основании оценки регистрационного досье сокращенного объема и данных биоэквивалентности. Воспроизведенный аналог содержит то же действующее вещество, что и оригинальный препарат, но, как правило, отличается от него вспомогательными веществами. Лекарственные препараты считаются фармацевтически эквивалентными, если содержат одни и те же активные субстанции в одинаковом количестве (допустимое отличие — не более 5%) и в одинаковой лекарственной форме, а также отвечают требованиям одних и тех же сходных стандартов. Согласно положению Всемирной организации здравоохранения, «два препарата считают эквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, имеют одинаковую биодоступность и при назначении в одинаковой дозе обеспечивают должную эффективность и безопасность». По определению FDA, фармацевтически эквивалентные лекарственные препараты содержат одинаковые ингредиенты в одинаковой лекарственной форме, предназначены для одного способа введения и являются идентичными по силе действия или концентрации активных веществ [3, 4].
В микологии данное положение должно относиться к препаратам, используемым как системно, так и наружно, так как не все пациенты микологического профиля могут получать системное лечение. Отсутствие подтверждения терапевтической эквивалентности порождает сомнения в качестве воспроизведенного препарата и может ограничить использование дженериков в ситуациях, когда врач рассчитывает на максимальную надежность и безопасность лекарственного средства. К таким ситуациям относится терапия микозов у детей и пожилых людей с отягощенным соматическим анамнезом (прежде всего эндокринной патологией). Именно в этих возрастных группах вопросы безопасности наиболее значимы, и используемый препарат должен подтвердить свою состоятельность не только в фармакологическом, но и в клиническом аспекте.
Безусловно, на окончательный выбор препарата влияют разные факторы [5]. Во-первых, оценка врачом-микологом клинической ситуации и его клинический опыт. Во-вторых, пациент имеет право на выбор оригинального препарата или дженерика, при этом выбор должен быть информированным. Поскольку информацию должен предоставлять врач, то и он должен ориентироваться на качественные сведения о препаратах. К сожалению, для большинства дженериков противогрибковых препаратов не проводилось всего комплекса исследований, которые легли в основу современных схем используемых оригинальных препаратов. Сведения о результатах исследований, которые производители указывают в информационных материалах, в подавляющем большинстве случаев относятся к оригинальному препарату. Финансовые затруднения пациента или недоступность оригинала по тем или иным причинам служат основанием для назначения дженерика. При этом следует ориентироваться на воспроизведенные аналоги, которые давно существуют на рынке или имеют свою доказательную базу эффективности и безопасности. Например, среди известных дерматологам дженериков тербинафина такой базой владеют Экзифин, термикон, фунготербин. Информация о доказанной фармацевтической эквивалентности препаратов упоминается в немногочисленных отечественных публикациях, посвященных клинической эффективности таких дженериков флуконазола, как микофлюкан и флюкостат. В-третьих, велика роль аптечного звена, нередко выступающего в качестве «первичного звена» дерматологической помощи населению, или «корректора» врачебных назначений.
Итак, фармакокинетическая эквивалентность является главным условием регистрации препарата-дженерика. Биоэквивалентные препараты имеют сходные показатели биодоступности при исследовании в одинаковых экспериментальных условиях. Исследования биоэквивалентности проводят на ограниченном контингенте здоровых добровольцев с помощью рандомизированного перекрестного метода. Данные о биоэквивалентности используемых в других странах дженериков тербинафина оригинальному препарату можно без труда получить из зарубежных научных публикаций [6—8]. В нашей стране мы сталкиваемся в основном с данными сравнительных исследований, оценивающих терапевтическую эквивалентность системных препаратов или дающих фармакоэкономическую оценку антимикотикам [9].
Для определения биоэквивалентности сравнивают так называемую площадь под фармакокинетической кривой (АUС) «концентрация—время». Препарат-дженерик считается биоэквивалентным оригинальному, если 90% средней AUC вещества входит в диапазон от 80 до 125% от средней АUС оригинального препарата [6].
Примером может служить характер фармакокинетических кривых, полученных после приема препаратов Экзифин и ламизил, который в целом сходен, причем индивидуальная вариабельность концентраций тербинафина в обоих случаях примерно одинаковая. Усредненные фармакокинетические профили тербинафина в сыворотке крови больных, принимавших препараты Экзифин и ламизил (см. рисунок)
Фармакокинетическая эквивалентность (биоэквивалентность) оценивается по данным результатов определения скорости и степени всасывания оригинального препарата и дженерика при приеме в одинаковых дозах и лекарственных формах внутрь на основании концентрации в жидкостях и тканях организма (биодоступность). Для оценки биологической эквивалентности лекарственных средств необходимо сопоставить скорость, степень всасывания и распределения лекарственных веществ в организме человека. Так, относительная степень всасывания тербинафина (относительная биодоступность — f) после приема препарата Экзифин и величина соотношения максимальных концентраций тербинафина после приема испытуемого препарата и препарата сравнения (f’и f”) несколько отличались от единицы (в среднем 0,91 и 0,95 соответственно), однако находились в допустимых пределах (0,90—1,15). Сравнение средних значений отношения Cmax/AUC24h как характеристики скорости всасывания лекарственного вещества для препаратов Экзифин (0,105 ч-1) и ламизил (0,101 ч-1) показало, что различие для них статистически недостоверно при уровне значимости 5% (см. таблицу).
Одной из важнейших фармацевтических характеристик препарата является точность его дозирования. Для обеспечения точности (однородности) дозирования и кинетики высвобождения активной субстанции из оральных таблетированных форм желательно применять современные технологии, которые требуют материальных затрат и делают производство экономически невыгодным. Регламентирующие нормы предписывают содержание действующих веществ по однородности дозирования в пределах 85—115% от номинала. Отличия процентного содержания антимикотика и примесей могут отражаться на переносимости препаратов, а также на их клинической эффективности. Как правило, остаются неизвестными показатели распределения дженериков в органах-мишенях, в частности конкретной концентрации дженериков в ногте и продолжительности их сохранения в нем [11]. Не учитываются также сравнительные статистические данные по побочным эффектам и осложнениям при применении оригинальных антимикотиков и их воспроизведенных аналогов. Нельзя сказать, что это способствует исключительно распространению дженериков. Напротив, отсутствие подтверждения терапевтической эквивалентности порождает сомнения в качестве воспроизведенного препарата и может ограничить использование дженериков, когда врач рассчитывает на максимальную надежность и безопасность лекарственного средства. Конечно, требовать от производителей дженериков того же комплекса фармакологических и клинических исследований, который необходим для регистрации оригинального препарата, нельзя. С другой стороны, это обычное явление в странах Европы и Юго-Восточной Азии [6—8, 12]. Во Франции предложен метод спектроскопии для определения терапевтической эквивалентности дженериков топических антимикотиков с целью оценки не только проникающей способности препарата, но и контроля повреждения барьерных слоев эпидермиса [13]. Внедрение дженериков в клиническую практику не может осуществляться без проведения исследований, подтверждающих их реальное, а не номинальное соответствие эффективности и безопасности оргинальному препарату.
В «досье» старейшего в России дженерика тербинафина Экзифина (на отечественном фармакологическом рынке с 1999 г.), практический миколог может найти ответы на многие вопросы. Так, применение Экзифина у пациентов с аллергодерматозами изучали на базе ГНЦ Институт иммунологии ФМБА России, а также на кафедре кожных и венерических болезней Московского государственного медико-стоматологического университета [14, 15]. Полученные данные клинико-лабораторного исследования свидетельствуют об эффективности и безопасности Экзифина в комплексной терапии больных атопическим дерматитом с гиперчувствительностью к грибам рода Malassezia, что выражалось в быстром купировании зуда и положительной динамике индекса SCORAD. Клинические исследования по применению Экзифина при микроспории волосистой части головы проводились на базе Уральского НИИ дерматовенерологии и иммунопатологии, при этом этиологическая эффективность препарата составила 92,9%, побочные эффекты отмечались в 5,4% случаев [16]. На базе НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина ГОУ ДПО СПб МАПО изучали эффективность и безопасность Экзифина у больных онихомикозом стоп на фоне соматических заболеваний с нарушением кровообращения в нижних конечностях [17].
Таким образом, клиническая практика расставляет все препараты по своим местам. Это расширяет врачебный выбор, что в значительной степени является «шагом вперед на пути к совершенствованию противогрибковой терапии». Безусловно, воспроизведенные препараты позволяют врачам стремиться лечить всех и хорошо даже в экономически слабых странах, при этом используя самые современные дженерики дорогих оригинальных препаратов. С другой стороны, давление дженериков на рынке является одним из факторов, заставляющих компании производить оригинальные препараты и активнее внедрять новые перспективные разработки.