Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Пасечник И.Н.

ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» УД Президента РФ, Москва, Россия

Использование новых оральных антикоагулянтов в хирургии. Часть 2

Авторы:

Пасечник И.Н.

Подробнее об авторах

Журнал: Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2016;(3): 4‑8

Просмотров: 931

Загрузок: 30

Как цитировать:

Пасечник И.Н. Использование новых оральных антикоагулянтов в хирургии. Часть 2. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2016;(3):4‑8.
Pasechnik IN. The use of new oral anticoagulants in surgery. Pirogov Russian Journal of Surgery = Khirurgiya. Zurnal im. N.I. Pirogova. 2016;(3):4‑8. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/hirurgia201634-8

?>

Во 2-й части статьи рассмотрим вопросы практического применения новых оральных антикоагулянтов (НОАК), связанные с межлекарственным взаимодействием, наличием у пациентов сопутствующих заболеваний, переходом с одних антикоагулянтов на другие, передозировкой, периоперационным ведением больных. Попытаемся акцентировать внимание на проблемах повседневного приема НОАК.

Взаимодействие НОАК с лекарственными средствами. Дабигатрана этексилат (ДТ) метаболизируется в печени до дабигатрана без участия цитохрома Р-450. Однако Д.Т. является субстратом так называемого эффлюксного («выкачивающего» из клетки) транспортного белка P-гликопротеина (P-gp). Это вещество, находящееся в энтероцитах, «выкачивает» лекарственные средства-субстраты в просвет кишечника, а в гепатоцитах — в желчь. В метаболизме ривораксабана (РВ) и апиксабана (АП) задействованы изофермент цитохрома Р-450 (CYP3A4) и P-gp. В связи с этим при сочетанном применении НОАК с ингибиторами P-gp (амиадорон, верапамил, кларитромицин) и CYP3A4 (производные фенотиазина) возможно возникновение кровотечения. Одновременное назначение НОАК и сильных индукторов P-gp (рифампицин), совместный прием РВ и АП с индукторами, а также P-gp и CYP3A4 (алкоголь, карбамазепин) могут приводить к снижению уровня антикоагулянтов в плазме и, следовательно, потере эффективности лечения. Риск кровотечения также увеличивается при назначении НОАК на фоне приема нестероидных противовоспалительных средств и антиагрегантов из-за их возможности влиять на разные звенья гемостаза [2].

Почечная функция и НОАК. Терапия НОАК, как и другими препаратами, имеющими почечный компонент элиминации, требует контроля клиренса креатинина (КК). ДТ преимущественно (80%) выводится почками, для других НОАК этот путь выведения не является основным: РВ — 33%, АП — 25—29%. В связи с этим возможно повышение концентрации ДТ в плазме даже при умеренном нарушении функции почек (при КК 50 мл/мин и менее).

В рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC) по лечению фибрилляции предсердий регламентируется оценка функции почек по уровню КК до назначения НОАК [5]. В дальнейшем необходимо при КК более 50 мл/мин ежегодно контролировать функцию почек, при КК 30—49 мл/мин —2—3 раза в год. При снижении КК до уровня менее 30 мл/мин назначение ДТ не рекомендуется, в интервале КК от 30 до 50 мл/мин препарат рекомендуют в уменьшенной дозе — по 110 мг 2 раза в день. При тяжелом нарушении функции почек (КК меньше 15 мл/мин) также не применяют РВ и АП. ESC не советует использовать РВ и АП в интервале КК 15—30 мл/мин. В инструкциях производителей рекомендуется соблюдать осторожность при использовании РВ, назначения не меняются при использовании АП.

Функция печени и НОАК. У больных с печеночной недостаточностью легкой и средней степени выраженности (по Чайлд-Пью классы A и B соответственно) показатели фармакокинетики и фармакодинамики после однократного приема стандартной дозы ДТ и АП существенно не отличались от таковых у здоровых добровольцев. После назначения РВ отличия не регистрировали лишь при легкой степени дисфункции печени. В любом случае при наличии коагулопатии применение НОАК противопоказано больным с печеночной недостаточностью.

Возможности лабораторной оценки НОАК. Пациентам, принимающим НОАК, согласно инструкции, не требуется проведения рутинного лабораторного контроля. При назначении ДТ установлена прямая корреляция между его концентрацией в плазме и выраженностью антикоагуляционного эффекта. Действие Д.Т. основано на прямом ингибировании тромбина, поэтому возможен контроль по величине тромбинового времени [21]. При приеме РВ и АП отмечено индивидуальное увеличение показателей хронометрических коагулологических тестов, таких как время свертывания, протромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Из-за вариабельности реактивов воспроизводимость тестов в различных лабораториях низка, и они не рекомендованы для оценки терапевтического действия препарата [6]. Антикоагуляционное действие РВ и АП при необходимости можно оценить с помощью определения анти-Xa-активности, которая имеет прямую линейную взаимосвязь с концентрацией препарата в плазме [7, 11]. Лабораторное определение анти-Xa-активности (методом хромогенного анализа ингибирования фактора Ха) может потребоваться в случае предполагающейся инвазивной процедуры, в том числе хирургической операции, и при подозрении на передозировку.

Назначение НОАК при изменении схем антикоагулянтной терапии. В процессе лечения больных клиницисту приходится сталкиваться с необходимостью перевода пациента с одного препарата на другой и обратно, например, при невозможности принимать лекарственные средства per os. В случае перехода с НОАК на низкомолекулярный гепарин (НМГ) и обратно обычно трудностей не возникает из-за схожести их фармакокинетических характеристик. Происходит простая замена при очередном переходе с одного препарата на другой.

При переходе с варфарина (ВН) на НОАК последние назначают при снижении международного нормализованного отношения (МНО) до 2,0, что обычно наблюдается через 72 ч после отмены антагониста витамина К. Обратная замена НОАК на ВН связана с увеличением риска тромботических осложнений. На основании этого сочетанное применение двух препаратов назначают в течение не менее 48 ч до превышения МНО 2,0. При смене этих антикоагулянтов необходимо помнить, что назначение НОАК в ряде случаев приводит к увеличению МНО, поэтому анализы обычно повторяют перед очередным приемом антикоагулянтов.

Тактика ведения больных при возникновении кровотечения во время приема НОАК. Назначение НОАК в ряде случаев осложняется возникновением кровотечения, не всегда связанного с их действием. Тактика ведения таких пациентов ориентирована на остановку кровотечения и выяснение причинно-следственной взаимосвязи с назначением препаратов. Учитывая сроки полувыведения НОАК, стоит ожидать восстановления свертывающей способности крови в течение суток. Необходимо выяснить длительность терапии НОАК, когда был прием последней дозы и назначались ли другие препараты, влияющие на гемостаз. Обязательно нужно учитывать также факторы, влияющие на концентрацию препарата в крови (прием препаратов, служащих субстратом Р-гликопротеина, ингибиторов CYP3A4), наличие заболеваний почек и печени. При назначении ДТ скорость элиминации препарата зависит от функции почек, поэтому при возникновении кровотечения на фоне приема ДТ целесообразно проводить стимуляцию диуреза. Добиться ускорения элиминации ДТ также можно с помощью гемодиализа, однако опыт его применения ограничен [23]. В литературе нет публикаций, систематизирующих данные о лечении больных с передозировкой НОАК. В связи с этим рекомендации по ведению больных были выработаны после обсуждения в экспертных группах [13, 22]. При подозрении на кровотечение необходимо установить его источник и по возможности обеспечить местный гемостаз. Кроме того, следует выполнить стандартное гемостазиологическое обследование (количество тромбоцитов, уровень фибриногена, АЧТВ, МНО).

При незначительных кровотечениях из поверхностной раны достаточно использовать местный гемостаз (механическое прижатие) и перенести прием следующей дозы НОАК. В случае возникновения массивного кровотечения, кроме описанных выше мероприятий, необходимо прекратить прием НОАК. Восполнение объема циркулирующей крови, а при необходимости и коррекцию анемии проводят по общим принципам лечения кровопотери. При кровотечении из слизистых оболочек положительный эффект может быть достигнут путем введения транексамовой кислоты — 15 мг/кг внутривенно болюсно, далее по 1 мг/кг/ч до купирования кровотечения. Результаты введения препаратов протромбинового комплекса (в РФ имеется «Протромплекс 600») изучали на добровольцах [8], однако нет доказательств их влияния на исход кровотечения. Аналогичная ситуация с применением при жизнеугрожающем кровотечении рекомбинантного фактора VIIa (НовоСэвен). Авторы подчеркивают, что при его введении повышается риск развития тромбоза [14].

В настоящий момент не синтезировано специфических антидотов для НОАК. Вместе с тем одно из требований FDA (Food and Drug Administration) США при регистрации новых препаратов — существование антидота. Это положение является дополнительным стимулом творческих исканий компаний-производителей. Известно о проведении клинических испытаний синтетической молекулы, способной нейтрализовывать действие АП, — это андексанет альфа (PRT064445), представляющий собой ферментативно неактивный фактор Ха, дозозависимо блокирующий антикоагулянтный эффект АП [6, 17].

При назначении НОАК реже по сравнению с ВН наблюдаются геморрагические осложнения, в том числе и жизнеугрожающие. Было показано, что 30-дневная летальность при больших кровотечениях на фоне приема ДТ составила 9,1%, на фоне приема ВН — 13%. Также в группе больных, принимавших ДТ, сократился срок пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии. Авторы делают вывод о более благоприятном прогнозе при возникновении кровотечения во время приема ДТ по сравнению с ВН [18].

Периоперационное ведение больных, принимающих НОАК. При анализе результатов лечения больных, принимавщих НОАК, установлено, что в 25% наблюдений возникает потребность в проведении малоинвазивных процедур или оперативных вмешательств [3]. Вместе с тем подчеркивается, что многие врачи не осведомлены в достаточной мере о риске развития кровотечения при приеме НОАК и тактике ведения больных при возникновении осложнений [9].

У пациентов без выраженных нарушений метаболизма период полувыведения НОАК предсказуем и составляет 10—17 ч. Это позволяет прогнозировать их действие. При подготовке к плановой операции или другой инвазивной процедуре необходимо индивидуально в каждом наблюдении взвешивать риск кровотечения, связанного с вмешательством, и риск тромбоза, обусловленный прекращением антикоагулянтной терапии.

Различные медицинские сообщества дают схожие рекомендации по ведению больных, получающих НОАК в периоперационном периоде [4, 13].

В случае, когда хирургическая операция не сопровождается клинически значимым риском развития кровотечения и/или имеется возможность механической его остановки, например при выполнении большинства стоматологических вмешательств, отмены НОАК не требуется (табл. 1). Целесообразно проводить операцию через 12—24 ч после приема препаратов, т. е. в момент минимальной концентрации НОАК в крови. Антикоагулянтную терапию возобновляют через 6 ч после окончания операции. На практике при двукратном приеме НОАК в сутки это означает пропуск одной дозы.

Таблица 1. Классификация плановых хирургических вмешательств в зависимости от риска развития кровотечения [13] Примечание. *— проведение вмешательства осуществляется в момент наименьшей концентрации НОАК в крови, т. е. через 12 или 24 ч после последнего приема.

Перед выполнением операции с низким риском развития кровотечения рекомендуется прекратить прием НОАК за 24 ч до планового оперативного вмешательства (см. табл. 1 и 2). У больных с нарушением функции почек может потребоваться более ранняя отмена препаратов (см. табл. 2). Если предстоит операция с высоким риском развития кровотечения, то время между отменой НОАК и операцией необходимо увеличивать (см. табл. 1 и 2). При сочетанном назначении НОАК и антиагрегантов время подготовки к операции увеличивается на 12 ч.

Таблица 2. Возможные сроки отмены НОАК до начала хирургического вмешательства [13] Примечание. *— часть больных с таким КК может получать более низкие дозы препаратов (ДТ — по 110 мг 2 раза в сутки, РН — 15 мг 1 раз в сутки, АП — по 2,5 мг 2 раза в сутки).

Достижение полного гемостаза во время операции позволяет возобновить прием НОАК в течение 6—8 ч. После некоторых операций у хирургов нет уверенности в эффективном гемостазе, поэтому прием НОАК осуществляется через 24—48 ч. В целом при возобновлении антикоагулянтной терапии в течение первых 48 ч после операции необходимо соблюдать осторожность.

При высоком риске послеоперационных тромботических осложнений и риске кровотечения надо рассмотреть вопрос о применении НОАК в сниженной дозе в ближайшем послеоперационном периоде. Если после операции пероральный прием препаратов невозможен, то на этот период назначают подкожное введение НМГ («мост-терапию»). Аналогичный подход используют у больных, получающих ВН, когда прием антикоагулянта прекращают за 5 дней до операции. После возобновления лечения ВН также требуется около 5 дней для достижения целевых уровней МНО. Профилактика тромботических осложнений в этот период обычно достигается с помощью «мост-терапии» на основе НМГ. Высказывается мнение о возможности повышения риска перипроцедурных кровотечений при такой схеме, хотя она и эффективна в отношении предотвращения тромбоэмболических осложнений. Авторы применили «мост-терапию» НМГ при использовании НОАК у 595 пациентов, которым выполнили 863 инвазивных вмешательства. Большинство пациентов принимали РВ (76%) или ДТ (23,5%) и лишь 0,5% — АП. В общей сложности в 78% наблюдений процедуры провели с прерыванием приема НОАК, в остальных использовали «мост-терапию» НМГ. При этом установили, что число тромботических осложнений после инвазивных вмешательств не зависело от способа приема антикоагулянтов, однако у больных, получавших «мост-терапию», возросло количество значимых кровотечений [3].

Таким образом, при подготовке к плановому хирургическому лечению у пациентов, принимающих НОАК, необходим тщательный анализ факторов риска тромботических осложнений и возникновения кровотечения. Тактика периоперационной антикоагулянтной терапии определяется индивидуально у каждого больного [20].

При необходимости выполнения хирургических вмешательств по срочным и экстренным показаниям НОАК отменяют. Операцию по возможности откладывают на 12—24 ч. В работе G. Penod и соавт. [19] предпринята попытка установить взаимосвязь между концентрацией НОАК в крови и риском кровотечения. Авторы считают, что при содержании НОАК в крови ниже 30 нг/мл риск кровотечения минимален и возможно проведение оперативного вмешательства. При уровне НОАК 30—200 мг/мл высока вероятность кровотечения и требуется отложить операцию на 12 ч с последующим повторным анализом содержания антикоагулята, а при концентрации 200—400 нг/мл необходима отсрочка на 24 ч. Концентрация Д.Т., превышающая 400 нг/мл, является показанием к проведению гемодиализа. Несмотря на противоречивость данных, в случае жизнеугрожающих кровотечений во время операции рекомендуют переливание препаратов протромбинового комплекса в дозе 25—50 ед/кг [10].

Опыт использования НОАК при нейроаксиальной анестезии и люмбальной пункции ограничен, поэтому при выполнении этих вмешательств необходимо соблюдать особую осторожность. Из-за риска развития осложнений требуется полное восстановление свертывающей способности крови после прекращения действия антикоагулянтов. Мнения исследователей очень противоречивы. В рекомендациях ESC имеется положение о нежелательности проведения нейроаксиальной блокады на фоне приема НОАК [13]. В других работах допускается использование регионарных методов анестезии у пациентов, принимающих НОАК. Так, K. Waurick и соавт. [24] рекомендуют отменять ДТ за 56—85 ч, РВ за 44—65 ч, АП за 40—75 ч до выполнения эпидуральной анестезии. Эпидуральный катетер должен быть удален по меньшей мере за 5—7 ч до возобновления применения НОАК. При высоком риске развития тромботических осложнений возможно проведение «мост-терапии» НМГ. После нетравматичной спинальной пункции назначение НОАК возможно через 4—8 ч после окончания операции. Если же выполнение спинномозговой анестезии сопровождалось техническими трудностями, то назначение НОАК нужно отложить на 24 ч [16].

Перед врачом и пациентом всегда стоит проблема выбора наиболее эффективного и безопасного препарата. Она актуальна и при поиске оптимального антикоагулянта. Сравнительных исследований эффективности в группе НОАК не проводили и, судя по всему, пока не планируют. Ряд авторов пытаются сравнить эффективность различных НОАК и частоту побочных эффектов на основании разных источников. При этом трактовка преимуществ того или иного препарата во многом определяется взглядами конкретного исследователя, но во всех работах подчеркивается перспективность НОАК по сравнению с ВН [1].

У больных с фибрилляцией предсердий, безусловно, предпочтительно применять НОАК ввиду их по крайней мере не меньшей по сравнению с ВН эффективностью и достоверного снижения при этом частоты осложнений в виде внутричерепных кровоизлияний. Также не вызывает сомнения правомочность назначения НОАК после операций на крупных суставах. Лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочных артерий с помощью НОАК имеет колоссальный потенциал ввиду простоты их применения и достоверного снижения количества геморрагических осложнений по сравнению с этим показателем при использовании ВН.

Главным недостатком НОАК при сопоставлении с ВН является их высокая стоимость. На первый взгляд, цена месячного курса терапии ВН значительно ниже, чем НОАК, однако при детальном рассмотрении это не совсем так. Установлена экономическая эффективность лечения НОАК пациентов с фибрилляцией предсердий за счет снижения количества госпитализаций и осложнений, а также суммарных затрат на лабораторный контроль МНО [12]. При этом высказывается мнение о преимуществах АП по соотношению эффективность/цена [15].

Таким образом, лекарственные средства из группы новых оральных антикоагулянтов все чаще назначают пациентам с терапевтическими и хирургическими заболеваниями. Простота применения, снижение частоты геморрагических осложнений и высокая эффективность делают их препаратами выбора. Задача клинициста заключается в подборе оптимальной схемы назначения новых антикоагулянтов с учетом индивидуальных особенностей больных.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail