Клинико-лабораторные предикторы и терапия микозов кожи, обусловленных Malassezia spp.

Малассезия фолликулит (син. — Malassezia folliculitis, Pityrosporum folliculitis) — поверхностный микоз кожи, проявляющийся зудом, фолликулярными папулопустулезными высыпаниями на верхней части туловища у людей молодого и среднего возраста. Заболевание впервые описано в 1969 г. P. Weary и соавт. [1]. Позднее, в 1973 г., B. Potter и соавт. [2] подробно описали клиническую картину и гистологические изменения малассезия фолликулита.

Малассезия фолликулит вызывают липофильные дрожжи рода Malassezia. Несмотря на то что эти грибы являются представителями нормальной микробиоты кожи человека и теплокровных животных, они могут вызывать развитие разноцветного лишая (син. — отрубевидный лишай, Pityriasis versicolor) или малассезия фолликулита у лиц, которые предрасположены к этим заболеваниям. Иммунодефицитные состояния, эндокринные заболевания, ожирение — наиболее значимые факторы риска развития грибковых заболеваний кожи, вызванных Malassezia spp. К эндогенным факторам, способствующим колонизации на коже этих липофильных дрожжеподобных грибов, относят гипергидроз, вегетососудистые нарушения, эндокринные заболевания, метаболический синдром, иммунодефицитные состояния. Экзогенными факторами, способствующими обсеменению кожи и развитию малассезия-ассоциированных заболеваний, являются климатические факторы, такие как высокая температура окружающей среды и повышенная влажность. Малассезия фолликулит так же, как и отрубевидный лишай, наиболее широко распространен в странах с субтропическим и тропическим климатом [3, 4].

Для малассезия фолликулита характерно появление зудящих фолликулярных папулезно-пустулезных высыпаний. Чаще всего высыпания находятся на коже верхней части туловища — груди и спине, плечах и шее. Значительно реже они возникают на коже лица, волосистой части головы. Описаны редкие случаи локализации сыпи на ягодицах и бедрах [5]. Диагноз малассезия фолликулит ставится на основании клинических проявлений и обнаружения возбудителей малассезия фолликулита — дрожжеподобных липофильных грибов Malassezia spp. Малассезия фолликулит, несмотря на характерные для этого заболевания проявления и относительно простой метод лабораторной диагностики, часто диагностируется дерматологом несвоевременно. Связано это с тем, что данное заболевание встречается редко в большинстве регионов Российской Федерации, а его клинические проявления сходны с таковыми вульгарных угрей и фолликулитов бактериальной этиологии. Больной, как правило, успевает пройти курс антибактериальной терапии прежде чем малассезия фолликулит будет заподозрен и диагностирован. В связи с этим в дерматологическом и консультативно-диагностическом отделениях НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина было проведено динамическое проспективное (когортное) клиническое исследование клинико-лабораторных предикторов малассезия фолликулита.

Цель исследования — изучить факторы риска, клинико-лабораторные предикторы малассезия фолликулита и отрубевидного лишая, сравнить эффективность антифунгальной терапии малассезия фолликулита и отрубевидного лишая антимикотиками местного действия и эффективность комбинированной терапии антимикотиками местного и системного действия.

Группу исследования составили 29 больных малассезия фолликулитом. Критериями включения в исследование были наличие папулезно-пустулезных фолликулярных высыпаний, вызванных Malassezia spp. Были сформированы две группы сравнения: в 1-ю вошли 111 больных отрубевидным лишаем, во 2-ю — 30 здоровых добровольцев, у которых с поверхности кожи были выделены грибы Malassezia spp. Грибы выделяли одним или двумя лабораторными способами — микроскопией кожных чешуек с раствором КОН (гроздья округлых двухконтурных почкующихся клеток до 5—8 мкм и короткие септированные, слегка изогнутые, иногда ветвящиеся гифы 3—4 мкм по ширине) и/или выделением возбудителя.

Под наблюдением находились 170 больных: 91 (54%) мужчина и 79 (46%) женщин в возрасте от 15 до 58 лет (медиана 38,5 года). У 10⁹ (64%) человек грибы Malassezia spp. были обнаружены при микроскопическом исследовании, у 61 (36%) — выделены в результате посева.

Для определения предикторов малассезия фолликулита и отрубевидного лишая все больные прошли клинико-лабораторное обследование, которое включало сбор анамнеза, физикальный осмотр, инструментальные и лабораторные методы обследования. Всем больным было проведено исследование иммунного статуса. Иммунологические методы исследования включали определение абсолютного и относительного числа В-лимфоцитов (CD20) и Т-лимфоцитов (CD3), двух основных субпопуляций — хелперов (CD4) и супрессоров (CD8), а также натуральных киллеров (CD16), лимфоцитов с рецепторами к интерлейкину-2 (CD25) и соотношение CD4/CD8, изучение функциональной активности нейтрофилов, определение уровня IgА, IgМ, IgG и IgЕ, циркулирующих иммунокомплексов (ЦИК), спонтанной и индуцированной продукции интерферона-α (ИФН-α) и интерферона-γ (ИФН-γ).

Для подсчета лимфоцитов их предварительно выделяли из гепаринизированной (20 ЕД/мл) периферической венозной крови центрифугированием по A. Boyum (1968). Для определения субпопуляций проводили иммуноцитохимическое исследование с моноклональными антителами (DAKO): анти-CD3, анти-CD8, анти-CD4, анти-CD16, анти-CD20 и анти-CD25. Содержание IgА, IgМ и IgG определяли методом Манчини - радиальной иммунодиффузии в геле с помощью моноспецифических антисывороток («Sevac», Чехия) к этим иммуноглобулинам. Исследование функциональной активности нейтрофилов включало определение фагоцитарного числа, коэффициента киллинга, спонтанного и активированного теста восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест). Спонтанную и индуцированную продукцию ИФН-α и ИФН-γ в цельной крови определяли методом иммуноферментного анализа с использованием наборов Цитокин. Содержание в крови ЦИК определяли методом преципитации полиэтиленгликолем. Оценку реакции проводили на спектрофотометре СФ-16 (ЛОМО, Россия) при длине волны 280 нм.

Лечение заболеваний, вызванных Malassezia spp., проводили по двум схемам. Первая предусматривала назначение препарата для наружного применения Ламизил (действующее вещество – тербинафин). Вторая схема лечения включала сочетанное применение препаратов кетоконазола внутрь и спрея Ламизил. Монотерапия препаратами, содержащими тербинафин, была назначена 15 больным малассезия фолликулитом и 61 больному отрубевидным лишаем. Препарат наносили на кожу 1 раз в сутки в течение 14 дней. Комбинированную терапию тербинафином в виде спрея для наружного применения (1 раз в сутки 14 дней) и кетоконазола в дозе 200 мг/сут в течение 7 дней назначили 14 больным малассезия фолликулитом и 50 больным отрубевидным лишаем.

Эффективность терапии у больных отрубевидным лишаем и малассезия фолликулитом оценивали через 7 сут после ее окончания. Критериями клинической излеченности были отсутствие гиперпигментированных пятен или фолликулитов, шелушения, отрицательная проба с йодом. При этом наличие депигментированных пятен на гиперпигментированной коже после УФО (ультрафиолетовое облучение) (вторичная лейкодерма) не учитывали. Критерием микологической излеченности было отсутствие как дрожжевых, так и мицелиальной форм Malassezia spp., а критерием полной излеченности — отсутствие клинической симптоматики и грибов Malassezia spp. в кожных чешуйках, полученных с поверхности кожи на месте разрешившихся очагов поражения.

Малассезия фолликулит установили у 11 мужчин в возрасте 17—56 лет (медиана 23 года) и у 18 женщин в возрасте 16—58 лет (медиана 25,5 года). Отрубевидный лишай был диагностирован у 111 больных: 65 (59%) мужчин в возрасте 61 года (медиана 30 лет) и 46 (41%) женщин в возрасте 15—51 года (медиана 26,5 года). Женщин, больных отрубевидным лишаем, было достоверно меньше, чем мужчин. Среди больных малассезия фолликулитом преобладали мужчины (p=0,047, χ²). Как среди мужчин, так и среди женщин больше было больных молодого и среднего возраста (р>0,05).

Для малассезия фолликулита было характерно острое начало (р=0,85), появление большого числа сильно зудящих мелких пустул с тонким венчиком гиперемии на передней грудной стенке, спине, реже — на лице и волосистой части головы (р=1,0). Больные сразу после появления высыпаний обращались за медицинской помощью. Высыпаниям предшествовали прием высоких (р=0,48) или длительный прием средних и низких доз глюкокортикостероидов (р=0,24), массивная антибактериальная терапия (р=0,15), развитие иммунодефицитных состояний (р=0,67).

Средняя продолжительность заболевания отрубевидным лишаем составила 5,7±1,2 года. У 20% больных отмечалось рецидивирующее течение заболевания. Факторами риска развития отрубевидного лишая были гипергидроз (р=0,51), занятия спортом (р=0,46), особенности трудовой деятельности (работа в горячих цехах; р=0,15), сахарный диабет (р=0,05), прием оральных контрацептивов (р=0,03). У большинства больных отрубевидным лишаем наблюдалась классическая клиническая картина заболевания. Высыпания были представлены одиночными рассеянными или сливающимися множественными пятнами коричневатого цвета. На поверхности высыпаний отмечалось выраженное отрубевидное шелушение. Большая часть высыпаний располагалась на шее, передней поверхности груди, в межлопаточной области. У 15 пациентов высыпания образовывали крупные очаги с мелкофестончатыми краями и локализацией в крупных складках кожи (под молочными железами, в пахово-бедренных, межъягодичной складках, в подмышечных впадинах). У всех этих пациентов был выявлен сахарных диабет 2-го типа. У 2 пациентов высыпания охватывали более 50% кожного покрова, сливались и по виду напоминали географическую карту. Также у этих пациентов был выявлен кандидоз слизистых оболочек полости рта, языка и кандидозный эзофагит. Как оказалось впоследствии, причиной развития распространенного микотического процесса у этих пациентов был вирус иммунодефицита человека.

Иммунологическое обследование (см. таблицу)

В результате проведенного лечения среди получавших монотерапию препаратами с тербинафином (Ламизил) клиническое выздоровление наблюдалось у 56 (92%) пациентов с отрубевидным лишаем и у 15 (100%) пациентов с малассезия фолликулитом, микологическое — у 58 (95%) и у 11 (73%), полное — у 55 (90%) и у 11 (73%) больных соответственно.

В группе больных, получавших Ламизил наружно и кетоконазол (200 мг/сут) внутрь, клиническое выздоровление наблюдалось у 46 (92%) пациентов с отрубевидным лишаем и у 14 (100%) пациентов с малассезия фолликулитом, микологическое — у 44 (95%) и у 11 (71%), полное — у 43 (86%) и у 11 (71%) пациентов соответственно. При сравнении результатов эффективности лечения больных обеих групп статистически значимых различий не установлено (p>0,05, критерий U).

Во время лечения ни у одного больного нежелательных явлений не зарегистрировано.

Роль грибов рода Malassezia в развитии отрубевидного лишая, малассезия фолликулита и малассезия-ассоциированных заболеваний кожи известна давно. Однако особое внимание микологов данные микромицеты стали привлекать сравнительно недавно. Это произошло в связи с тем, что при длительном применении иммуносупрессивных препаратов у онкологических, гематологических больных, а также у больных после трансплантации костного мозга и солидных органов стали развиваться септические состояния, обусловленные Malassezia spp. [6]. При этом грибы Malassezia spp. остаются представителями нормобиоты кожи и вызывают поражение кожи только при воздействии на макроорганизм провоцирующих факторов, как эндогенных, так и экзогенных. Следует отметить, что в одних случаях у больных возникает отрубевидный лишай — поверхностное поражение кожи, затрагивающее только роговой слой эпидермиса и не сопровождающееся воспалительной реакцией кожи, а в других — более глубокое поражение придатков кожи — волосяных фолликулов с развитием малассезия фолликулита. В отличие от отрубевидного лишая при малассезия фолликулите воспалительная реакция кожи выражена значительно: развивается острый воспалительный процесс, сопровождающийся зудом, локальными перифолликулярными отеками и гиперемией [5]. Вероятнее всего, характер воспалительной реакции определяется разными иммунными механизмами взаимодействия грибов и макроорганизма. Косвенное подтверждение этому мы получили в проведенном нами исследовании. Так, у больных малассезия фолликулитами были выявлены существенные изменения иммунореактивности. Установлено, что у них имело место снижение абсолютного числа Т-хелперов (Th). Известно, что большую часть CD4+ составляют Тh 1-го типа (Тh1). Вырабатываемые ими цитокины, в том числе ИФН-γ, обеспечивают взаимосвязь между клетками иммунной системы. По интенсивности продукции цитокинов можно судить о напряженности иммунного ответа. Нами было установлено достоверно значимое снижение уровня индуцированного ИФН-γ у больных малассезия фолликулитом по сравнению с больными отрубевидным лишаем и со здоровыми добровольцами. Снижение ИФН-γ отражает постепенное истощение функциональной активности Тh1. Напротив, повышение уровня IgE является отражением усиленной активности Тh2, которые поддерживают аллергическое воспаление и снижают клеточный ответ. Это в свою очередь клинически проявляется острой воспалительной реакцией (зуд, отек, эритема в местах повышенной колонизации Malassezia spp. — в устьях волосяных фолликулов, куда открываются протоки сальных желез и создаются благоприятные условия для размножения грибов). Таким образом, сенсибилизирующая роль грибов приводит к перестройке иммунного ответа – преимущественной дифференцировке Тh CD4+ в Тh2, подавляющие продукцию Тh1 ИФН-γ.

Для диагностики заболеваний, вызванных Malassezia spp., в большинстве микологических лабораторий применяют прямую микроскопию патологического материала после его обработки КОН. Установление родовой принадлежности возбудителя не представляет трудности, если тканевые формы гриба имеют характерный вид. Однако в последнее время установлено, что морфология тканевой формы гриба вариабельна. Так как культуральная диагностика для Malassezia spp. является длительным и трудоемким процессом, то возникают проблемы при определении видовой принадлежности этого микромицета [6]. Поэтому этот метод диагностики используют редко. Однако в последние годы ситуация изменилась. Были разработаны новые среды для культуральной диагностики и методы определения чувствительности Malassezia spp. к антимикотикам [6]. Это позволило выявить 13 видов грибов рода Malassezia — M. globosa, M. sympodialis, M. furfur, M. obtusa, M. dermatis, M. restricta, M. slooffiae, M. pachydermatis, M. japonica, M. yamatoonsin, M. nana, M. coprae, M. eguina [7, 8]. Также было установлено, что разные виды Malassezia spp. обладают вариабельной чувствительностью к антимикотикам.

В настоящее время продолжаются исследования влияния разных видов Malassezia на развитие и характер течения малассезия-ассоциированных заболеваний [8]. Так, установлено, что M. globosa, M. sympodialis вызывают развитие отрубевидного лишая у больных, проживающих в зонах с умеренным климатом (Западная и Восточная Европа), в то время как M. furfur, M. obtusa вызывают развитие отрубевидного лишая у больных, проживающих в жарком и влажном климате (Тайланд, Малайзия, Иран и др.). Развитию отита наружного слухового прохода способствует M. sympodialis, себорейного дерматита — M. globosa, M. restricta. На течение атопического дерматита оказывает влияние M. dermatis. Было установлено, что виды Malassezia обладают разной чувствительностью к антимикотикам [9—11]. Это необходимо учитывать при выборе антифунгального препарата для лечения заболеваний, вызванных грибами рода Malassezia, и назначать их в соответствии с нозологической формой заболевания.

Для большей части Российской Федерации характерен умеренный климат. Вероятнее всего, что основными возбудителями отрубевидного лишая на этой территории являются M. sympodialis и M. globosa, которые обладают высокой чувствительностью к тербинафину. Результаты нашего исследования свидетельствуют о высокой эффективности препаратов тербинафина (Ламизил), как при их наружном применении, так и в комплексном лечении отрубевидного лишая. По результатам проведенного исследования можно сделать вывод о том, что при упорном, рецидивирующем течении отрубевидного лишая необходимо проводить дополнительные диагностические мероприятия, направленные на определение вида возбудителя и его чувствительности к антифунгальным препаратам.

1. Малассезия фолликулиты чаще развиваются у женщин молодого и среднего возраста, отрубевидный лишай — у мужчин среднего возраста.

2. Предикторами малассезия фолликулита являются прием высоких или длительный прием средних и низких доз глюкокортикостероидов, массивная антибактериальная терапия, иммунодефицитные состояния, а предикторами отрубевидного лишая — гипергидроз, занятия спортом, особенности трудовой деятельности (работа в горячих цехах), наличие сахарного диабета, прием контрацептивов.

3. Изменение иммунореактивности у больных малассезия фолликулитом характеризуется снижением абсолютного числа Тh, продукции ИФН-γ на фоне повышенной выработки IgE.

4. Препараты Ламизил эффективны при лечении заболеваний кожи, обусловленных Malassezia spp.

5. В случаях торпидного к антифунгальной терапии течения дерматозов, вызванных и ассоциированных с Malassezia spp., необходимо определять чувствительность микромицетов Malassezia spp. к антимикотикам.