Стратификация риска малигнизации внутрипротоковых папиллярных муцинозных опухолей поджелудочной железы

По данным мировой литературы, на долю внутрипротоковых папиллярных муцинозных новообразований (ВПМО; в англоязычном варианте — Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms, или IPMN) приходится примерно 1% всех новообразований поджелудочной железы, а также 25% кистозных новообразований иной локализации [1—3]. В свою очередь, ВПМО классифицируются в зависимости от преимущественно пораженного протока на 3 типа: ВПМО главного протока (main duct-IPMN); ВПМО ветвей главного протока (branch duct-IPMN); ВПМО смешанного типа (mixed type-IPMN). Частота малигнизации для каждого из типов составляет 62,2, 24,4 и 57,6% соответственно [4].

На сегодняшний день не существует единой стратегии оценки степени риска злокачественной трансформации ВПМО в инвазивный рак поджелудочной железы, что делает течение данного патологического образования непредсказуемым и зачастую обусловливает поливариативность ведения данной группы пациентов. Согласно международным клиническим рекомендациям, к убедительным признакам высокого риска малигнизации ВПМО относят: наличие желтухи; увеличение размеров мурального узелка до 5 мм и более; расширение диаметра главного протока поджелудочной железы до 10 мм и более; а также дисплазию высокой степени по результатам цитологического исследования. В то же время M. Chiaro и соавт. выделяют ряд так называемых тревожных признаков малигнизации ВПМО, к которым относятся: повышение уровня углеводного антигена 19-9 (CA 19-9); расширение диаметра главного протока поджелудочной железы (в пределах от 5 до 9,9 мм); увеличение диаметра кисты до 40 мм и более; наличие мурального узелка размером до 5 мм; острый панкреатит, обусловленный IPMN; приобретенный сахарный диабет 2-го типа; а также скорость роста кисты более 5 мм/год.

Результаты многочисленных исследований демонстрируют, что изучение именно гуморальных предикторов злокачественности может иметь решающее значение в тактике ведения пациентов с ВПМО. В настоящее время наиболее актуальным направлением является исследование роли опухолевых маркеров (в частности, углеводный антиген CA 19-9 и раковый эмбриональный антиген, РЭА) и маркеров воспаления в сыворотке крови (в частности, соотношение нейтрофилов к лимфоцитам — NLR, соотношение тромбоцитов к лимфоцитам — PLR, а также соотношение C-реактивного белка к альбумину — CAR) в качестве параметров, отображающих степень риска злокачественной трансформации муцинозных кист поджелудочной железы. Использование указанных предикторов позволяет своевременно выявлять целевую группу пациентов для проведения оперативного лечения на ранних сроках заболевания, а также определять больных, требующих более длительной «выжидательный» тактики.

Таким образом, целью настоящего литературного обзора представляется анализ наиболее перспективных методик стратификации риска малигнизации ВПМО.

Результаты метаанализа W. Wang и соавт., включающего 15 исследований и 1530 пациентов, продемонстрировали убедительные доказательства повышения уровня CA 19-9 при озлокачествлении ВПМО: объединенная оценка дисперсии показателя CA 19-9 для злокачественных и инвазивных ВПМО по чувствительности составила 18 и 18%; специфичность — 93 и 95% соответственно [5]. Аналогичные результаты представили D. Cipriani и соавт. в крупном когортном исследовании, посвященном оценке информативности уровня CA 19-9 при патоморфологически подтвержденном IPMN [6].

Таким образом, результаты ряда работ позволяют с уверенностью рассматривать уровень CA 19-9 в качестве предиктора злокачественной трансформации ВПМО и фактора снижения выживаемости, однако низкая чувствительность параметра может ограничить его диагностическую ценность. В связи с этим указанные результаты свидетельствуют о низком качестве связи повышения уровня CA 19-9 с дисплазией высокой степени, однако корреляция данного параметра с опухолями на более поздних стадиях является достаточно ценной в прогностическом плане.

В исследовании S. Fritz и соавт. продемонстрировали, что уровень РЭА (CEA) >5 мкг/л фиксируется у 40% пациентов с инвазивным ВПМО и только у 8% с неинвазивным ВПМО, демонстрируя чувствительность маркера 40% и специфичность 92,4% [7]. Позднее в 2015 г. данные метаанализа J. Wang и соавт. продемонстрировали, что сывороточный РЭА обладает низкой чувствительностью (18%) и высокой специфичностью (93—95%) для злокачественных и инвазивных ВПМО [8].

Поэтому низкая чувствительность РЭА делает его непригодным в качестве скринингового метода, особенно у пациентов с высоким риском злокачественной трансформации муцинозных кист поджелудочной железы. Несмотря на это, высокая специфичность маркера делает его пригодным в качестве дополнительного метода исследования в рамках комплексной диагностики пациентов с ВПМО.

Прогностическая ценность данного показателя в рамках стратификации риска малигнизации ВПМО была впервые упомянута K. Arima и соавт. в 2015 г., когда авторы сообщили о фиксации более высоких уровней NLR у пациентов с инвазивной карциномой ВПМО по сравнению с неинвазивной ВПМО и контрольной группой [9]. В данном исследовании уровень NLR >2,074 обеспечил чувствительность 73,1% и специфичность 58% при прогнозировании озлокачествления NLR.

Согласно данным ICG (International Consensus Guidelines), комбинированный критерий, который включает пороговый уровень NLR наряду с другими показателями (CA 19-9 >37 мкг/л), демонстрирует высокую специфичность 96%, что обеспечивает его достоверную прогностическую ценность в рамках стратификации риска пациентов с ВПМО. Ретроспективное исследование G. Gemenetzis и соавт., включающее данные обследования 272 пациентов с морфологически верифицированным инвазивным ВПМО, продемонстрировало, что значение NLR >4 является независимым прогностическим маркером наличия инвазивной карциномы, ассоциированной с ВПМО [10]. Ограничением к рутинному использованию данного показателя является низкая чувствительность, что делает невозможным дифференцировку степеней дисплазии ткани поджелудочной железы. Данное ограничение было также подтверждено в двух аналогичных исследованиях 2019 г., где C. McIntyre и соавт., а также R. Ohno и соавт. сообщали о невозможности дифференцировки дисплазии высокой и низкой степени посредством измерения показателя NLR [11].

К положительным качествам использования NLR относится простота и относительно низкая стоимость метода, а также его высокая эффективность в качестве диагностического маркера для прогнозирования степени риска развития инвазивной карциномы, ассоциированной с ВПМО. Стоит отметить, что величина порогового значения параметра все еще остается нерешенной проблемой и предметом активного исследования.

В ретроспективном исследовании B. Goh и соавт., включающем 120 пациентов, перенесших операцию по поводу морфологически подтвержденной муцинозной цистаденомы поджелудочной железы, показатель PLR >208,1 являлся предиктором развития инвазивной карциномы [12].

В клинических рекомендациях Fukuoka Consensus Guideline 2021 г. высокий показатель PLR у пациентов с ВПМО в 83,3% случаев был связан с развитием инвазивной карциномы, на основании чего было заключено, что PLR может использоваться в качестве диагностического метода выявления инвазивных форм ВПМО [13]. Противоположная точка зрения наглядно представлена в ретроспективном исследовании G. Gemenetzis и соавт., где авторы продемонстрировали, что PLR не является прогностическим маркером дисплазии высокой степени или инвазивной карциномы поджелудочной железы, ассоциированной с ВПМО [10].

На основании приведенных данных следует вывод о том, что место PLR как маркера злокачественной трансформации ВПМО на сегодняшний день окончательно не определено, что обусловливает перспективность его дальнейшего изучения.

В 2021 г. S. Serafini и соавт. представили результаты ретроспективного анализа архивных данных 83 пациентов, которым была выполнена резекция поджелудочной железы по поводу ВПМО [14]. Авторы продемонстрировали, что показатель CAR >0,083 являлся статистически значимым (p=0,001; отношение шансов 7,9; доверительный интервал 2,01—31,83) предиктором инвазивной карциномы или дисплазии высокой степени (чувствительность 52%; специфичность 93%). Помимо этого пациенты с низким значением CAR демонстрировали более высокие показатели общей выживаемости по сравнению с пациентами, у которых значение CAR превышало отметку 0,083. Приведенные результаты указывают на то, что CAR может быть использован в качестве доступного маркера стратификации риска малигнизации ВПМО, особенно в интеграции с другими консолидированными опухолевыми маркерами, однако подтверждение его информативности требует дальнейшего изучения.

Моноцентровое исследование, проведенное T. Hata и соавт., включающее результаты оперативного лечения (резекции поджелудочной железы) 262 пациентов, показало, что значения CAR были значительно выше в случаях дисплазии высокой степени по данным гистологического заключения. Однако, по результатам исследования, данный показатель не является независимым предиктором дисплазии высокой степени и должен рассматриваться только в совокупности с другими факторами (в том числе NLR, CA 19-9, РЭА, диаметром главного панкреатического протока и возрастом пациентов) [15].

Материалом для цитологического исследования у пациентов с новообразованиями поджелудочной железы служат образцы, полученные с помощью методики эндоскопического ультразвукового исследования с тонкоигольной аспирацией. Для оценки материала используют классификацию цитопатологического общества Папаниколау [16].

M. Tanaka и соавт. в систематическом обзоре обнаружили, что цитологический анализ сока поджелудочной железы оказывает наибольшее влияние на повышение специфичности выявления злокачественных ВПМО [17]

В 2013 г. G. Thornton и соавт. представили метаанализ 18 исследований с участием 1438 пациентов с верифицированным диагнозом ВПМО, которым проведено эндоскопическое ультразвуковое исследование с биопсией. Совокупная чувствительность и специфичность цитологического анализа при дифференциальной диагностике между муцинозными и немуцинозными кистами составила 54 и 93% соответственно [18].

Позднее в 2016 г. V. Muthusamy и соавт. опубликовали данные, согласно которым был выделен ряд результатов цитологической диагностики, информативных для дифференцировки различных кист поджелудочной железы. Так, наличие макрофагов, гистиоцитов и нейтрофилов указывает на присутствие псевдокисты поджелудочной железы; наличие муцина свидетельствует о муцинозном новообразовании; выявление богатых гликогеном кубовидных клеток указывает на серозное кистозное новообразование. Более того, авторы заключили, что цитологический анализ может быть использован с целью вычисления признаков злокачественных новообразований при обнаружении муцинозных кист с высокой специфичностью (83—99%), но низкой чувствительностью (25—88%) [19].

Таким образом, высокая специфичность данных цитологического исследования образцов панкреатобилиарной зоны демонстрирует низкую вероятность ложноотрицательных результатов, что позволяет проводить более точный отбор группы пациентов, являющихся кандидатами для оперативного лечения.

Согласно данным мировой литературы, ряд эпидемиологических и клинических данных свидетельствует о корреляции между раком поджелудочной железы и резистентностью к инсулину, а также нарушением обмена веществ, что проявляется в виде повышения уровня циркулирующего инсулина, обычно ассоциируемого с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа [20]. В 2019 г. M. Yip-Schneider и соавт. предположили, что резистентность к инсулину может быть также ассоциирована со злокачественной трансформацией ВПМО и, следовательно, развитием инвазивного рака поджелудочной железы [21].

Ввиду того, что лептин и адипокин, вырабатываемый жировой тканью, задействованы в регуляции энергетического обмена и связаны с процессом развития резистентности к инсулину, есть основания полагать, что аминокислоты с разветвленной цепью, состоящие из лейцина, изолейцина и валина (англ. branched-chain amino acids, BCAA), также коррелируют с риском резистентности к инсулину и сахарного диабета 2-го типа [22].

M. Yoon и соавт. продемонстрировали, что уровни циркулирующего лептина имеют более высокие значения у пациентов с низкой или умеренной степенью дисплазии при ВПМО, чем при высокой степени дисплазии или инвазивной ВПМО (15 803±1686 против 10 275±1228 пг/мл; p=0,0086). Уровни лептина положительно коррелировали с индексом массы тела (p<0,0001) и были выше у женщин (p<0,0001). Более детальный анализ показал, что в выборке из пациентов женского пола средние уровни лептина обусловливают значительные различия между ВПМО с дисплазией низкой, умеренной и высокой степени и инвазивными ВПМО (24 383±2748 против 16 295±2040 пг/мл; p=0,020). В то же время уровни BCAA были более низкими при ВПМО с низкой и умеренной дисплазией, чем при ВПМО с высокой дисплазией или инвазией (0,38±0,007 против 0,42±0,01 мм; p=0,011).

Таким образом, уровни циркулирующего лептина (преимущественно у женщин) и BCAA тесно коррелируют со степенью дисплазии ВПМО, что в сочетании с другими характеристиками делает данные показатели пригодными как инструмент для повышения качества клинической тактики.

В настоящее время проходят испытания новые перспективные методы диагностики, такие как секвенирование ДНК жидкости, полученной из ВПМО, исследование экспрессии микро-РНК и теломер, концепция жидкостной биопсии с оценкой уровня циркулирующих аминокислот.

Первая методика оценивает роль мутаций генов KRAS, GNAS и некоторых других. По предварительным данным, комбинация KRAS и GNAS при молекулярном анализе кистозной жидкости обладает достаточно высокой чувствительностью и специфичностью (94 и 91% соответственно), что обусловливает высокую диагностическую точность (до 97%) в оценке риска озлокачествления ВПМО и муцинозных кист [23].

При исследовании экспрессии микро-РНК и теломер как предикторов различных степеней дисплазии тканей поджелудочной железы, W. Utomo и соавт. оценили точность использования панели из 9 микро-РНК в дифференцировке кист поджелудочной железы высокого и низкого риска среди 62 пациентов [24]. Результаты исследования продемонстрировали чувствительность 10,0%, специфичность 100,0%, при этом общая диагностическая точность составила 85,5%.

T. Hata и соавт. оценили роль слияния теломер в материале кистозной жидкости поджелудочной железы в прогнозировании риска развития дисплазии высокой степени и инвазивной карциномы у пациентов с ВПМО [15]. Авторы заключили, что слияние теломер чаще отмечалось у пациентов с ВПМО с дисплазией высокой степени (26,9%) и инвазивным раком поджелудочной железы (42,9%), чем при дисплазии средней или низкой степени (15,4 и 0% соответственно).

В исследованиях жидкостной биопсии также встречаются многообещающие результаты. Так, метаанализ Y. Zhu, включающий 19 работ, приводит дополнительную оценку циркулирующих опухолевых ДНК и других методов диагностики (в том числе определение катепсина S и экзосом в крови для выявления рака поджелудочной железы) [25]. Авторы сообщают, что в данном случае общая жидкостная биопсия обеспечивает чувствительность и специфичность метода в 80 и 89%.

Таким образом, результаты проведенного исследования позволяют выявить ряд прогностических признаков, пригодных для стратификации риска озлокачествления ВПМО и, следовательно, определения тактики лечения конкретного пациента.

Углеводный антиген 19-9 является предиктором злокачественной трансформации ВПМО, особенно на ранних стадиях. Раковый эмбриональный антиген обладает высокой специфичностью и может рассматриваться в рамках комплексной диагностики пациентов с ВПМО. Соотношение нейтрофилов к лимфоцитам также относится к высокоэффективным методам и обладает рядом преимуществ, таких как дешевизна и простота. Прогностическая ценность соотношения тромбоцитов к лимфоцитам пока что остается неясной и требует дополнительных исследований. Противоречивые данные также описаны для соотношения C-реактивного белка к альбумину, т. к. он должен рассматриваться в совокупности с другими факторами. По ряду исследований был сделан вывод о том, что положительный результат цитологического анализа содержимого ВПМО на дисплазию высокой степени должен являться показанием к оперативном лечению. Белки-предикторы сахарного диабета 2-го типа также могут быть использованы в стратификации риска озлокачествления, но при этом могут быть использованы только у женщин.

Более современные методы, такие как секвенирование ДНК, исследование экспрессии микро-РНК и теломер и жидкостная биопсия, обладают высоким потенциалом и требуют дальнейших исследований для использования в рутинной клинической практике.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.