Хронические заболевания вен (ХЗВ) широко распространены и имеют тенденцию к прогрессированию [1—4]. Они охватывают целый каскад патофизиологических последствий венозной гипертонии в нижних конечностях, которые могут иметь различную этиологию. Факторами риска развития ХЗВ являются избыточная масса тела, низкая физическая активность, высокое артериальное давление, пожилой возраст, менопауза, курение, семейный анамнез, женский пол, беременность, снижение мобильности [1—4]. В число признаков ХЗВ нижних конечностей входят экзема, гиперпигментация, венулярная телеангиоэктазия, варикозное расширение вен, отеки и т. д. [4—6]. Симптомы включают различные степени и формы дискомфорта в ногах (боль, отечность, тяжесть, судороги, жжение), которые значимо влияют на качество жизни и приводят к потере работоспособности [6—8].
По данным ряда исследований [9, 10], ХЗВ обычно диагностируют по наличию варикозного расширения вен, а частота встречаемости варьирует от 5 до 65% в зависимости от географической локализации. Как правило, более высокая встречаемость характерна для западных стран по сравнению с развивающимися. Тем не менее международное проспективное исследование Vein Consult, в котором приняли участие более 90 тыс. пациентов, продемонстрировало, что распространенность симптоматических ХЗВ примерно одинакова во всем мире: 78% в западных странах Европы, 87% — в Восточной Европе, 88% — в Латинской Америке, 85% — на Ближнем Востоке и 87% — на Дальнем Востоке [9, 10].
Варикозное расширение вен чаще диагностируют у женщин, чем у мужчин [11—13]. Так, в рамках исследования P. Carpentier и соавт. [11, 12], распространенность хронической венозной недостаточности (ХВН) составила 50,5% у женщин и 30,1% у мужчин. По данным исследования Edinburgh Vein [13], опубликованного в 1999 г., варикозное расширение вен значительно чаще встречается у мужчин (40%), чем у женщин (32%). Однако в последующем отчете [14] 2013 г. продемонстрировано, что эти случаи были связаны с увеличением возраста, а не с полом. В исследовании Framingham [15] частота развития варикозного расширения вен нижних конечностей составила 2,6% у женщин и 1,9% у мужчин. В метаанализе [16] примерно у 4% пациентов наблюдали прогрессирование клинических проявлений до более высокого класса клинических проявлений (СЕАР) ежегодно. Другим установленным фактором риска развития ХВН является возраст [17]. В рамках исследования Vein Consult [4] распространенность ХЗВ увеличивалась у женщин с возрастом: 22,7% в возрасте 35—50 лет по сравнению с 36,4% в возрасте старше 65 лет.
Другой фактор развития ХЗВ — венозный рефлюкс (ВР). Это состояние, возникающее из-за плохо функционирующих или отсутствующих клапанов глубоких вен, которое в результате сниженного венозного возврата приводит к гипоксии, воспалению и является известным предиктором ХВН [3, 4]. В проспективном исследовании Edinburgh Vein Study [18], в котором наблюдали 1566 пациентов в течение 13 лет, показано, что годовая частота развития ВР составляет 1%. Предикторами развития последнего были ожирение (отношение шансов (ОШ) 2,1; 95% доверительный интервал (ДИ) 1—4,4) и тромбоз глубоких вен в анамнезе (ОШ 11,3; 95% ДИ 1—132,3), тогда как беременность и курение в числе предикторов развития ВР не отмечены [14]. В другом исследовании [19] опрос 6009 взрослых пациентов показал, что общая распространенность ХВН достигает 61,3%. Среди больных были в основном женщины, в том числе беременные, пациенты с избыточной массой тела, отсутствием регулярных физических нагрузок, пожилого возраста и с неблагоприятной наследственностью. Качество жизни отчетливо снижалось с появлением первых симптомов ХВН [19].
У пациентов с ХВН наблюдают склонность к прогрессированию заболевания в более высокий клинический класс с развитием В.Р. Темпы ухудшения состояния могут достигать 4%. В исследовании Edinburgh Vein Study за 13 лет наблюдения общая частота прогрессирования составила 58%. Основными факторами риска ухудшения клинической картины были возраст более 55 лет (ОШ 3,9; 95% ДИ 1,1—14,3), избыточная масса тела/ожирение (индекс массы тела 25 кг/м2 и более; 95% ДИ 1,1—3,1) и семейный анамнез (ОШ 1,9; 95% ДИ 1,20—3,04) [18, 19]. Дополнительные факторы риска включали женский пол и ВР в системе поверхностных вен.
Таким образом, ХЗВ — это непрерывно прогрессирующие болезни, возникающие в результате венозной гипертензии и приводящие к нарушению функций и целостности вен, их варикозному расширению, хроническому воспалению, отекам, трофическим язвам. Несмотря на широкое распространение, большая частота выявления ХВН отмечена в западных странах, где чаще встречаются основные факторы риска развития этого заболевания. Поскольку пожилой возраст является наиболее критическим фактором риска, а возраст населения продолжает увеличиваться, ожидается рост распространенности ХЗВ в ближайшие годы, что напрямую отразится на уровне работоспособности и инвалидизации.
Современные данные о патофизиологии хронических заболеваний вен
В большинстве наблюдений венозная гипертензия связана с дисфункцией клапанов и ВР, однако в ряде случаев они также могут быть следствием предшествующего тромбоза. У здоровых людей антеградное движение венозной крови в нижних конечностях происходит под действием работы икроножных мышц. Малоподвижный образ жизни в результате длительного сидения или стояния, ожирение способствуют накоплению венозной крови в нижних конечностях. Последующая венозная гипертензия инициирует замкнутый процесс воспалительных явлений. Воспалительный процесс — наиболее сильный триггер развития заболевания. Повышенное венозное давление и сдвиг в гидравлическом напряжении создают аномальную биомеханическую среду в венах, стенках вен, клапанах [20, 21]. Эти изменения вызывают дисфункцию эндотелия, приводят к раннему высвобождению и активации ферментов, которые разрушают внеклеточный матрикс и в свою очередь запускают каскад инфильтрации лейкоцитами и воспаление [20, 21]. В результате активации эндотелиальных клеток выделяется несколько цитокинов — факторов роста, индуцирующих гипертрофические эффекты в клетках гладких мышц сосудов, эндотелиоцитах и внеклеточном матриксе. Обнаружено, что фактор роста эндотелия сосудов, фактор роста тромбоцитов, ангиотензин-2, эндотелин-1 и фактор роста фибробластов-β в варикозно-расширенных венах способствуют пролиферации клеток гладких мышц сосудов, что в свою очередь нарушает нормальную структуру венозной стенки [22]. Пролиферирующие клетки гладких мышц сосудов имеют ограниченную функциональность и поэтому не могут поддерживать тонус сосудов на фоне хронического повышения венозного давления. Как следствие, несбалансированный синтез коллагена связан с измененной эластичностью и повышенной жесткостью варикозного расширения вен, что ослабляет стенку вены и делает ее неспособной поддерживать форму и целостность при высоком давлении [23]. Повышение концентрации трансформирующего фактора роста β1 также способствует нарушению гомеостаза внеклеточного матрикса, поскольку трансформирующий фактор роста β1 стимулирует высвобождение тканевых ингибиторов матричных металлопротеиназ, ответственных за деградацию белков [21].
В условиях нормального кровотока и высокого напряжения сдвига лейкоциты передвигаются вдоль просвета вены, принимая округлую форму без образования псевдоподий и продуцируя низкий уровень молекул адгезии клеточной поверхности [24]. Эндотелий вен реагирует на пульсирующее напряжение ламинарного сдвига и вырабатывает антитромботические и противовоспалительные факторы, такие как оксид азота и простациклин, ограничивая провоспалительное действие фактора некроза опухоли-α. При наличии ВР и измененной гемодинамики с повышенным венозным давлением нарушается гемостаз и активируется выработка воспалительных факторов: моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и костного морфогенного протеина-4 [25]. Эндотелиальные клетки также увеличивают продукцию молекул клеточной адгезии-1 и молекул сосудистой адгезии-1, которые способствуют адгезии и миграции лейкоцитов [26].
Защитный слой гликопротеинов и компонентов внеклеточного матрикса, называемый гликокаликсом, покрывает слой эндотелиальных клеток и является конечным компонентом просвета сосудов, важным для компенсации напряжения сдвига и сохранения целостности вен [27]. Повреждение гликокаликса может происходить из-за хронического растяжения вследствие венозной гипертонии, деградации и ферментного расщепления матричных металлопротеиназ, которые запускают протромботические процессы, а также повышенную проницаемость и адгезию лейкоцитов [28, 29]. Все эти процессы в условиях ХЗВ создают устойчивую провоспалительную и протромботическую среду, которая приводит к активации, адгезии и трансмиграции лейкоцитов, а также к секреции других провоспалительных цитокинов.
Многие исследования подтверждают роль воспалительных цитокинов в развитии ХВН, сообщая о повышении экспрессии маркеров воспаления in vitro в доклинических исследованиях и у пациентов с ХВН [30, 31]. Выявлено, что в культурах сосудистых эндотелиальных клеток, полученных из варикозных вен, обнаружены высокие уровни провоспалительных маркеров (CD31, CD146 и ICAM-1) и цитокинов (остеопротегерин и фактор роста эндотелия сосудов). В исследовании R. Sola Ldel и соавт. [31] сообщается о различных паттернах экспрессии хемокинов в варикозном расширении вен из-за значительной активности моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1, интерлейкина-8, интерферон-гамма-индуцибельного белка 10, RANTES, CCL-4. P. Poredos и соавт. [30] продемонстрировали, что уровень циркулирующих маркеров воспаления с высокой чувствительностью к С-реактивному белку и интерлейкину-6, а также содержание продукта распада фибрина, D-димера, фактора Виллебранда были значительно выше в образцах крови, взятых из варикозно-расширенных вен, чем в таковых из системного кровотока.
Измененная гемодинамика и снижение венозного возврата в крупных венах ног приводят к проникновению крови в более мелкие вены и капилляры кожи, где также повышается давление [31]. Как следствие, микроциркуляторное русло подвергается хроническому расширению [32]. Повреждение гликокаликса и эндотелия в капиллярах ведет к повышенной проницаемости, отеку, инфильтрации и активации лейкоцитов. Повышение уровня провоспалительных цитокинов в свою очередь способствует чрезмерному разрушению внеклеточного матрикса и коллагена, что может стать причиной формирования язв [33, 34]. Факторы воспаления, продуцируемые лейкоцитами, стимулируют выработку избытка фибриногена и коллагена, что приводит к фиброзу. Разрушение экстравазальных эритроцитов и последующее высвобождение гемоглобина с трехвалентным железом увеличивает окислительный потенциал ткани, что усугубляет повреждение и нарушает заживление тканей [35, 36].
Таким образом, хроническое воспаление является основой патофизиологических механизмов, которые усиливают прогрессирование заболевания и вызывают признаки и симптомы ХВН. Под воздействием хронической венозной гипертензии в венозном русле нижних конечностей накапливающиеся лейкоциты и поврежденный эндотелий индуцируют воспалительные каскады, которые затем распространяются в микроциркуляторное русло и окружающие ткани, что еще больше нарушает функциональность и целостность вены и приводит к снижению венозного возврата, отеку, фиброзу тканей, атрофии, изъязвлению.
Современные методы хирургической коррекции
Исторически лечение варикозной болезни нижних конечностей (ВБНК) было хирургическим и основывалось на лигировании магистральных подкожных вен с одновременной флебэктомией. Однако, несмотря на свою эффективность, процедура сопровождается выраженным дискомфортом для пациента, относительно длительным периодом восстановления и характерными осложнениями (в 3% случаев формируются гематома, абсцесс); частота рецидива достигает 30% [37]. За последние 20 лет минимально инвазивные методы облитерации вен в значительной степени вытеснили открытое хирургическое вмешательство.
Склеротерапия
Данный метод основывается на инъекции склерозанта в вену, что вызывает повреждение эндотелия, адгезию и фиброз. Первоначально склеротерапию использовали в качестве дополнения к хирургическому вмешательству. Инъекцию жидкого склерозанта выполняли после операции в остаточные ретикулярные или варикозные вены. При этом смешивание жидкого склерозанта с газом для создания пены, вводимой в вену под ультразвуковым контролем, обеспечивало контролируемую доставку, а также соприкосновение гораздо большей площади поверхности с использованием меньшего объема препарата. Эффективность пенной склеротерапии под ультразвуковым контролем (ПСУК) изучена в рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ), включившем 530 пациентов, сравнивающем ПСУК с обычной склеротерапией и флебэктомией [38, 39]. Тенденция к более высокой эффективности отмечена в группе хирургического вмешательства: через 1 год постоянная окклюзия вены наблюдалась у 86% больных против 79% получивших ПСУК, но эта разница не достигла статистической значимости. Авторы не оценивали качество жизни, но отмечали, что пациенты, получившие ПСУК, прошли реабилитацию уже через 2 дня после вмешательства, при хирургическом лечении — через 13 дней. Более поздние исследования подтвердили улучшение качества жизни при выполнении ПСУК по сравнению с другими методами лечения [40, 41].
Радиочастотная облитерация
Повреждение эндотелия, вызванное тепловой энергией, является эффективным инструментом для лечения ВБНК. При радиочастотной облитерации (РЧО) тепловая энергия генерируется с помощью быстро меняющегося тока, передаваемого через электрод и проводимого к эндотелию вены. Первые исследования, сравнивающие РЧО с хирургическим вмешательством, показали, что в 82—95% случаев она более эффективна [40, 41]. В других работах сравнивали выраженность болевого синдрома, длительность периода реабилитации, уровень качества жизни после РЧО и открытой хирургии в течение недели после процедуры. В результате выявлено статистически значимое различие в пользу РЧО.
Эндовазальная лазерная облитерация
Эндовазальная лазерная облитерация (ЭВЛО) проводится аналогично РЧО. В одном из крупномасштабных когортных исследований [37] продемонстрированы длительная эффективность и переносимость данного метода лечения с 93% эффективностью в течение 2 лет наблюдения. Последующие РКИ, сравнивающие ЭВЛО с хирургическим вмешательством, показали сходную клиническую эффективность, которая статистически не различалась в группах [37, 41]. В другом исследовании с аналогичным сравнением двух методов лечения сообщается о значительном снижении частоты рецидива ВР (клинически и по данным цветного дуплексного сканирования) в группе ЭВЛО по сравнению с больными, перенесшими хирургическое вмешательство [37].
Адгезивная терапия
Другим вариантом эндовазального лечения является катетерная инъекция адгезивного агента цианоакрилата (КИААЦ). В отличие от ЭВЛО и РЧО этот метод не требует применения анестезии, потенциально сокращает время процедуры и приводит к менее значимым экхимозам и отеку конечности. Продемонстрированы высокая эффективность и переносимость метода с полной окклюзией вены в 92% случаев в течение 2 лет наблюдения. Помимо этого, выявлено статистически значимое снижение выраженности симптоматики по сравнению с исходным уровнем (р<0,001) [37, 38, 41]. В другой работе авторы определили, что время реабилитации после КИААЦ составляет около 2 дней, что не превосходило РЧО и ЭВЛО по этому показателю, однако спустя 3 мес наблюдения исследователи сообщили о 100% постоянной окклюзии вен и значительном улучшении клинического состояния пациентов, подвергшихся КИААЦ, по сравнению с пациентами, у которых применили другие методы эндовазального лечения [42]. Единственное РКИ, включившее 222 больных и сравнившее КИААЦ с РЧО, продемонстрировало сопоставимую эффективность двух методов через 3 мес наблюдения с 99% эффективностью для КИААЦ и 96% эффективностью для РЧО. Уровень болевого синдрома был низким и одинаковым для пациентов обеих групп, однако статистически значимое уменьшение кровоподтеков отмечалось после КИААЦ [43].
Каждый из минимально инвазивных методов эндовазальной абляции доказал свою клиническую эффективность и преимущества в улучшении качества жизни, которое было сопоставимым или превосходило открытое хирургическое вмешательство. В настоящее время центр исследований сместился на мониторинг долгосрочной (более 5 лет) длительности эффекта лечения и сравнение различных методов лечения в рамках одного и того же РКИ.
В одном из исследований зарегистрированы 214 пациентов с ВБНК и нисходящим рефлюксом по большой подкожной вене. Больных разделили на 3 группы: хирургическое вмешательство, ЭВЛО и ПСУК [44]. Через 1 год установили, что оперативное лечение и ЭВЛО одинаково эффективны, окклюзия вены достигнута в 97% случаев. ПСУК уступала обоим видам лечения, частота окклюзии вены достигнута в 51% случаев (р<0,001) [44]. Тем не менее во всех группах наблюдали улучшение качества жизни. Время реабилитации также различалось: при ПСУК составило 1 день, после ЭВЛО — 8 дней, в группе флебэктомии — 12 дней (р<0,001) [44]. Через 5 лет наблюдения исследователи сообщили о 96% частоте эффективности блока магистрального рефлюкса (95% ДИ 91—100) для хирургического вмешательства, 89% (95% ДИ 82—98) для ЭВЛО и 51% (95% ДИ 38—64) после ПСУК (р<0,001). Следует отметить, что значительное число пациентов в группе ПСУК получили дополнительную терапию, первичное лечение было успешным только у 21% пациентов. После ЭВЛО и хирургии 10% больных нуждались в дополнительном лечении в результате реканализации вены или развития новых случаев варикозного расширения вен. Определена тенденция к снижению вероятности повторного вмешательства в пользу ЭВЛО, но она не достигла статистической значимости. Уровень качества жизни подробно не изучали, однако сообщалось, что он улучшался во всех группах без статистически значимого различия [37, 44].
Другое исследование [45] сопоставимого масштаба (n=224) разделило пациентов на такие же группы со сроком наблюдения 5 лет. Первичной конечной точкой была успешная облитерация большой подкожной вены. Вторичные конечные точки включали специфическое для болезни качество жизни. Авторы отметили аналогичные, но более низкие показатели отсутствия ретроградного кровотока по большой подкожной вене: 85% (95% ДИ 75—92) для хирургического вмешательства, 77% (95% ДИ 66—86) для ЭВЛО и 25% (95% ДИ 14—33) для ПСУК [45]. Хотя качество жизни значительно улучшалось во всех группах по сравнению с исходным уровнем, оно достигло плато, а затем немного ухудшилось в группе ПСУК. В отличие от предыдущего исследования эта тенденция оказалась статистически значимой по сравнению с ЭВЛО и оперативным лечением [45].
Третье, более крупное РКИ, включило 798 больных [45]. Через 6 мес неэффективность лечения установлена в 5,8, 10,2 и 26,9% для ЭВЛО, флебэктомии и ПСУК соответственно (р<0,001 для ПСУК по сравнению с группой больных после флебэктомии и ЭВЛО) [45]. Что касается уровня качества жизни, зависящего от заболевания, то во всех группах отмечено сопоставимое статистически значимое улучшение как через 6 нед, так и через 6 мес наблюдения [45]. Общие показатели уровня качества жизни также улучшились, причем более значительно в группе ЭВЛО через 6 нед наблюдения (р=0,004) [45].
Гораздо меньше исследований посвящено сравнению результатов РЧО с ЭВЛО и ПСУК, возможно, из-за быстрого развития технологии. В одном из исследований (n=118) сформированы две группы: ЭВЛО и РЧО. Через 1 нед после лечения в группе ЭВЛО наблюдали более высокую частоту развития экхимозов по сравнению с РЧО (р=0,01). Через 1 год меньшая эффективность лечения отмечена у пациентов с РЧО, но качество жизни в зависимости от заболевания значительно улучшилось в обеих группах без различий между ними [46]. Второе РКИ (n=69) продемонстрировало преимущество РЧО в перипроцедурном периоде со значительным снижением выраженности болевого синдрома, которое сохранялось до 2 нед после лечения, а также более низкую выраженность развития экхимозов [46].
В настоящее время доступны результаты только одного исследования (n=500), которое сравнивает все 3 мини-инвазивных метода. Пациенты разделены на группы хирургического вмешательства, РЧО, ЭВЛО и ПСУК [47]. Через 1 год после вмешательства неудовлетворительный результат отмечен в 4, 6, 7 и 20% соответственно (р<0,001). У пациентов с РЧО и ПСУК отмечена меньшая выраженность болевого синдрома (р<0,001). Время реабилитации составило 1 день для РЧО и ПСУК, 2 дня для ЭВЛО и 4 дня для хирургического лечения. Эти различия статистически значимы для РЧО и ПСУК по сравнению с двумя другими методами (р<0,01) [47]. Через 3 года клиническая симптоматика улучшилась во всех группах, однако в повторном лечении нуждались 15,5% пациентов из группы флебэктомии, 11% — из группы РЧО, 12,5% — из группы ЭВЛО и 31,6% — из группы ПСУК (р<0,01 для ПСУК по сравнению с другими методами). Через 5 лет частота рецидивов составила 34% для хирургического вмешательства, 18,7% для РЧО и 38,6% для ПСУК [48].
Таким образом, несмотря на многообразие способов миниинвазивного лечения, оптимального варианта лечения варикозного расширения вен нижних конечностей, превосходящего по всем параметрам результаты флебэктомии, пока не существует. Требуются дальнейшие исследования в этом направлении.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
Сведения об авторах
Черных К.П. — https://orcid.org/0000-0002-5089-5549
Кубачев К.Г. — https://orcid.org/0000-0002-9858-5355
Семенов А.Ю. — https://orcid.org/0000-0001-8816-2183
Малышев К.В. — https://orcid.org/0000-0002-5063-0035
Автор, ответственный за переписку: Черных К.П. — e-mail: dr.med.vladimirov@mail.ru
Chernykh K.P. — https://orcid.org/0000-0002-5089-5549
Kubachev K.G. — https://orcid.org/0000-0002-9858-5355
Semenov A.Yu. — https://orcid.org/0000-0001-8816-2183
Malyshev K.V. — https://orcid.org/0000-0002-5063-0035
Corresponding author: Chernykh K.P. — e-mail: dr.med.vladimirov@mail.ru