Угревая болезнь (УБ; acne) — хроническое заболевание, в основе которого лежит патология пилосебоцейного комплекса кожи. Участки поражения локализованы в так называемых склонных к акне зонах (щеки, нос, лоб, грудь, спина) [1]. Известно, что УБ — многофакторное заболевание. Наиболее значимыми патогенными факторами являются аномальная кератинизация выводных протоков сальных желез, повышенное выделение кожного сала, приводящее к себорее, микробной гиперколонизации и воспалению [1, 2]; однако многие патогенетические процессы при УБ еще изучены недостаточно. Бесспорно, что микрокомедоны и комедоны проявляют гиперкератинизацию протоков с последующей обтурацией сальных желез [2—5], однако механизм усиленной продукции проточных кератиноцитов неизвестен. Возможной причиной гиперкератоза считают модифицированный состав кожного сала. Определены липиды — «виновники» возникновения угрей: линолевая кислота, свободные жирные кислоты, сквален, сфингозин. В то же время пролиферация и дифференцировка кератиноцитов также регулируется липидами. Так, ацетилированные формы сфинголипидов (церамиды) являются промоторами дифференцировки кератиноцитов, а сфингозин и сфингозилфосфорилхолин активизируют их пролиферацию [2, 6].
Цитокины — весьма значимый фактор, стимулирующий пролиферацию кератиноцитов [7—11]. В эксперименте показано, что образование комедонов было индуцировано интерлейкином (ИЛ-) 1α и блокировалось ИЛ-1 рецептором-антогонистом. Примечательно, что ИЛ-1α был обнаружен на невоспалительных участках, пораженных акне, в большом количестве. В противоположность этому эпидермальный фактор роста значительно снижает комедонообразование in vitro [9, 12, 13].
У всех пациентов с УБ отмечается повышенная продукция кожного сала, но оказалось, что этого недостаточно для возникновения акне. Продемонстрировано, что у пациентов существует значительная индивидуальная гетерогенность в секреции сальных выделений, которая предполагает наличие «склонных к акне» желез [2, 14, 15].
Не вызывает сомнений, что один из патогенных факторов акне — пролиферация нормальной флоры, особенно Propionibacterium acnes. Однако в ряде исследований не была выявлена связь между количеством P. acnes и степенью тяжести заболевания, а также отсутствовали достоверные различия в количестве P. acnes в здоровой и пораженной коже [11]. Тем не менее важность роли этих бактерий в патогенезе акне подтверждается успехом терапии УБ антибиотиками. Присутствие устойчивых штаммов P. acnes ухудшает результаты лечения. В ряде исследований продемонстрировано, что жизнеспособные P. acnes значительно повышают выделение интерферона (ИФ) -γ, ИЛ-12р40 и ИЛ-8 по сравнению с убитыми нагреванием P. acnes, причем ИФ-γ — один из цитокинов, индуцирующий иммунный ответ против бактерий и инфекционных агентов [11, 13, 16]. Предполагают, что на участках, пораженных акне, отмечается локальная гиперпродукция ИФ-γ. Тетрациклин — традиционно применяемое лекарственное средство при лечении акне, снижает выработку ИФ-γ периферическими мононуклеарами крови и это может объяснить эффективность препарата в дополнение к его известным бактериостатическим свойствам [8, 17].
Определенное внимание стало уделяться гетерогенности P. acnes, отличающихся ферментными и гемолитическими свойствами у пациентов с УБ [11, 18].
В ряде исследований показано, что P. acnes здоровых и больных УБ доноров вызывали выработку провоспалительных цитокинов. Эти наблюдения дают право предположить, что гетерогенность P. acnes не является решающей в продукции цитокинов [5, 7, 16].
Вместе с тем недавние публикации продемонстрировали, что P. acnes выделяют различные биоактивные вещества — ферменты и хемотаксины — которые могут играть роль в инициации и закреплении местной воспалительной реакции и даже вызывать гиперпродукцию кератиноцитов.
Однако, несмотря на наличие в патогенезе акне «бактериального» звена, результаты многочисленных исследований доказали, что иммунная реакция на P. acnes является решающей [2, 4, 9—11]. Иммунная система кожи заслуживает пристального внимания в свете дальнейшего изучения патогенеза УБ.
Тактика лечения УБ зависит от возраста и пола пациента, степени выраженности и распространенности клинических проявлений, наличия сопутствующей патологии [8, 19].
При легкой степени тяжести применяется только местная терапия в сочетании с базовым уходом: топические ретиноиды, антибиотики, антибактериальные и противовоспалительные средства. При средней тяжести используют местные средства в сочетании с системными антибиотиками, антибактериальными препаратами или комбинированными пероральными контрацептивами у женщин. При тяжелых формах УБ показаны системные ретиноиды — изотретиноин (ИТ).
ИТ — наиболее эффективный препарат для борьбы с акне, позволяющий воздействовать на все этапы патогенеза УБ.
При терапии УБ с применением ИТ, следует помнить следующее:
1. ИТ — это препарат, проявляющий максимальную терапевтическую эффективность при любых формах акне.
2. Вариабельность метаболизма ИТ делает необходимым индивидуальный подбор дозы на курс лечения для каждого пациента (так называемая межсубъектная вариабельность).
3. ИТ относится к плохо растворимым соединениям: низкая биодоступность (до 25%) при приеме внутрь натощак повышается после приема пищи (до 40%).
4. Степень выраженности побочных эффектов при приеме ИТ имеет дозозависимый характер.
Длительное время ИТ в составе Роаккутана был монополистом на фармацевтическом рынке страны. В настоящее время мы ожидаем поступление новой инновационной формы изотретиноина — акнекутана («Ядран», Галенский Лабораторий, Хорватия).
Акнекутан разрабатывался с целью повышения биодоступности изотретиноина, уменьшения межсубъектной вариабельности при его применении, снижения числа побочных эффектов.
Акнекутан — это инновационная запатентованная технология LIDOSE — «твердый раствор», сочетающий свойства твердой оболочки препарата с характеристиками усвояемости жидкой формы [20].
LIDOSE — плотная желатиновая капсула, имеющая полужидкое или вязкое содержимое. При этом действующее вещество объединяется с амфифильными наполнителями, обладающими как гидро-, так и липофильными свойствами. Наполнителями являются соевое масло, гелюцир, спан.
Соевое масло сочетает свойства растворителя и масляного разбавителя. Гелюцир — смесь различных эфиров, воскообразное вещество с амфифильными свойствами (растворитель и гидрофильное поверхностно-активное вещество — ПАВ). СПАН — смесь эфиров сорбита с жирными кислотами, являющийся стабилизатором суспензии.
Акнекутан — суспензия ИТ в жировых наполнителях, которая содержит 2 фракции: растворенную (часть ИТ растворена в смеси наполнителей) и нерастворенную (взвешенные частицы в смеси наполнителей). При этом следует учитывать, что чем выше растворенная фракция ИТ в наполнителях, тем выше его биодоступность. Именно поэтому новая лекарственная форма содержит жировые наполнители, способные частично растворить ИТ и повысить его биодоступность. Известно, что изменение этапа всасывания не представляется возможным — он напрямую зависит от химического строения ИТ. Возможно изменение показателей лишь на этапе растворения.
Новая лекарственная форма позволяет получить стабильную форму ИТ: значительная часть активного вещества находится в растворенном виде. При контакте этой лекарственной формы с водой происходит быстрое растворение капсулы — высвобождается плотное жировое содержимое. ИТ выделяется из этого содержимого путем диффузии в результате контакта с водным раствором.
После высвобождения растворенная фракция ИТ из-за наличия амфифильного наполнителя (гелюцир) и ПАВ (СПАН) образует тонкодисперсную эмульсию. Новая форма имеет более высокий показатель растворения действующего вещества и, как следствие, повышение количества растворенного препарата, доступного для всасывания в водной среде пищеварительного тракта. Это приводит к увеличению биодоступности ИТ при приеме внутрь, что определяет достижение эквивалентного уровня в плазме действующего вещества в более низкой дозе.
Лекарственная форма является твердой при температуре окружающей среды: по этой причине носит название твердой дисперсии.
Фармакологические свойства акнекутана достаточно изучены. Так, проведены исследования по определению содержания растворенной фракции ИТ in vitro и наблюдению динамики концентрации ИТ в составе его оригинальной формы и акнекутана в плазме крови (рис. 1) [20].
В одном из двусторонних рандомизированных перекрестных исследований (SMB-ISO-SDO11), в котором применялась однократная доза акнекутана, использовались 2 схемы терапии (акнекутан по 16 мг, обычная форма ИТ по 20 мг) при условии приема препарата с пищей, была доказана биоэквивалентность акнекутана по таким критериям оценки, как AUC∞, AUCT, Cmax, Tmax (см. таблицу) [21].
Методика другого перекрестного исследования (SMB-ISO-SDO12), проведенного в группе из 30 участников в возрасте от 18 до 50 лет, предполагала 2 схемы терапии (акнекутан по 8 мг, традиционный ИТ по 10 мг) и однократный режим дозирования. Полученные данные также подтверждают биоэквивалентность акнекутана (рис. 2) [21, 22].
Показательны результаты перекрестного исследования SMB ISO-SS13 по оценке фармакокинетического профиля и биоэквивалентности акнекутана, проводившегося при множественном дозировании с применением 16 мг акнекутана и 20 мг обычной формы ИТ на фоне приема пищи (рис. 3)
Полученные результаты достоверно свидетельствуют о биоэквивалентности акнекутана.
Данные клинических исследований позволяют сделать вывод о том, что капсула акнекутана 8 мг биоэквивалентна капсуле Роаккутана 10 мг, а капсула 16 мг — капсуле 20 мг, причем очевидно снижение количества принимаемого внутрь ИТ на 20%, что приводит к уменьшению суточной и курсовой дозы ИТ.
Демонстративны результаты исследований, свидетельствующие о менее значительной зависимости биодоступности акнекутана от приема пищи, в сравнении с обычной формой ИТ (рис. 4) [20].
Акнекутан не лишен побочных эффектов, которые выявлены в 3 сравнительных исследованиях. Препарат абсолютно тератогенен. При этом не зафиксировано таких побочных явлений, как тошнота и боль в эпигастрии, которые были отмечены у 4% пациентов, принимавших обычную форму ИТ [20, 23].
Снижение числа побочных эффектов обусловлено как инновационной пероральной формой ИТ с экстрабиодоступностью (LIDOSE), которая позволяет уменьшить содержание неактивного ИТ в препарате, так и снижением суточной и курсовой дозы на 20% (рис. 6).
Следует отметить, что акнекутан производится в соответствии с мировыми стандартами качества GMP, но при этом он дешевле обычных форм ИТ за счет инновационной технологии LIDOSE, а значит — доступен для большего числа пациентов, что определяет экономическую целесообразность его применения.
Таким образом, на основании изложенного можно сделать следующие выводы:
— Акнекутан позволяет снизить однократную дозу ИТ на 20% — с 10 до 8 мг и с 20 до 16 мг соответственно, и курсовую — до 100 мг.
— Усвояемость акнекутана менее зависима от приема пищи, что определяет его достаточную биодоступность, позволяет быть уверенным в усвоении препарата даже при неполном соблюдении пациентом предписаний по приему лекарственного средства.
— Меньшая вариабельность метаболизма ИТ при приеме акнекутана позволяет достичь прогнозируемости эффекта от терапии при использовании препарата у конкретного пациента.