Демина Н.Б.

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия, Институт фармации, кафедра фармацевтической технологии, Москва, Россия

Чернова Л.В.

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия, Институт фармации, кафедра фармацевтической технологии, Москва, Россия

Козлова Ж.М.

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия, Институт фармации, кафедра фармацевтической технологии, Москва, Россия

Применение клеевых композиций в хирургии

Журнал: Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2019;(3): 129-134

Просмотров : 186

Загрузок : 11

Как цитировать

Демина Н. Б., Чернова Л. В., Козлова Ж. М. Применение клеевых композиций в хирургии. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2019;(3):129-134. https://doi.org/10.17116/hirurgia2019031129

Авторы:

Демина Н.Б.

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия, Институт фармации, кафедра фармацевтической технологии, Москва, Россия

Все авторы (3)

Наложение хирургических швов с помощью специального шовного материала, скоб и проволоки — основной способ закрытия ран как кожных покровов, так и тканей внутренних органов. Однако не всегда использование традиционных методов является рациональным. Наложение швов занимает много времени и подразумевает проникающие повреждения окружающих тканей, в результате чего повышается риск инфекционных осложнений и усиливаются болевые ощущения пациента. Несостоятельность швов может приводить к серьезным клиническим осложнениям. Кроме того, в некоторых ситуациях трудно или даже невозможно наложить хирургический шов, например при проведении лапароскопических хирургических операций или в случае большой площади травмы с интенсивным кровотечением, когда не удается сопоставить края раны.

Все больше внимания уделяется возможности бесшовного, клеевого соединения тканей в процессе хирургических вмешательств, создаются и испытываются новые клеевые композиции, имеющие различные области применения. Рассмотрим основные достижения и перспективы развития этой области.

Существенную роль в разработке новых медицинских клеев сыграли достижения химических отраслей, позволяющие значительно расширить ассортимент и минимизировать выявленные недостатки у уже существующих на рынке клеевых композиций. Каждый медицинский клей должен соответствовать основным требованиям (высокие биоадгезивные свойства, аутостерильность, отсутствие местного, общего токсического, аллергического действия), обладать такими свойствами, как биосовместимость и биодеградируемость, и, кроме того, комплексом индивидуальных специфических свойств, обусловливающих наибольшую эффективность его применения для определенных групп органов и тканей и не должен препятствовать формированию соединительнотканного рубца и регенерации тканей.

В медицине используют биологические и синтетические клеи. Клеи на основе биологических материалов содержат в своем составе белки, однако их применение связано с риском возникновения аллергических реакций и переноса инфицирующих агентов. В то же время применение биологических медицинских клеев в сердечно-сосудистой хирургии при сложных оперативных вмешательствах более предпочтительно, так как биологические клеи обладают высокой биосовместимостью и эластичностью по сравнению с синтетическими композициями.

К биологическим клеям относятся лиофилизированная плазма, фибриновые клеи, полисахаридные клеи.

Лиофилизированная плазма была одним из первых биоадгезивов, предложенных для использования в хирургических операциях, в частности в офтальмологии для фиксации трансплантатов при послойной пересадке роговицы. В связи с ее слабыми склеивающими способностями, с 70-х годов XX века в хирургическую практику начали внедрять биоинертные многокомпонентные фибриновые клеи. Однако технологическая сложность получения, дороговизна и недостаточные в некоторых случаях адгезивные свойства явились основными причинами относительно редкого использования фибринового клея в хирургической практике. В последнее время интерес к этому виду биоадгезивов возрастает, проводится много исследований по применению фибриновых клеев в различных направлениях хирургических вмешательств, и во многих случаях очевидно преимущество их использования по сравнению со стандартными хирургическими швами [2—16].

Фибриновые клеи имитируют биохимические реакции последней стадии свертывания крови. Их получают из сыворотки крови человека или крупного рогатого скота. Этот тип клея дает хороший гемостатический эффект, совместим с биологической тканью, нетоксичен, способствует быстрому заживлению ран и росту ткани. Поскольку фибриновые клеи были в числе первых биоадгезивов, они имеют большой список приложений: восстановительные операции нервных тканей, желудочно-кишечного тракта и в офтальмологической хирургии. Список наименований фибриновых клеев включает TISSEEL, Crosseal, Beriplast и Evicel. В России также разработан фибринтромбиновый клей Криофит.

Фибриновые клеи известны своей нетоксичностью и хорошей биосовместимостью, однако есть ряд недостатков, ограничивающих их применение. Во-первых, деградация клея происходит в течение нескольких дней, что является довольно коротким временным интервалом. С целью решения этой проблемы к коммерческим клеям добавили белок апротинин. Изменяя уровень содержания ковалентно связанного с фибрином апротинина, можно контролировать время биодеградации клея [17]. Tissucol Kit — один из таких клеев. В клиническом исследовании [18] в группе пациентов с прогрессирующей миопией подтверждена эффективность использования этого клея в ходе операции склеропластики. Второй недостаток клеев этого типа — высокая стоимость и возможность передачи патогенных агентов через кровь доноров. Система Vivastat помогает устранить риски, связанные с применением донорской крови. Она позволяет получить 5 мл фибринового клея из 120 мл крови самого пациента [19]. Помимо этого, с помощью аппарата CryoSeal FS за 1 ч из 300—400 мл плазмы можно получить 10—20 мл герметика. Третьим недостатком является невысокая адгезионно-когезионная прочность, особенно во влажной среде, и относительно низкие механические свойства. В ходе исследований, направленных на решение этой проблемы, получен фибриновый клей на основе генипина, показавший более высокую, чем обычный фибриновый клей, жесткость на сдвиг [20]. Четвертый недостаток — сложность применения, так как фибриновый клей состоит из нескольких компонентов, которые последовательно наносятся с помощью специальных устройств. С целью повышения удобства и равномерности нанесения в Evicel используется двойной шприц с распылительным устройством. В работе [21] подтверждена эффективность использования Evicel при трансплантации кожи, результаты показали превосходный профиль безопасности, отсутствие серьезных побочных эффектов.

Один из известных и доступных полисахаридных клеев в России — полисахаридная гемостатическая система PerClot. Ее используют во время хирургических вмешательств или травм в качестве дополнительного гемостатического средства. Система состоит из биосовместимых апирогенных частиц рассасывающегося модифицированного полимера на основе очищенного растительного крахмала. Частицы полимера быстро поглощают жидкую составляющую крови, формируя механический барьер для предотвращения кровотечения. Это приводит к местному сосредоточению тромбоцитов, эритроцитов, фибриногенов, которые ускоряют естественный процесс каскадного тромбообразования, обеспечивающего гемостаз. Рассасывание продукта занимает несколько дней, скорость зависит от использованного количества клея и места применения.

Несмотря на приведенные выше примеры преодоления различных недостатков биологических клеев, в целом они уступают синтетическим при оценке склеивающих способностей [1].

Существует несколько видов синтетических клеевых композиций: эпоксидные, на основе желатина, акрилатные, полиэтиленгликолевые, полиуретановые, клей нового поколения на основе акриловых латексов — латексный тканевой клей (ЛТК).

Эпоксидные клеи хорошо клеят костную ткань, но непригодны для соединения мягких тканей, так как наличие даже минимального количества влаги препятствует их полимеризации.

Менее известным синтетическим медицинским клеем является желатин-резорцин-формальдегидная (ЖРФ) система. В работах N. Braunwald и соавт. и C. Tatooles, N. Braunwald показано, что клей надежно соединяет ткани в условиях влажной среды, быстро рассасывается. Вместе с тем отмечено раздражающее действие формальдегида на ткани. Ингредиенты надо смешивать и нагревать, что создает значительные неудобства во время работы [1]. Из-за опасений по поводу безопасности ЖРФ-клея состав был впоследствии пересмотрен и часть формальдегида заменили менее токсичным глутаровым альдегидом. Этот обновленный препарат был назван желатин-резорцин-формальдегид-глутеральдегидный (ЖРФГ) клей. В эксперименте на легком кролика не установлено критических гистологических повреждений в отличие от композиции ЖРФ при последовательном нанесении желатин-резорцинового, а затем формальдегид-глутеральдегидного компонента [22]. Несмотря на некоторые успешные результаты, глутаровый альдегид также классифицируется как токсичное вещество [23], и он заменяет лишь часть формальдегида, поэтому из соображений безопасности клеи ЖРФ и ЖРФГ не получили одобрения со стороны FDA в США. Тем не менее клей на основе альбумина плазмы быка и глутеральдегида (BioGlue) доступен в Соединенных Штатах Америки и имеет разрешение FDA на применение в качестве дополнения к стандартным методам гемостаза (например, шовный и штапельный материал) при хирургических операциях на таких крупных сосудах, как аорта, бедренная и сонная артерии, а также при операциях на толстой кишке [24, 25]. Благодаря сетчатой структуре молекул белка, которые связываются между собой молекулами глютеральдегида, образуется биологический полимер, отличающийся прочностью и способностью к упругой деформации [26].

В работе [27] описан синтез модификации желатина — желатина метакрилоил. Данный биоадгезив показал, что он обладает адгезионными свойствами, которые превосходят клинически используемые клеи на основе фибрина, полиэтиленгликоля и хирургические швы. Кроме того, наблюдалась высокая биосовместимость, о чем свидетельствуют минимальные воспалительные проявления и быстрая деградация in vivo при быстром заживлении ран. Планируется коммерциализировать желатина метакрилоил как хирургический клей для герметизации швов и стимулирования регенерации при операциях на легких [28].

Широкую экспериментально-клиническую апробацию прошли цианакрилатные клеи [29—36]. Цианакрилатный клей аутостерилен обладает биодеградируемостью, высокими адгезивными свойствами, имеет быструю скорость полимеризации, способность склеивать ткани во влажной среде, применим в любой возрастной категории, позволяет значительно уменьшить частоту послеоперационных осложнений, а также избежать выполнения оперативных вмешательств в несколько этапов в большинстве ситуаций. Отечественные синтетические клеи в большинстве случаев изготавливаются именно на цианакрилатной основе (циакрин, МК-7М, Сульфакрилат, Силакрилат).

Несмотря на все достоинства цианакрилатных клеевых композиций, у них есть ряд недостатков. Хирургические разрезы, скрепленные цианакрилатными клеями, по механическим свойствам уступают хирургическим швам. С целью изменения структуры полимера исследователи провели эксперимент по добавлению к мономерам этил-2-цианакрилату и аллил-2-цианакрилату полимера поли (L-лактид-актидкапролактон). В результате составы при затвердевании становились более пластичными и выдерживали большее напряжение изгиба [37].

Существует вероятность возникновения воспалительных реакций и цитотоксичности, связанных с использованием цианакрилатных композиций. В результате гидролиза цианакрилатов образуются потенциально токсичные побочные продукты — цианоацетат и формальдегид. Цианакрилаты, представляющие собой мономеры с короткими боковыми цепями, быстро гидролизуются, что вызывает накопление в тканях токсичных веществ в довольно высокой концентрации. Поэтому на практике чаще используют мономеры с длинными алкильными цепями, такие как 2-октилцианакрилат (Dermabond), N-бутил-2-цианакрилат (Glubran 2, Histoacryl). Цитотоксичность таких композиций значительно ниже, но все же они не являются абсолютно безопасными, особенно при длительном использовании. Кроме того, существуют проблемы полимеризации после нанесения композиции на поверхность раны с образованием стеклообразного покрытия (возникновение жесткой пленки при избытке клея), склеивания окружающих тканей, резкого снижения адгезионных свойств при избытке влаги. У таких композиций низкие органолептические свойства.

Полиэтиленгликоль (ПЭГ) утвержден FDA для использования в качестве основного компонента в синтетических клеях. К клеям на основе полиэтиленгликолей относится FocalSeal, используемый в хирургических операциях на легких для обеспечения герметичности швов. Клей поставляется в двух частях, которые необходимо смешать непосредственно перед использованием. При воздействии света (450—550 нм) происходит реакция полимеризации между акрилатными группами. Деградация клея обычно занимает 3—4 нед. FocalSeal, к сожалению, не может быть использован для всех тканей тела, кроме того, фотоактивация затрудняет применение клея для остановки кровотечений. Немаловажный недостаток — возможность увеличения практически в 3 раза от первоначального объема, что накладывает ограничения на его применение при потенциально возможном сжатии нерва. DuraSeal также является двухкомпонентной системой, но в отличие от FocalSeal содержит четырехцепочечную молекулу ПЭГ с N-гидроксисукцинимидными группами. Это позволяет не только образовывать поперечно-сшитый гидрогель, но и ковалентные связи с аминогруппами компонентов внеклеточного матрикса, что обеспечивает адгезию в дополнение к механическому сцеплению. Деградация DuraSeal происходит в течение 4—8 нед. После применения он может набухать на 50%. Клиническое исследование среди 158 пациентов показало, что швы были полностью герметичны у 100% прооперированных, которые получили DuraSeal в дополнение к обычным хирургическим швам, и у 62% пациентов контрольной группы, которым просто наложили швы [38].

Стойкое соединение материалов в воде обеспечивают полиуретановые клеи (КЛ-1, КЛ-2, КЛ-3 и др.). Клей не оказывает общего и местного токсического действия, обеспечивает хорошую адгезию к тканям, однако длительное время полимеризации (более 10 мин) является неудобным для работы хирурга. Введенный в организм полиуретановый клей вследствие полимеризации образует пленку с большим количеством мелких пор. В результате клей превращается в прочно соединенный с тканями пористый аллоимплант. Экспериментально установлено, что с помощью клея КЛ-3 можно устранять дефекты скелетных мышц.

Одним из последних был получен ЛТК. Он характеризуется высокой гидрофильностью, адгезивностью, гемостатическим эффектом, устойчивостью к инфекции и быстрой (2—4 мин) полимеризацией пленки. ЛТК успешно апробирован в экспериментально-клинической хирургии. Установлены биосовместимость и нетоксичность ЛТК: в эксперименте на собаках по сравнению с традиционными способами ушивания органов желудочно-кишечного тракта и использованием цианокрилатного клея МК-6 частота несостоятельности швов при их герметизации латексным клеем в несколько раз реже [1]. В исследовании на кроликах для герметизации прободных ран роговицы с целью сравнения были использованы сульфакрилатный клей и ЛТК. По результатам исследования для дополнительной герметизации роговичных швов предпочтительней использовать ЛТК, не вызывающий выраженной воспалительной реакции в тканях. Хорошая адаптация краев раны с ЛТК на фоне уменьшения количества налагаемых узловых швов, формирование нежного рубца позволят избежать проявлений посттравматического астигматизма или уменьшить их [39].

Поскольку все описанные медицинские клеи имеют индивидуальные особенности, достоинства и недостатки, многие исследователи работают над созданием новых композиций. Часто идеями для создания являются процессы живой природы. Адгезию используют прежде всего простейшие микроорганизмы, образуя биопленки на различных поверхностях на основе полисахаридов и других веществ. Есть множество и других примеров, которые вдохновили ученых на создание биоадгезивов.

Группой ученых создан коллагеновый клей, состоящий из недавно разработанного коллагенсвязывающего клеящего белка мидий и специфического гликозаминогликана [40]. Клей специфически связывается с коллагеном типа I дозозависимым образом и регулирует скорость и степень фибриллогенеза. В экспериментальной модели на коже крысы коллагеновый клей успешно ускорял первоначальную регенерацию раны, что было обусловлено эффективной реэпителизацией, неоваскуляризацией и быстрым синтезом коллагена. Исследователи предполагают, что этот коллагеновый клей может стать перспективным терапевтическим средством для улучшения скорости заживления и предотвращения образования рубцов.

Южнокорейские ученые из университета науки и технологии POSTECH разработали на основе белка, выделяемого мидиями, хирургический клей, названный LAMBA. Клей позволяет заменить традиционные хирургические швы, предотвращает образование рубцов, шрамов и воспаления — частого осложнения послеоперационных швов. Особый протеиновый клей застывает всего за 60 с, герметизируя и скрепляя рану. Клей можно наносить на любую живую ткань, поскольку в отличие от большинства химических аналогов, он очень липкий, и от взаимодействия с влагой его адгезивная способность только увеличивается [41].

Группой исследователей [42] описаны свойства водной суспензии наночастиц оксидов металлов, полученных методом пиролиза аэрозолей, в качестве биоадгезива. У оксидов 6 различных металлов изучены цитосовместимость, кровоостанавливающие и адгезионные свойства. Исследователи полагают, что наночастицы обладают широким спектром потенциальных применений в хирургической практике и отмечают необходимость проведения тщательных исследований биосовместимости.

Природа живых тканей и характер их патологических изменений крайне разнообразны, и создание универсального медицинского клея практически неосуществимо, поэтому перечисленные примеры показывают, что наука пошла по пути создания индивидуального клея практически для каждой из тканей. Однако наиболее универсальными и соответственно часто применяемыми являются цианакрилатные и фибриновые клеи. Большая часть российского ассортимента хирургических клеев импортируется из-за рубежа, однако есть и собственные разработки и производство, например, фибринтромбиновый клей Криофит. Развитие этого направления, несомненно, актуально как с целью осуществления стратегии импортозамещения в России, так и с точки зрения специфики применения разных видов клеев. Очень важно обеспечить доступность современных и качественных вариантов медицинской помощи, в частности, вспомогательных или альтернативных способов закрытия ран при проведении хирургических операций. Для этого очевидна необходимость информирования медицинского персонала о возможности применения и введения в рутинную практику использования хирургических клеев, а также расширения их ассортимента в России.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail