В патогенезе острого некротического панкреатита важная роль отводится развитию синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) [6]. Ключевым моментом является повреждающее действие цитокинов на эндотелий микроциркуляторного русла с повышением проницаемости, «утечкой» плазменных белков в интерстиций, стазом, микротромбозами и в итоге с тяжелым нарушением тканевой перфузии [8]. Именно нарушение перфузии приводит к появлению и нарастанию у пациентов органной дисфункции, а полиорганная недостаточность (ПОН) становится причиной летального исхода.

Рекомендуемая терапия острого некротического панкреатита [3, 5, 7] включает применение препаратов соматостатина, что позволяет воздействовать на первичное звено патогенеза ССВР, снижая интенсивность стимуляции лейкоцитов к выработке цитокинов. Влияние на процессы каскадного синтеза цитокинов оказывают противовоспалительные средства. Для снижения уровня цитокинов в циркуляции используют методы детоксикации. С целью профилактики тромбообразования применяют прямые антикоагулянты. Однако специфическое протективное воздействие на эндотелий микроциркуляторного русла, как правило, не осуществляется. В связи с этим в случае далеко зашедших перфузионных нарушений устранение причины прогрессирования ССВР не приводит к выздоровлению больного.

Таким образом, является актуальным исследование эффективности включения в комплексную терапию больных острым некротическим панкреатитом препаратов, оказывающих и антитромботическое, и эндотелиопротективное действие, позволяющее предупредить прогрессирование повреждения микроциркуляторного русла, коагулопатии и перфузионных расстройств. В настоящем исследовании в качестве такого препарата использовался сулодексид. Доказано, что сулодексид увеличивает резистентность эндотелиоцитов к повреждающему действию токсинов, значительно уменьшает количество десквамированных эндотелиоцитов при повреждении, нормализует проницаемость капилляров и улучшает микроциркуляцию [1, 2]. Изучение результатов применения сулодексида при сепсисе показало его высокую клиническую эффективность [4]. Использование сулодексида при лечении сепсиса способствовало уменьшению выраженности синдрома «капиллярной протечки», предотвращало развитие гиперкоагуляции и тромбоцитопении, снижало частоту развития синдрома ПОН и летальность. В некоторых работах, посвященных применению сулодексида при остром панкреатите, было показано уменьшение объема некроза поджелудочной железы и снижение частоты гнойных осложнений [1].

Цель настоящей работы — исследование эффективности сулодексида в коррекции системных нарушений у больных острым панкреатитом.

В исследование были включены 60 пациентов (30 больных в основную и 30 больных в контрольную группу) в возрасте от 27 до 79 лет острым некротическим панкреатитом.

Критериями включения в исследование являлись:

1) верифицированный диагноз острого панкреатита средней степени тяжести или тяжелого по классификации Атланта 3-го пересмотра 2012 г., т. е. панкреатита с органной недостаточностью и/или локальными или системными осложнениями;

2) наличие у пациента ССВР (не менее двух признаков из четырех по критериям согласительной конференции 1991 г.);

3) отсутствие у больного острого инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, онкологических заболеваний, заболеваний, сопровождающихся повышенным риском кровотечений (таких как язвенная болезнь в стадии обострения), а также исходное отсутствие лабораторных признаков выраженной гипокоагуляции (с увеличением АЧТВ более 50 с, ТВ — более 30 с и повышением МНО более 2) и/или клинических проявлений геморрагического синдрома;

4) согласие пациента на участие в исследовании.

Критерии исключения:

1) отсутствие у пациента с острым некротическим панкреатитом ССВР;

2) наличие у больного наряду с острым некротическим панкреатитом острого инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, онкологических заболеваний;

3) исходное наличие у больного лабораторных признаков выраженной гипокоагуляции и/или клинических проявлений геморрагического синдрома, а также заболеваний, сопровождающихся повышенным риском кровотечений;

4) отказ пациента от участия в исследовании.

Все больные получали стандартную рекомендованную комплексную терапию, всем проводили профилактику развития ДВС-синдрома и тромботических осложнений. Контрольную группу составили 30 больных, в терапии которых с целью профилактики применяли эноксапарин в профилактических дозах — 4000 МЕ (40 мг) 1 раз в сутки. Продолжительность применения в среднем составила 6±0,9 сут. Основную группу составили 30 больных, в терапии которых использовали сулодексид. Последний назначали пациентам основной группы с 1-х суток пребывания в стационаре по 600 ЛЕ 1 раз в сутки внутривенно в течение 5—10 дней, продолжительность применения определялась динамикой выраженности клинических признаков заболевания и «капиллярной протечки», оценивавшейся по уровню потерь сывороточных белков и в среднем составившей 8,8±0,3 сут. В обеих группах осуществляли постоянный контроль коагулограммы. Побочных эффектов при лечении сулодексидом, в том числе аллергических реакций, у пациентов отмечено не было.

Все больные были обследованы по стандартной схеме, включающей клиническую оценку состояния, лабораторные данные в динамике, ультразвуковое исследование органов брюшной полости в динамике, рентгенографию грудной клетки, ЭКГ, ЭГДС. В части наблюдений также выполняли лапароскопию с диагностическими целями, КТ и фистулографию. Для определения инфицированности процесса проводили микробиологические исследования экссудата и тканей забрюшинного пространства и прокальцитониновый тест.

При поступлении в стационар оценивали тяжесть состояния пациентов по шкале ТФС [9]. Наличие ССВР оценивали по критериям, принятым на Согласительной конференции АССР/SССМ 1991 г. [11, 12], и ПОН в динамике заболевания. ПОН диагностировали при дисфункции двух и более систем: сердечно-сосудистой, мочевыделительной, дыхательной систем, печени, ЦНС, системы гемостаза, метаболической дисфункции [10]. Количественную оценку тяжести ПОН производили по шкале SOFA каждые сутки [13].

Сравнительная характеристика групп представлена в табл. 1. Группы были сопоставимы по половому составу, возрасту и нутриционному статусу больных, по этиологии острого панкреатита, а также по выраженности ССВР. Достоверные различия групп имелись по тяжести состояния больных при поступлении в стационар. Сумма баллов по шкале ТФС была выше в основной группе в среднем на 1,5±0,7. В тяжелом и крайне тяжелом состоянии (сумма баллов выше 8) поступили в стационар 53% больных основной группы (один из них с развившимся панкреатогенным шоком) и 33% больных контрольной группы (случаев развития шока в контрольной группе не было).

Оперативная активность также мало различалась в основной и контрольной группах. Диагностическая лапароскопия была выполнена 8 пациентам основной группы, в 5 наблюдениях — с дренированием брюшной полости, и 6 пациентам контрольной группы, в 5 наблюдениях с дренированием. ЭРХПГ с литоэкстракцией выполняли 2 пациентам основной и 1 больному контрольной группы, холецистостомию — 1 больному основной группы. Санирующие операции по поводу гнойных осложнений производили 1 пациенту основной и 3 пациентам контрольной группы, трахеостомию — 1 больному контрольной группы, длительно находящемуся на ИВЛ.

Проанализирована динамика уровня сывороточного альбумина, являющегося хорошим индикатором выраженности «капиллярной протечки» и, следовательно, степени системных микроциркуляторных нарушений у больных (рис. 1). В первые несколько суток у всех пациентов происходило снижение уровня альбумина. Нормализация этого показателя в основной группе начиналась на 5—7 сут раньше, а максимальная разница уровня альбумина в группах наблюдалась на 7—8-е сутки лечения и составила 5,4±2,3 г/л (p<0,03). Поскольку в основной группе при поступлении в стационар в тяжелом и крайне тяжелом состоянии находилось значительно больше пациентов, тяжелую гипоальбуминемию в самые ранние сроки чаще регистрировали также в основной группе. Но с 5-х суток лечения ее частота была ниже, чем в контрольной группе, а с конца 2-й недели случаи тяжелой гипоальбуминемии имели место только в контрольной группе (рис. 2). Минимальное зафиксированное значение сывороточного альбумина в основной группе составило 17 г/л, в контрольной группе — 11 г/л.

Анализ параметров системы гемостаза показал, что у пациентов с острым некротическим панкреатитом исходно, до лечения, имелись многочисленные и разнообразные нарушения свертывания крови, причем чаще регистрировали умеренную гипокоагуляцию и тромбоцитопению. Динамика частоты гипокоагуляции и тромбоцитопении в ходе заболевания представлена на рис. 3. Хорошо видно, что в основной группе случаи уменьшения АЧТВ и ТВ переставали регистрироваться со 2-й недели лечения, тогда как в контрольной группе они имели место в течение 3 нед. Повышение МНО было характерным отклонением в обеих группах больных, в основной группе к 4-м суткам оно встречалось чаще, но регистрировалось в течение менее длительного времени, чем в контрольной. Устойчивый рост МНО наблюдался у пациентов основной группы в среднем до 4-х суток, затем, еще на фоне введения сулодексида, начиналось снижение этого показателя. В то же время у пациентов контрольной группы отмечался непрерывный рост МНО в течение 3—4 нед. Случаи с МНО выше 2 регистрировали только в контрольной группе, причем продолжительность подобных отклонений достигала 2 нед. Максимальное значение МНО в основной группе составило 1,79, тогда как в контрольной — 2,44.

Значимое снижение уровня тромбоцитов переставало регистрироваться в основной группе со 2-й недели лечения, в контрольной — с 3-й недели. Минимальный уровень тромбоцитов, зафиксированный в основной группе, составил 48·10⁹/л, тогда как в контрольной группе — 15·10⁹/л. В контрольной группе у 17% больных (у каждого шестого пациента) имело место уменьшение содержания тромбоцитов до уровня ниже 50·10⁹/л, в основной группе такая глубокая тромбоцитопения развилась только в 3% наблюдений (у 1 больного).

Таким образом, при включении сулодексида в комплексную терапию острого некротического панкреатита степень снижения уровня сывороточного альбумина была заметно меньше, а его восстановление начиналось раньше, что свидетельствует об эффективности купирования синдрома «капиллярной протечки» у больных. В обеих группах у пациентов наблюдалась тенденция к гипокоагуляции. Наиболее вероятной ее причиной во всех наблюдениях являлось не введение препаратов, оказывающих антикоагулянтное действие, а прогрессирование нарушений, характерных для патогенеза острого некротического панкреатита, так как гипокоагуляцию регистрировали и до начала применения клексана либо сулодексида, и на фоне их введения, и после прекращения введения. При этом степень изменения АЧТВ, ТВ и МНО, а также содержания тромбоцитов по сравнению с нормой была менее значительной и нормализация этих показателей происходила быстрее в группе, в которой применялся сулодексид.

Сравнительный анализ клинических результатов лечения больных основной и контрольной групп показал (табл. 2 и 3), что в основной группе, исходно отличавшейся более тяжелым состоянием пациентов при поступлении в стационар, результаты лечения были лучше. При большей доле больных, поступивших в стационар с уже развившейся полиорганной недостаточностью, в основной группе заметно реже регистрировали развитие ПОН на фоне лечения, в том числе тяжелой — с суммой баллов по SOFA более 5, и заметно ниже была летальность (рис. 4).

У 47% больных основной и у 43% больных контрольной группы при поступлении в стационар отмечались явления уже развившейся ПОН различной степени тяжести. Сумма баллов по SOFA у этих больных варьировала при поступлении от 2 до 12 баллов. Частота развития ПОН после начала лечения у остальных пациентов была в основной группе меньше, чем в контрольной, в 3 раза (см. табл. 2). С тяжелой ПОН (с суммой баллов по SOFA не менее 6) в стационар поступали 20% больных основной и 17% больных контрольной группы. В группе пациентов, поступивших без тяжелой ПОН, частота ее развития на фоне лечения была в основной группе в 6 раз меньше, чем в контрольной (4% против 24%).

Средняя продолжительность регистрации признаков ПОН у пациентов была в основной группе в среднем в 2 раза меньше, чем в контрольной (разница 3,5±1,7 сут; p<0,05). В день поступления в основной группе максимальное количество баллов по SOFA наблюдалось у 88% больных с ПОН, в контрольной группе — только у 45% (разница 43±16%; p<0,02), а в 55% наблюдений происходило прогрессирование ПОН на фоне лечения. У всех больных основной группы, поступивших с уже развившейся ПОН, ее продолжительность составила 2,9±0,6 сут, у больных контрольной группы — 4,5±0,9 сут. Продолжительность ПОН, развившейся позже — на фоне лечения, составила в среднем 5±1 сут в основной и 10,9±3,7 сут в контрольной группе.

Частота гнойных абдоминальных осложнений в основной группе была ниже на 7%. Наиболее существенно различалась в группах частота других осложнений панкреонекроза, из которых чаще всего встречались реактивный плеврит, пневмония, панкреатогенный сахарный диабет и эрозивное поражение верхних отделов ЖКТ (рис. 5). Здесь мы исключили тромбогеморрагические осложнения, представленные отдельно. В основной группе какие-либо (одно или несколько) из перечисленных осложнений имели место у половины больных, в контрольной — у 70% пациентов.

Тромбогеморрагические осложнения, связанные с нарушениями коагуляции, в основной группе отсутствовали. В контрольной группе их общая частота составила 13%. В 1 (3%) наблюдении был диагностирован ДВС-синдром, в 2 (7%) наблюдениях имели место рецидивирующие аррозионные кровотечения в сальниковую сумку на фоне выраженной гипокоагуляции и в 1 (3%) наблюдении развился острый тромбоз мезентериальных вен.

Сроки госпитализации и общая летальность в основной группе были достоверно ниже, чем в контрольной, на 5±2,2 сут (p<0,03), и 10% соответственно. В обеих группах все летальные исходы имели место на фоне развития тяжелой ПОН, при сумме баллов по SOFA менее 6 летальных исходов не было. Летальность при тяжелой ПОН была в основной группе в 2,4 раза ниже, чем в контрольной (14% против 33%). В основной группе заболевание закончилось летальным исходом у пациента 56 лет, поступавшего в тяжелом состоянии с алкогольным панкреонекрозом и двусторонней полисегментарной пневмонией. В контрольной группе смерть наступила на 9-е сутки у больной 60 лет, на 10-е сутки у пациента 52 лет и на 52-е сутки в исходе гнойных осложнений у пациента 43 лет, поступавших в стационар в тяжелом состоянии, а также у больной 74 лет, поступавшей в состоянии средней тяжести, на 32-е сутки на фоне гнойных осложнений.

Таким образом, применение в комплексной терапии острого некротического панкреатита препарата, оказывающего нормализующее воздействие на микроциркуляцию и перфузию тканей, позволило снизить тяжесть системных проявлений острого деструктивного панкреатита. За счет уменьшения частоты развития, тяжести и продолжительности полиорганной недостаточности и частоты развития осложнений снизился показатель летальности и уменьшились сроки пребывания больных в стационаре.