Современные возможности терапии воспалительных заболеваний урогенитального тракта негонококковой этиологии у женщин

В структуре воспалительных заболеваний урогенитального тракта преобладают негонококковые поражения [1, 2]. По данным Всемирной организации здравоохранения, этиологическим агентом, вызывающим воспалительные заболевания урогенитального тракта женщин, в 27—30% случаев является Chlamydia trachomatis [1, 3—5]. В мире ежегодно регистрируется до 89 млн больных урогенитальным хламидиозом [3, 4]. В 70% случаев хламидии сочетаются с гонококками, гарднереллами, микоплазмами, вирусами, а также условно-патогенной флорой половых путей [1, 2, 6, 7]. Частота встречаемости микоплазменной инфекции составляет 20—40%, урогенитального трихомониаза — 15—27%, бактериального вагиноза — до 24% среди здоровых небеременных женщин и 30—60% при патологических состояниях [2, 4—6, 8, 9]. Вульвовагинальные кандидозы (ВВК) составляют от 10—15 до 40—45% инфекционных поражений вульвы и влагалища. И в 85—90% случаев причиной ВВК является Candida albicans [10]. При этом преобладают полимикробные ассоциации. Часто развитие и утяжеление состояния вызвано условно-патогенной микрофлорой. Одной из особенностей метаморфозы инфекционно-воспалительных заболеваний является склонность к торпидному течению, что может быть связано с низкой реактивностью макроорганизма [5, 11]. При изобилии лекарственных препаратов безопасность и эффективность многих из них с точки зрения доказательной медицины остается весьма сомнительной [12]. При этом по многим нозологиям нет четких протоколов ведения больных, да и невозможно в одном протоколе обобщить все возможные клинические случаи. Все это определяет поиск эффективных и безопасных препаратов для лечения и профилактики воспалительных заболеваний урогенитального тракта негонококковой природы.

Согласно современным руководствам [8], препаратами выбора для лечения урогенитального трихомониаза, бактериального вагиноза являются препараты нитро-5-имидазолов. На основе ядра имидазола созданы препараты с улучшенными фармакокинетическими параметрами (секнидазол, орнидазол и др.). Секнидазол более предпочтителен ввиду длительного сохранения в крови в активных концентрациях и длительного периода полураспада, равного 19 ч (период полураспада тинидазола — 12 ч, орнидазола — 14 ч). Существует немало препаратов для лечения хламидийной и микоплазменной инфекции, но в настоящее время азитромицин — единственный макролидный антибиотик, включенный в рекомендуемые схемы лечения урогенитальной хламидийной инфекции ведущими мировыми организациями, имеющий высочайший уровень убедительности доказательств [12]. Из широкого спектра антимикотиков, применяемых для лечения ВВК, хорошо зарекомендовали себя препараты класса триазольных соединений и содержащие флуконазол. При первичном эпизоде флуконазол применяют однократно в дозе 150 мг [9]. Препарат Сафоцид является уникальным, так как содержит в одном блистере секнидазол (2,0 г), азитромицин (1,0 г), флуконазол (150 мг), что позволяет одновременно воздействовать на все этиологические агенты [13—15].

Цель исследования — изучить эффективность и безопасность комплексного препарата Сафоцид при однократном применении у пациенток с неосложненными формами сочетанных инфекций негонококковой этиологии.

Для решения поставленных задач за период с 2008 по 2010 г. было проведено рандомизированное клинико-микробиологическое иммунологическое обследование 68 женщин репродуктивного возраста (средний возраст 29,3±0,4 года). Исследование было открытым, краткосрочным, проспективным, простым «слепым». Материалом служили соскобы из уретры и цервикального канала. План исследования соответствовал положениям Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации последнего пересмотра (Эдинбург, Шотландия, 2000 г.; Вашингтон, октябрь 2002 г.). Критериями включения являлись наличие клинической картины поражения нижнего отдела урогенитального тракта, длительность заболевания от 2 сут до 1 мес (по анамнестическим данным), наличие смешанной инфекции, согласие пациентки на участие в исследовании. Критериями исключения были тяжелая соматическая патология, наличие ВИЧ, папилломавирусной, герпетической и цитомегаловирусной инфекции, беременность, лактация, несогласие пациентки на участие в исследовании.

Все пациентки проходили обследование, включавшее осмотр врача, лабораторные методы исследования: микроскопию, полимеразную цепную реакцию (ПЦР), определение качественного и количественного состава условно-патогенной микрофлоры, исследование факторов клеточного звена местного иммунитета.

При обследовании мочеполовых органов оценивали состояние слизистой оболочки и кожи преддверия влагалища, наружного отверстия уретры, наличие свободных выделений, их цвет, характер, а также состояние слизистой оболочки влагалища и шейки матки. Всем пациенткам проводили микробиологическое исследование на наличие гонореи и трихомонад согласно методическим рекомендациям МЗ РФ «Стандартизация медицинской помощи больным гонококковой инфекцией» (Приказ №176 от 28.02.05) и Положения МЗ РФ «О мерах по предупреждению распространения заболеваний, передаваемых половым путем» (Приказ №291 от 30.07.01). Микроскопии подвергались нативные, а также окрашенные по Граму и метиленовым синим мазки. Для установления диагноза «бактериальный вагиноз» использовали критерии Amsel (положительный аминный тест, наличие гомогенных выделений, адгезированных на стенках влагалища, рН более 7, наличие «ключевых клеток» в мазке). В лаборатории производился посев по методу Lindsey (1982). На кровяном, солевом агаре, среде ДИФ определяли стафилококки, энтерококки, коринебактерии. На 5% кровяном агаре и среде Сабуро подсчитывали колонии дрожжеподобных грибов. Диагностическим считался титр 10³ КОЕ/мл и более. Для определения бифидофлоры использовали среду Блаурокка. Посев проводился из разведения 10²—10³—10⁵—106. Идентификацию микроорганизмов проводили на тест-системах Lachema (Брно, Чешская республика), Micro-La-test, STREPTOtest, ENTEROtest 1, 2. Результаты учитывали с помощью бактериологического анализатора IEMS. Материалом для исследования местного иммунитета репродуктивного тракта служила цервикальная слизь, которую брали с помощью специальной градуированной пипетки, помещали в 1,0 мл физиологического раствора или среды 199 и тщательно суспензировали. Общее количество и долю жизнеспособных лейкоцитов определяли с помощью трипанового синего. Способность нейтрофилов к фагоцитозу определяли на модели поглощения частиц латекса. Для этого 0,2 мл суспензии этих клеток смешивали с 0,02 мл взвеси латекса диаметром 1,7 мкм (10 частиц/мл), полученного из ВНИИ синтетического каучука (Ст-Петербург). Исследование внутриклеточного кислородзависимого метаболизма проводили с помощью НСТ-тест. Параллельно определяли способность нейтрофилов отвечать повышением метаболической активности на стимуляцию частицами латекса. Также рассчитывали функциональный резерв нейтрофилов. Число лизосом в цитоплазме фагоцитов исследовали с использованием прижизненного окрашивания акридиновым оранжевым, которое проводили в суспензии нейтрофилов. Для этого 0,2 мл взвеси нейтрофилов в физиологическом растворе смешивали с 0,02 мл раствора акридинового оранжевого в концентрации 2 мкг/мл. После 30-минутной инкубации при 37 °С каплю взвеси помещали на предметное стекло, накрывали покровным стеклом и под иммерсией исследовали в потоке сине-фиолетового света люминесцентного микроскопа. Результаты выражали в процентах нейтрофилов, содержащих лизосомы.

В ходе лабораторного исследования выявлены сочетания разных видов возбудителей: у 18 женщин — C. trachomatis+C. аlbicans+ U. urealyticum, у 27 пациенток — неспецифические заболевания, ассоциированные с микоплазмами + бактериальный вагиноз + C. аlbicans, у 23 пациенток — с неспецифическими урогенитальными заболеваниями (бактериальным вагинозом, кандидозом, выявленными в значительных титрах Escherichia coli, Staphylococcus aureus). С учетом того, что при выявленных заболеваниях мы не установили статистически значимых отличий в клинико-лабораторной картине и лечение предполагало воздействие на все виды возбудителей, рандомизация на группы происходила следующим образом. 1-ю группу составили 38 женщин, получавших комплексный препарат Сафоцид в режиме однократного приема, во 2-ю — 30 женщин, которые получали лечение по базисной схеме, включавшей азитромицин (1 г однократно), метронидазол (по 500 мг 2 раза в сутки в течение 1 нед), флуконазол (150 мг однократно). Группу сравнения составили 50 практически здоровых женщин 17—35 лет, отобранных при профилактических осмотрах. Препарат Сафоцид обладает терапевтической эффективностью в отношении широкого спектра возбудителей негонококковых инфекций, включая C. trachomatis и грибы рода Candida.

Результаты обрабатывали методами вариационной статистики с вычислением среднего арифметического значения и его стандартной ошибки (М±m). Для каждого показателя проверяли статистическую гипотезу о нормальности распределения данных по критерию χ² и Колмогорова—Смирнова о равенстве дисперсий. При нормальном распределении о достоверности различий средних величин судили по критерию Стьюдента (t). Если условия нормальности распределения не выполнялись, применяли непараметрический критерий Манна—Уитни. Цифровой материал обрабатывали методом вариационной статистики с помощью программы Statistica.

Клинически остро процесс протекал у 88,2% обследованных. В 11,8% случаев преобладало подострое, торпидное течение заболевания. Пациенток с острыми формами урогенитальной инфекции нижнего отдела мочеполового тракта достоверно чаще беспокоили выделения из половых путей, диспареуния, зуд гениталий умеренной интенсивности, а также рези при мочеиспускании.

Выделения из половых путей отмечены у всех женщин. Количество патологического отделяемого, как правило, было значительным, гнойным, либо мутным с большим содержанием слизи. У пациенток с преобладанием анаэробной флоры была выражена адгезия к стенкам влагалища и отмечался «рыбный» запах разной интенсивности. У 89,7% женщин выявлен острый цервицит, что проявлялось резкой гиперемией, гипертрофией цилиндрического эпителия, обильным слизистым отделяемым. В 58,8% случаев выявлен уретрит: наружное отверстие мочеиспускательного канала было гиперемировано, отечно, при массаже стенка уретры пастозна, умеренно болезненна, выделения мутные, густые, в умеренном количестве. По данным микробиологических исследований, установлен рост условно-патогенной флоры — E. coli, St. aureus, Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp., С. albicans, средний титр составлял 10⁵—10⁷ КОЕ/мл.

Нейтрофильные гранулоциты играют важную роль в защите репродуктивного тракта от инфекции и являются компонентом неспецифического звена иммунной системы, индикатором воспалительного процесса репродуктивного тракта. У пациенток с урогенитальными инфекциями отмечено повышение общего количества лейкоцитов, увеличение числа жизнеспособных клеток, лизосомальной активности, снижение активности и интенсивности фагоцитоза. При этом повышалась НСТ спонтанная и индуцированная реакция, и происходило снижение функционального резерва нейтрофилов.

Нами проведена оценка эффективности терапии препаратом Сафоцид на основании контроля этиологической излеченности с помощью методов лабораторной диагностики (через 10 дней после завершения антибиотикотерапии и через 1 мес после первого контроля). Критериями излеченности были отрицательные результаты лабораторного исследования, выполненные методом ПЦР, восстановление микробиоценоза и нормализация факторов мукозального иммунитета.

Через 10 дней после окончания лечения жалобы на патологические выделения, зуд гениталий предъявляли лишь 3 (7,8%) пациентки, использовавшие Сафоцид, и 7 (23,3%) женщин, получавших базисное лечение. В клинической картине цервицит, слизистые выделения в значительном количестве выявлены у 6 (15,7%) женщин, пролеченных Сафоцидом, при микроскопии мазка у них отмечено повышенное число нейтрофильных гранулоцитов (до 15 в поле зрения). При исследовании микробного пейзажа шейки матки пациенток после лечения препаратом Сафоцид выявлено 2—3 вида микроорганизмов; у 18,4% пациенток средний титр бактерий превышал пороговое значение. С. albicans выявлены в титре 10⁴—10⁵ КОЕ/мл у 2 (5,2%) женщин. Лактобактерии выявлялись в титре 10⁴ КОЕ/мл. Этиологическая излеченность составила 89,5%. В группе женщин, получавших базисное лечение, в 26,6% случаев отмечались явления цервицита, в 16,6% — уретрита, повышенное количество лейкоцитов в мазке выявлено у 10 (33,3%) пациенток. При микробиологическом исследовании установлен повышенный титр условно-патогенных бактерий и частота их выявления у 30,0% женщин. Средний титр лактобактерий составил 10³ КОЕ/мл, этиологическая излеченность — 83,3%. Пациентки, пролеченные Сафоцидом, не предъявляли жалоб на побочные эффекты, в то время как женщины, лечившиеся по базисной схеме, отмечали тошноту, металлический привкус во рту, диспепсию в 16,6% случаев.

При проведении второго контрольного обследования через 1 мес после первого у пациенток, при лечении которых использовался Сафоцид, отсутствовали жалобы и клинические проявления, элиминация этиологического агента была достигнута в 37 (97,7%) случаях. В группе сравнения у 4 (13,3%) пациенток сохранялись жалобы на выделения, умеренный зуд половых органов, выявлен цервицит, а элиминация возбудителя составила 90,0%.

При оценке микробного пейзажа шейки матки пациенток, получавших лечение препаратом Сафоцид, выявлено восстановление микробиоценоза: титр лактобактерий составил 106 КОЕ/мл, условно-патогенных микроорганизмов было не более 2 в ассоциации, средний титр не превысил пороговое значение ни у одной женщины. У пациенток, лечившихся с использованием базисной схемы, наметилась тенденция к восстановлению микробиоценоза, однако в 20% случаев средний титр был значительно выше нормы.

Результаты сравнительного анализа микробного пейзажа у пациенток, полеченных с использованием Сафоцида и получавших базисную терапию, представлены в табл. 1.

В исследовании продемонстрировано уменьшение общего числа лейкоцитов у всех женщин, принимавших Сафоцид, в то время как у 7 (23,3%) пациенток, лечившихся по базисной схеме, количество лейкоцитов оставалось повышенным.

После использования Сафоцида существенно уменьшилось число жизнеспособных лейкоцитов как по сравнению с уровнем до начала терапии, так и с показателями у пациенток, получавших базисную терапию. При изучении фагоцитарной активности нейтрофилов цервикального секрета по их способности поглощать микросферы латекса установлено, что у больных с урогенитальной инфекцией активность и интенсивность фагоцитоза были значительно снижены и статистически достоверно (р<0,002) отличались от результатов, полученных у здоровых женщин. После лечения с использованием Сафоцида отмечены положительная динамика и восстановление этих показателей. При изучении биоцидных возможностей нейтрофилов в НСТ-тесте и их функционального резерва отмечено снижение данной функции за счет повышения спонтанной и индуцированной активности. Препарат Сафоцид способствовал нормализации этих показателей, в то время как базисное лечение не приводило к подобным результатам и функциональный резерв нейтрофилов оставался достоверно сниженным (табл. 2).

У больных воспалительными заболеваниями урогенитального тракта негонококковой этиологии препарат Сафоцид воздействует одновременно практически на все этиологические факторы и звенья патогенеза, приводит к клиническому и этиологическому выздоровлению в 97,7% случаев.

Сафоцид не оказывает угнетающего воздействия на резидентную флору, способствует нормализации факторов врожденного иммунитета, а отсутствие системных побочных эффектов делает его препаратом выбора при сочетанных инфекциях урогенитального тракта.