Во 2-й части статьи рассмотрим вопросы практического применения новых оральных антикоагулянтов (НОАК), связанные с межлекарственным взаимодействием, наличием у пациентов сопутствующих заболеваний, переходом с одних антикоагулянтов на другие, передозировкой, периоперационным ведением больных. Попытаемся акцентировать внимание на проблемах повседневного приема НОАК.
Взаимодействие НОАК с лекарственными средствами. Дабигатрана этексилат (ДТ) метаболизируется в печени до дабигатрана без участия цитохрома Р-450. Однако Д.Т. является субстратом так называемого эффлюксного («выкачивающего» из клетки) транспортного белка P-гликопротеина (P-gp). Это вещество, находящееся в энтероцитах, «выкачивает» лекарственные средства-субстраты в просвет кишечника, а в гепатоцитах — в желчь. В метаболизме ривораксабана (РВ) и апиксабана (АП) задействованы изофермент цитохрома Р-450 (CYP3A4) и P-gp. В связи с этим при сочетанном применении НОАК с ингибиторами P-gp (амиадорон, верапамил, кларитромицин) и CYP3A4 (производные фенотиазина) возможно возникновение кровотечения. Одновременное назначение НОАК и сильных индукторов P-gp (рифампицин), совместный прием РВ и АП с индукторами, а также P-gp и CYP3A4 (алкоголь, карбамазепин) могут приводить к снижению уровня антикоагулянтов в плазме и, следовательно, потере эффективности лечения. Риск кровотечения также увеличивается при назначении НОАК на фоне приема нестероидных противовоспалительных средств и антиагрегантов из-за их возможности влиять на разные звенья гемостаза [2].
Почечная функция и НОАК. Терапия НОАК, как и другими препаратами, имеющими почечный компонент элиминации, требует контроля клиренса креатинина (КК). ДТ преимущественно (80%) выводится почками, для других НОАК этот путь выведения не является основным: РВ — 33%, АП — 25—29%. В связи с этим возможно повышение концентрации ДТ в плазме даже при умеренном нарушении функции почек (при КК 50 мл/мин и менее).
В рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC) по лечению фибрилляции предсердий регламентируется оценка функции почек по уровню КК до назначения НОАК [5]. В дальнейшем необходимо при КК более 50 мл/мин ежегодно контролировать функцию почек, при КК 30—49 мл/мин —2—3 раза в год. При снижении КК до уровня менее 30 мл/мин назначение ДТ не рекомендуется, в интервале КК от 30 до 50 мл/мин препарат рекомендуют в уменьшенной дозе — по 110 мг 2 раза в день. При тяжелом нарушении функции почек (КК меньше 15 мл/мин) также не применяют РВ и АП. ESC не советует использовать РВ и АП в интервале КК 15—30 мл/мин. В инструкциях производителей рекомендуется соблюдать осторожность при использовании РВ, назначения не меняются при использовании АП.
Функция печени и НОАК. У больных с печеночной недостаточностью легкой и средней степени выраженности (по Чайлд-Пью классы A и B соответственно) показатели фармакокинетики и фармакодинамики после однократного приема стандартной дозы ДТ и АП существенно не отличались от таковых у здоровых добровольцев. После назначения РВ отличия не регистрировали лишь при легкой степени дисфункции печени. В любом случае при наличии коагулопатии применение НОАК противопоказано больным с печеночной недостаточностью.
Возможности лабораторной оценки НОАК. Пациентам, принимающим НОАК, согласно инструкции, не требуется проведения рутинного лабораторного контроля. При назначении ДТ установлена прямая корреляция между его концентрацией в плазме и выраженностью антикоагуляционного эффекта. Действие Д.Т. основано на прямом ингибировании тромбина, поэтому возможен контроль по величине тромбинового времени [21]. При приеме РВ и АП отмечено индивидуальное увеличение показателей хронометрических коагулологических тестов, таких как время свертывания, протромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Из-за вариабельности реактивов воспроизводимость тестов в различных лабораториях низка, и они не рекомендованы для оценки терапевтического действия препарата [6]. Антикоагуляционное действие РВ и АП при необходимости можно оценить с помощью определения анти-Xa-активности, которая имеет прямую линейную взаимосвязь с концентрацией препарата в плазме [7, 11]. Лабораторное определение анти-Xa-активности (методом хромогенного анализа ингибирования фактора Ха) может потребоваться в случае предполагающейся инвазивной процедуры, в том числе хирургической операции, и при подозрении на передозировку.
Назначение НОАК при изменении схем антикоагулянтной терапии. В процессе лечения больных клиницисту приходится сталкиваться с необходимостью перевода пациента с одного препарата на другой и обратно, например, при невозможности принимать лекарственные средства per os. В случае перехода с НОАК на низкомолекулярный гепарин (НМГ) и обратно обычно трудностей не возникает из-за схожести их фармакокинетических характеристик. Происходит простая замена при очередном переходе с одного препарата на другой.
При переходе с варфарина (ВН) на НОАК последние назначают при снижении международного нормализованного отношения (МНО) до 2,0, что обычно наблюдается через 72 ч после отмены антагониста витамина К. Обратная замена НОАК на ВН связана с увеличением риска тромботических осложнений. На основании этого сочетанное применение двух препаратов назначают в течение не менее 48 ч до превышения МНО 2,0. При смене этих антикоагулянтов необходимо помнить, что назначение НОАК в ряде случаев приводит к увеличению МНО, поэтому анализы обычно повторяют перед очередным приемом антикоагулянтов.
Тактика ведения больных при возникновении кровотечения во время приема НОАК. Назначение НОАК в ряде случаев осложняется возникновением кровотечения, не всегда связанного с их действием. Тактика ведения таких пациентов ориентирована на остановку кровотечения и выяснение причинно-следственной взаимосвязи с назначением препаратов. Учитывая сроки полувыведения НОАК, стоит ожидать восстановления свертывающей способности крови в течение суток. Необходимо выяснить длительность терапии НОАК, когда был прием последней дозы и назначались ли другие препараты, влияющие на гемостаз. Обязательно нужно учитывать также факторы, влияющие на концентрацию препарата в крови (прием препаратов, служащих субстратом Р-гликопротеина, ингибиторов CYP3A4), наличие заболеваний почек и печени. При назначении ДТ скорость элиминации препарата зависит от функции почек, поэтому при возникновении кровотечения на фоне приема ДТ целесообразно проводить стимуляцию диуреза. Добиться ускорения элиминации ДТ также можно с помощью гемодиализа, однако опыт его применения ограничен [23]. В литературе нет публикаций, систематизирующих данные о лечении больных с передозировкой НОАК. В связи с этим рекомендации по ведению больных были выработаны после обсуждения в экспертных группах [13, 22]. При подозрении на кровотечение необходимо установить его источник и по возможности обеспечить местный гемостаз. Кроме того, следует выполнить стандартное гемостазиологическое обследование (количество тромбоцитов, уровень фибриногена, АЧТВ, МНО).
При незначительных кровотечениях из поверхностной раны достаточно использовать местный гемостаз (механическое прижатие) и перенести прием следующей дозы НОАК. В случае возникновения массивного кровотечения, кроме описанных выше мероприятий, необходимо прекратить прием НОАК. Восполнение объема циркулирующей крови, а при необходимости и коррекцию анемии проводят по общим принципам лечения кровопотери. При кровотечении из слизистых оболочек положительный эффект может быть достигнут путем введения транексамовой кислоты — 15 мг/кг внутривенно болюсно, далее по 1 мг/кг/ч до купирования кровотечения. Результаты введения препаратов протромбинового комплекса (в РФ имеется «Протромплекс 600») изучали на добровольцах [8], однако нет доказательств их влияния на исход кровотечения. Аналогичная ситуация с применением при жизнеугрожающем кровотечении рекомбинантного фактора VIIa (НовоСэвен). Авторы подчеркивают, что при его введении повышается риск развития тромбоза [14].
В настоящий момент не синтезировано специфических антидотов для НОАК. Вместе с тем одно из требований FDA (Food and Drug Administration) США при регистрации новых препаратов — существование антидота. Это положение является дополнительным стимулом творческих исканий компаний-производителей. Известно о проведении клинических испытаний синтетической молекулы, способной нейтрализовывать действие АП, — это андексанет альфа (PRT064445), представляющий собой ферментативно неактивный фактор Ха, дозозависимо блокирующий антикоагулянтный эффект АП [6, 17].
При назначении НОАК реже по сравнению с ВН наблюдаются геморрагические осложнения, в том числе и жизнеугрожающие. Было показано, что 30-дневная летальность при больших кровотечениях на фоне приема ДТ составила 9,1%, на фоне приема ВН — 13%. Также в группе больных, принимавших ДТ, сократился срок пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии. Авторы делают вывод о более благоприятном прогнозе при возникновении кровотечения во время приема ДТ по сравнению с ВН [18].
Периоперационное ведение больных, принимающих НОАК. При анализе результатов лечения больных, принимавщих НОАК, установлено, что в 25% наблюдений возникает потребность в проведении малоинвазивных процедур или оперативных вмешательств [3]. Вместе с тем подчеркивается, что многие врачи не осведомлены в достаточной мере о риске развития кровотечения при приеме НОАК и тактике ведения больных при возникновении осложнений [9].
У пациентов без выраженных нарушений метаболизма период полувыведения НОАК предсказуем и составляет 10—17 ч. Это позволяет прогнозировать их действие. При подготовке к плановой операции или другой инвазивной процедуре необходимо индивидуально в каждом наблюдении взвешивать риск кровотечения, связанного с вмешательством, и риск тромбоза, обусловленный прекращением антикоагулянтной терапии.
Различные медицинские сообщества дают схожие рекомендации по ведению больных, получающих НОАК в периоперационном периоде [4, 13].
В случае, когда хирургическая операция не сопровождается клинически значимым риском развития кровотечения и/или имеется возможность механической его остановки, например при выполнении большинства стоматологических вмешательств, отмены НОАК не требуется (табл. 1). Целесообразно проводить операцию через 12—24 ч после приема препаратов, т. е. в момент минимальной концентрации НОАК в крови. Антикоагулянтную терапию возобновляют через 6 ч после окончания операции. На практике при двукратном приеме НОАК в сутки это означает пропуск одной дозы.
Перед выполнением операции с низким риском развития кровотечения рекомендуется прекратить прием НОАК за 24 ч до планового оперативного вмешательства (см. табл. 1 и 2). У больных с нарушением функции почек может потребоваться более ранняя отмена препаратов (см. табл. 2). Если предстоит операция с высоким риском развития кровотечения, то время между отменой НОАК и операцией необходимо увеличивать (см. табл. 1 и 2). При сочетанном назначении НОАК и антиагрегантов время подготовки к операции увеличивается на 12 ч.
Достижение полного гемостаза во время операции позволяет возобновить прием НОАК в течение 6—8 ч. После некоторых операций у хирургов нет уверенности в эффективном гемостазе, поэтому прием НОАК осуществляется через 24—48 ч. В целом при возобновлении антикоагулянтной терапии в течение первых 48 ч после операции необходимо соблюдать осторожность.
При высоком риске послеоперационных тромботических осложнений и риске кровотечения надо рассмотреть вопрос о применении НОАК в сниженной дозе в ближайшем послеоперационном периоде. Если после операции пероральный прием препаратов невозможен, то на этот период назначают подкожное введение НМГ («мост-терапию»). Аналогичный подход используют у больных, получающих ВН, когда прием антикоагулянта прекращают за 5 дней до операции. После возобновления лечения ВН также требуется около 5 дней для достижения целевых уровней МНО. Профилактика тромботических осложнений в этот период обычно достигается с помощью «мост-терапии» на основе НМГ. Высказывается мнение о возможности повышения риска перипроцедурных кровотечений при такой схеме, хотя она и эффективна в отношении предотвращения тромбоэмболических осложнений. Авторы применили «мост-терапию» НМГ при использовании НОАК у 595 пациентов, которым выполнили 863 инвазивных вмешательства. Большинство пациентов принимали РВ (76%) или ДТ (23,5%) и лишь 0,5% — АП. В общей сложности в 78% наблюдений процедуры провели с прерыванием приема НОАК, в остальных использовали «мост-терапию» НМГ. При этом установили, что число тромботических осложнений после инвазивных вмешательств не зависело от способа приема антикоагулянтов, однако у больных, получавших «мост-терапию», возросло количество значимых кровотечений [3].
Таким образом, при подготовке к плановому хирургическому лечению у пациентов, принимающих НОАК, необходим тщательный анализ факторов риска тромботических осложнений и возникновения кровотечения. Тактика периоперационной антикоагулянтной терапии определяется индивидуально у каждого больного [20].
При необходимости выполнения хирургических вмешательств по срочным и экстренным показаниям НОАК отменяют. Операцию по возможности откладывают на 12—24 ч. В работе G. Penod и соавт. [19] предпринята попытка установить взаимосвязь между концентрацией НОАК в крови и риском кровотечения. Авторы считают, что при содержании НОАК в крови ниже 30 нг/мл риск кровотечения минимален и возможно проведение оперативного вмешательства. При уровне НОАК 30—200 мг/мл высока вероятность кровотечения и требуется отложить операцию на 12 ч с последующим повторным анализом содержания антикоагулята, а при концентрации 200—400 нг/мл необходима отсрочка на 24 ч. Концентрация Д.Т., превышающая 400 нг/мл, является показанием к проведению гемодиализа. Несмотря на противоречивость данных, в случае жизнеугрожающих кровотечений во время операции рекомендуют переливание препаратов протромбинового комплекса в дозе 25—50 ед/кг [10].
Опыт использования НОАК при нейроаксиальной анестезии и люмбальной пункции ограничен, поэтому при выполнении этих вмешательств необходимо соблюдать особую осторожность. Из-за риска развития осложнений требуется полное восстановление свертывающей способности крови после прекращения действия антикоагулянтов. Мнения исследователей очень противоречивы. В рекомендациях ESC имеется положение о нежелательности проведения нейроаксиальной блокады на фоне приема НОАК [13]. В других работах допускается использование регионарных методов анестезии у пациентов, принимающих НОАК. Так, K. Waurick и соавт. [24] рекомендуют отменять ДТ за 56—85 ч, РВ за 44—65 ч, АП за 40—75 ч до выполнения эпидуральной анестезии. Эпидуральный катетер должен быть удален по меньшей мере за 5—7 ч до возобновления применения НОАК. При высоком риске развития тромботических осложнений возможно проведение «мост-терапии» НМГ. После нетравматичной спинальной пункции назначение НОАК возможно через 4—8 ч после окончания операции. Если же выполнение спинномозговой анестезии сопровождалось техническими трудностями, то назначение НОАК нужно отложить на 24 ч [16].
Перед врачом и пациентом всегда стоит проблема выбора наиболее эффективного и безопасного препарата. Она актуальна и при поиске оптимального антикоагулянта. Сравнительных исследований эффективности в группе НОАК не проводили и, судя по всему, пока не планируют. Ряд авторов пытаются сравнить эффективность различных НОАК и частоту побочных эффектов на основании разных источников. При этом трактовка преимуществ того или иного препарата во многом определяется взглядами конкретного исследователя, но во всех работах подчеркивается перспективность НОАК по сравнению с ВН [1].
У больных с фибрилляцией предсердий, безусловно, предпочтительно применять НОАК ввиду их по крайней мере не меньшей по сравнению с ВН эффективностью и достоверного снижения при этом частоты осложнений в виде внутричерепных кровоизлияний. Также не вызывает сомнения правомочность назначения НОАК после операций на крупных суставах. Лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочных артерий с помощью НОАК имеет колоссальный потенциал ввиду простоты их применения и достоверного снижения количества геморрагических осложнений по сравнению с этим показателем при использовании ВН.
Главным недостатком НОАК при сопоставлении с ВН является их высокая стоимость. На первый взгляд, цена месячного курса терапии ВН значительно ниже, чем НОАК, однако при детальном рассмотрении это не совсем так. Установлена экономическая эффективность лечения НОАК пациентов с фибрилляцией предсердий за счет снижения количества госпитализаций и осложнений, а также суммарных затрат на лабораторный контроль МНО [12]. При этом высказывается мнение о преимуществах АП по соотношению эффективность/цена [15].
Таким образом, лекарственные средства из группы новых оральных антикоагулянтов все чаще назначают пациентам с терапевтическими и хирургическими заболеваниями. Простота применения, снижение частоты геморрагических осложнений и высокая эффективность делают их препаратами выбора. Задача клинициста заключается в подборе оптимальной схемы назначения новых антикоагулянтов с учетом индивидуальных особенностей больных.