Амилоидоз кожи — редкое заболевание, представляющее собой внеклеточный диспротеиноз и характеризующееся отложением в тканях амилоида, атрофией паренхимы, склерозом и функциональной недостаточностью тканей. Наряду с липоидным протеинозом Урбаха—Вите (гиалиноз кожи и слизистых оболочек), муцинозами, кальцинозами кожи и некоторыми другими состояниями его относят к так называемым болезням отложения [1].

В современной классификации амилоидоз бывает генерализованным и локальным.

Среди системных форм амилоидоза выделяют 4 типа: AL-амилоидоз, AA-амилоидоз, транстиретиновый ATTR-амилоидоз (семейный и старческий) и диализный Aβ2M-амилоидоз [2]. Самые частые формы генерализованного амилоидоза — AL- и АА-амилоидоз. AL-амилоидоз, ранее известный как первичный, развивается при нарушении функций В-лимфоцитов и плазматических клеток, фибриллярный белок при этом образуется из фрагментов легких цепей моноклональных иммуноглобулинов и называется амилоид L. AL-амилоидоз развивается также при миеломной болезни, моноклональных гаммапатиях и агаммаглобулинемии.

В 1844 г. венский патоморфолог К. Рокитанский опубликовал первое сообщение о своеобразных изменениях паренхиматозных органов, уплотненных и имеющих восковидный сальный вид, назвав эти изменения «сальной болезнью». Через 5 лет в середине XIX века Р.А. Вирхов ввел термин «амилоид» (от греческого amylon — крахмал) для описания внеклеточного материала, обнаруженного в печени при аутопсии, так как полагал его близким по структуре к крахмалу. Вскоре была установлена белковая природа отложений, однако термин «амилоид» сохранился до настоящего времени [3].

Распространенность AL-амилоидоза, по данным Национального центра медицинской статистики США, составляет 4,5 случая на 100 тыс. Рост заболеваемости, стандартизированный по возрасту, составляет примерно 3200 новых случаев в год в США [4]. Мужчины и женщины болеют одинаково часто. Поражение кожи отмечают 30% больных AL-амилоидозом. Оно служит важным диагностическим признаком, поскольку проявляется на ранних стадиях болезни [3]. Среди форм амилоидоза преобладают локальные (старческий изолированный предсердный, аортальный, островков поджелудочной железы, церебральный, семенных пузырьков), составляющие 85,4%; старческий системный амилоидоз (ССА), который также можно назвать кардиоваскулярным, встречается в 9,1% случаев, а старческий полиорганный — в 5,5%. ССА встречается у 0,9% лиц старше 60 лет, в 2 раза чаще у женщин; с возрастом его частота увеличивается. Амилоид откладывается во всех оболочках сердца и во внутриорганных сосудах, особенно легких и кишечника. Клинические проявления ССА обычно протекают под маской ишемической болезни сердца, атеросклероза, при этом выявляются признаки очагового поражения миокарда (87,5%), нарушений его возбудимости (87,5%) или проводимости (12,5%) [5].

Амилоид является гликопротеином, в котором фибриллярные и глобулярные белки тесно связаны с полисахаридами. В результате дезинтеграции генетических, ферментных, иммунных и эндокринных механизмов происходит образование особого клона клеток мезенхимального происхождения — амилоидобластов, синтезирующих фибриллярный белок амилоида, возможно, и полисахариды. Кроме того, нарушается процесс разрушения и выведения компонентов амилоида из организма, что приводит к отложению его по ходу коллагеновых и ретикулярных волокон кровеносных сосудов и внутренних органов [6].

Амилоид может синтезироваться на основе различных белковых молекул. Известны 24 таких гетерогенных белка, которые могут являться морфологическим субстратом для амилоидогенеза [7]. Тип белка-предшественника и определяет особенности клинической картины амилоидоза, такие как локализация и характер поражения, варианты его течения и сроки прогрессирования, а также особенности лечения и прогноз.

АА-амилоидоз, ранее известный как вторичный или приобретенный, возникает при хронических воспалительных заболеваниях (туберкулез, остеомиелит, проказа и др.); фибриллярный белок образуется из белка острой фазы воспаления, который синтезируется в печени и называется SAA-сывороточный амилоид А. Аβ2М-амилоидоз развивается при хронической почечной недостаточности вследствие резкого снижения выведения белка почками и непроницаемости для него диализных мембран [3].

Среди многочисленных форм локального амилоидоза для дерматолога наибольшее значение имеет первичный амилоидоз кожи. Известны три его разновидности.

Амилоидозный лихен — наиболее частая форма первичного амилоидоза кожи, для которой характерны множественные мелкие красно-бурые папулы с тенденцией к слиянию в очаги, сопровождающиеся мучительным зудом. Локализация высыпаний —стопы, голени, бедра, предплечья.

Пятнистый лихен — зудящие серовато-бурые пятна с сетчатым рисунком; кожа становится рябой. Высыпания симметричные, чаще появляются на груди, плечах, реже на руках. Чаще встречается у женщин.

Опухолевидный лихен — редкая форма первичного амилоидоза кожи, проявляющаяся бессимптомными единичными или множественными гладкими узлами от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров в диаметре, иногда с кровоизлияниями. Узлы не склонны к изъязвлению, но могут травмироваться при локализации на подошвах ног.

Амилоидоз кожи вторичный характеризуется отложением амилоида в коже, пораженной до этого другими дерматозами (красным плоским лишаем, нейродермитом), а также в области язв и рубцов.

В редких случаях амилоид находят при эпителиоме, актиническом кератозе, болезни Боуэна [6].

При амилоидозе на коже лица, особенно вокруг глаз, появляется геморрагическая сыпь — результат незначительных травм, прищипывания или трения (симптом щипка). Папулы гладкие, восковидные, иногда с геморрагическим компонентом. Причина геморрагических проявлений — повышенная ломкость капилляров из-за отложения в их стенках амилоида. Характерна макроглоссия — язык равномерно увеличен, имеет твердую, деревянистую консистенцию.

Возможно поражение нервной системы в виде полинейропатии. Синдром запястного канала проявляется болью, покалыванием и онемением (парестезия в зоне иннервации срединного нерва, слабостью сгибания кисти, I и II пальцев, гипестезией их ладонной поверхности). В процесс вовлекаются суставы с развитием полиартропатии. Для амилоидного поражения почек характерны нефротический синдром, протеинурия. Возможна патология сердечно-сосудистой системы в виде атриовентрикулярной блокады и сердечная недостаточность на фоне амилоидной кардиомиопатии. Со стороны желудочно-кишечного тракта отмечаются дисфагия, мальабсорбция, болевой синдром, спленомегалия [8]. Вовлечение в процесс печени наблюдается у 15% больных (характерны гепатомегалия, увеличение содержания щелочной фосфатазы) [9].

Основным методом диагностики амилоидоза являются биопсия и гистоморфологическое исследование полученного материала. При окрашивании гематоксилином и эозином амилоид выглядит бледно-розовым. При обработке тиофлавином срезы исследуют под поляризационным микроскопом. Амилоиду свойственны светло-зеленое свечение и двойное лучепреломление (анизотропия).

При первичном системном амилоидозе обнаруживаются массивные, аморфные, слабоэозинофильные массы амилоида, которые могут откладываться во всех слоях дермы, в подкожной клетчатке вокруг жировых клеток в виде так называемых амилоидных колец и в стенках сосудов. Воспалительная реакция в ряде случаев отсутствует, в других представлена мононуклеарным инфильтратом и гигантскими клетками рассасывания инородных тел. При изолированном амилоидозе кожи отложения амилоида расположены только в сосочковом и сетчатом слоях дермы, в стенках капилляров и в виде небольших эозинофильных глыбок, напоминающих коллоидные тельца. Обычно обнаруживают умеренно выраженный лимфоцитарный инфильтрат, гиперкератоз и акантоз эпидермиса [3].

Дифференциальную диагностику проводят с узловатой почесухой, красным плоским лишаем, нейродермитом и др.

Таким образом, амилоидоз кожи является редким заболеванием с тяжелым клиническим течением и неблагоприятным прогнозом для дальнейшей жизни, поэтому каждый клинический случай представляет огромный интерес для современного врача-дерматолога.

Приводим собственное наблюдение.

Больной Е., 64 года, впервые обратился к дерматологу в июне 2007 г. с жалобами на поражение языка, слизистой оболочки полости рта и красной каймы губ в течение последних 5 мес. Отмечал чувство жжения при приеме пищи. В 2007 г. обратился к стоматологу, диагноз не был поставлен. Больной применял полоскание отварами ромашки, шалфея, смазывал полость рта маслом шиповника, внутрь — 10% раствор хлористого кальция и тавегил без эффекта. Высыпания в полости рта быстро прогрессировали. При опросе больного стало известно, что с 2006 г. наблюдались высыпания в области ягодиц и правого плеча без субъективных ощущений. В анамнезе — туберкулез легких (1989—1990), с учета снят. В течение нескольких лет больной жалуется на постоянные ноющие боли в руках, позвоночнике, снижение слуха, нарушение координации и чувствительности пальцев рук. Клинико-экспертной профпатологической комиссией был поставлен диагноз: вибрационная болезнь II степени от воздействия локальной вибрации; вегетосенсорная полинейропатия верхних конечностей; стойкие атрофические нарушения на кистях; двусторонняя нейросенсорная тугоухость легкой степени; профессиональная нейропатия локтевого нерва в канале Гийена справа с умеренными вегетососудистыми двигательными нарушениями, умеренно выраженным болевым синдромом (заболевания профессиональные). Сопутствующие заболевания: остеохондроз пояснично-крестцового отдела позвоночника с люмбалгическим синдромом; дисциркуляторная энцефалопатия I—II степени смешанного (атеросклеротического, вертеброгенного) генеза с умеренным вестибуло-атактическим синдромом.

Локальный статус при первичной консультации: на слизистой оболочке полости рта, языке большое количество узелков красновато-синюшного и белого цвета 2—5 мм в диаметре, мягкой консистенции (рис. 1, а, б).

Локальный статус при осмотре в октябре 2007 г.: макрохейлия, на языке — множественные узелки и узлы белесоватого цвета. На слизистой оболочке губ узелки и узлы с геморрагическим компонентом. Кожа в области ягодиц и бедер плотная. На плечах, ягодицах, бедрах множественные милиарные папулы, желтоватые, восковидные, плотные и папулы с геморрагическим компонентом. Кисти увеличены в размерах, плотные, в области пальцев — плотные милиарные папулы (см. рис. 1, г).

При наблюдении за больным с июня по октябрь 2007 г. отмечена следующая динамика: узлы в полости рта увеличились, приобрели беловато-желтоватый цвет, плотную консистенцию; развилась макроглоссия. Отдельные узлы в полости рта и на коже сохраняли геморрагический компонент. Кисти увеличены в размерах, плотные, холодные на ощупь. Кожа в области высыпаний плотная, плохо собирается в складку. Появился симптом щипка в виде кровоизлияния в области век при малейшем трении (см. рис. 1, д). В сентябре 2007 г. проведена биопсия узелка на коже. Патогистологическое заключение: в сосочковом слое дермы аморфные слабоэозинофильные массы амилоида, расположенные мультилокулярно. При окрашивании по Ван-Гизону — амилоидные массы приобретают желтый цвет, при окрашивании по Конго красным — оранжево-красный. Патогистологическая картина характерна для амилоидоза (рис. 2, а, б).

Таким образом, у пациента диагностирован AL-амилоидоз кожи, папулезная и опухолевидная формы. Диагноз: вибрационная болезнь II степени от воздействия локальной вибрации оказался ошибочным. Больной был передан терапевтам для исключения системности процесса.

Обследование. Общий анализ крови и общий анализ мочи в пределах нормы. Биохимический анализ крови — увеличение содержания аспартатаминотрансферазы и щелочной фосфатазы.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости: выраженные структурные изменения в печени.

Электрокардиограмма: предсердная экстрасистолия; диффузно-мышечные изменения миокарда.

Рентгенография грудной клетки: деструктивные изменения ребер. В легких и корнях — мелкие петрификаты. Корни бесструктурны. Признаки пневмосклероза, деформация легочного рисунка.

Фибробронхоскопия: двусторонний диффузный умеренно выраженный эндобронхит с выраженной слизистой гиперсекрецией.

Электронейромиография верхних конечностей: регистрируются значительные полиневральные нарушения в дистальных отделах обеих верхних конечностей.

ЛОР-врач: дисфония, макроглоссия; диффузное поражение слизистой оболочки полости рта, не исключается амилоидное происхождение.

Гистологическое исследование лимфатического узла: при окрашивании Конго красным — слабо-кирпичный цвет. Морфологическая картина амилоидоза.

Больной консультирован гематологами. Стернальная пункция от 18.12.08: картина миеломной болезни.

Иммуногистохимическое исследование (ГНЦ РАМН Москвы): множественная миелома.

На основании клинических, гистологических и иммунногистохимических данных выставлен диагноз: множественная миелома Бенс-Джонсона, подтвержденная иммунохимическим исследованием, осложненная параамилоидозом с поражением кожи, лимфатических узлов, слизистых оболочек, гортани.

В декабре 2008 г. больной скончался. Клинический диагноз: множественная миелома Бенс-Джонса, IIIб, диффузно-узловая форма, агрессивное течение, впервые выявленная; амилоидоз с поражением кожи, лимфоузлов, слизистых оболочек, языка, гортани, внутренних органов; миеломная нефропатия. Выраженный интоксикационный синдром; легочно-дыхательная и полиорганная недостаточность.

Патологоанатомический диагноз: миеломная болезнь, диффузно-узловая форма с поражением костей черепа, ребер; миеломная нефропатия; слабовыраженная инфильтрация миеломными клетками почек, печени, селезенки; амилоидоз с поражением кожи, языка, лимфатических узлов, пищевода, желудка, кишечника, легких. Осложнения: ХПН; фибринозные полисерозиты, фибринозно-язвенный эзофагогастроэнтерит; хорническая сердечная недостаточность: дилатация полостей сердца, двусторонний гидроторакс 350—400 мл, асцит 400 мл, гидроперикард 100 мл, застойное полнокровие внутренних органов; точечные и мелкопятнистые кровоизлияния в слизистые и серозные оболочки, ткань легких и подкожно-жировую клетчатку; тотальный отек легких; кахексия.

Гистологическое исследование. Ребра — костные балки истончены, разрушены и лизированы. Костный мозг в состоянии атрофии, определяются единичные клетки с полиморфными ядрами и группы клеток типа плазматических.

Желудок — картина хронического атрофического гастрита с множеством эрозий. Под базальными мембранами и в стенках сосудов отмечается очаговое отложение гомогенных розовых масс, дающих положительную окраску на амилоид (Конго красный).

Печень — в портальных трактах и в синусах определяются единичные клетки и короткие цепочки из атипических плазматических клеток.

Легкие — в стенках сосудов в большом количестве отложения амилоида.

Миокард — во всех полях зрения крупноочаговые отложения гомогенных розовых масс, окрашивающихся Конго в кирпично-красный цвет.

Селезенка, лимфоузлы — рисунок полностью стерт за счет обеднения лимфоидной ткани, пролиферации атипических плазмоцитов, очаговые отложения амилоида.

Отложения амилоида имеются также в стенке пищевода, коже и подкожно-жировой клетчатке.

У больного имела место множественная миелома с агрессивным течением, развитием тяжелого интоксикационного синдрома, выраженными нарушениями синтеза белков, отложение патологических белков (амилоидоз) во внутренних органах, что привело к развитию полиорганной, прежде всего сердечной и почечной недостаточности, явившейся непосредственной причиной смерти.

Амилоидоз развивается у 10—15% больных с множественной миеломой. Основные компоненты амилоидных фибрилл — моноклональные легкие цепи имуноглобулинов, продуцирующиеся патологическим клоном плазматических клеток при миеломной болезни. В таких случаях клинические проявления амилоидоза развиваются медленно и сходны с клинической картиной первичного амилоидоза [10].

Данный клинический случай свидетельствует о сложности диагностики амилоидоза. Амилоидоз необходимо учитывать при сочетании у пациента кардиомиопатии, нефротического синдрома, неустановленной гепатомегалии и поражения периферической нервной системы.