Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Чекунов Д.А.

Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва

Поляков Р.С.

РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва

Багмент Н.Н.

ФГБУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского», Москва

Мойсюк Я.Г.

ФГБУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация

Фёдоров Д.Н.

РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва

Скипенко О.Г.

Российский научный центр хирургии им. Б.В. Петровского РАМН, Москва

Трансартериальная терапия гепатоцеллюлярного рака

Авторы:

Чекунов Д.А., Поляков Р.С., Багмент Н.Н., Мойсюк Я.Г., Фёдоров Д.Н., Скипенко О.Г.

Подробнее об авторах

Журнал: Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2015;(9): 43‑49

Просмотров: 781

Загрузок: 15

Как цитировать:

Чекунов Д.А., Поляков Р.С., Багмент Н.Н., Мойсюк Я.Г., Фёдоров Д.Н., Скипенко О.Г. Трансартериальная терапия гепатоцеллюлярного рака. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2015;(9):43‑49.
Chekunov DA, Poliakov RS, Bagment NN, Moysyuk Y, Fedorov DN, Skipenko OG. Transarterial therapy for hepatocellular cancer. Pirogov Russian Journal of Surgery = Khirurgiya. Zurnal im. N.I. Pirogova. 2015;(9):43‑49. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/hirurgia2015943-49

?>

Введение

Первичный рак печени занимает 5-е место по распространенности и 2-е по смертности среди онкологических заболеваний, при этом в 2012 г. зарегистрировано 782 000 заболевших. В структуре первичных злокачественных опухолей печени гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) составляет 85—90% [8]. К сожалению, в большинстве наблюдений ГЦР диагностируется в поздних стадиях, когда невозможно проведение радикального лечения. Трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ) печени является методом выбора при промежуточной стадии ГЦР, которая встречается наиболее часто. Селективность манипуляции позволяет минимизировать системное воздействие на организм и обеспечивает высокую эффективность за счет доставки химиоэмболизирующих агентов непосредственно в сосудистое русло опухоли. Интерес вызывает также наличие широкого разнообразия режимов выполнения ТАХЭ как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими терапевтическими опциями.

Цель исследования — оценка результатов лечения больных ГЦР после ТАХЭ в качестве самостоятельной лечебной опции, «моста» к трансплантации печени и в рамках комбинированной терапии.

Материал и методы

В исследовании ретроспективно проанализированы результаты лечения 29 больных ГЦР, которым были выполнены ТАХЭ в период с 2006 по 2015 г. Изучены основные демографические характеристики, онкологическая распространенность заболевания и состояние печени на момент начала лечения, режимы выполнения ТАХЭ, постманипуляционные осложнения и выживаемость. Отдаленные результаты изучали в амбулаторном режиме и путем анкетирования больных по почте или телефону.

Визуализация опухоли печени и распространенности опухолевого процесса стала возможной по результатам УЗИ (n=29), КТ (n=23) и МРТ (n=8). Уровень альфа-фетопротеина (АФП) исследовали у 24 (82,7%) больных. Окончательный диагноз, согласно рекомендациям Европейской ассоциации по изучению печени (2012 г.) и Национальной всеобщей онкологической сети США (2014 г.), устанавливали на основании данных лучевых методов исследования (характерные признаки накопления контрастного препарата опухолью). Гистологическое исследование было проведено у 19 (65,5%) больных. Непосредственно перед выполнением ТАХЭ артериальное кровоснабжение опухоли оценивали с помощью ангиографии.

Статистика: количественные данные представлены в виде среднего значения (стандартное отклонение, минимум — максимум). Полученные показатели сравнивали с помощью t-критерия достоверности. Выживаемость рассчитывали методом Каплана—Майера. Статистически значимыми различия между группами считали при р<0,05.

Результаты

Средний возраст больных исследуемой группы составил 57,9 года, соотношение мужчины: женщины — 20:9. Промежуточная стадия заболевания (BCLC В) на момент поступления была у 41,4% больных. Внепеченочное поражение — лимфоузлы печеночно-двенадцатиперстной связки и тело грудного позвонка выявлено у 6,8% больных. В 79,6% наблюдений опухоль возникла на фоне цирроза печени: класс, А по Чайлду — у 24,1%, класс В и С — у 44,9 и 31,0% больных соответственно. У 2 пациентов с вирусным гепатитом данных, свидетельствующих о циррозе, не было. Уровень АФП превышал нормальное значение в 65,5% наблюдений, составляя в среднем 3165,6 нг/мл (табл. 1). До госпитализации больные этой группы не получали противоопухолевого лечения.

Таблица 1. Общая характеристика пациентов до ТАХЭ

Единичные опухолевые очаги в печени имелись у 44,8% больных. Средний размер наибольшего из них составлял 6,4±3,5 см (2,6—20 см). Число больных с малыми и большими узлами (<5 и >5 см) было примерно одинаковым — n=14 и 15 соответственно. Чаще всего опухоль располагалась билобарно (48,2%) или в правой доле печени (48,2%). Сосудистая инвазия (ветви воротной вены, печеночная и нижняя полая вены) имела место у 3 (10,3%) пациентов. Один узел наблюдался у 13 (44,8%) больных, два — у 4 (13,8%) три — у 6 (20,7%), более трех узлов  — у 6 (20,7%) больных.

Суммарно было выполнено 48 сеансов химиоэмболизации. Через ветви правой печеночной артерии процедура произведена в 40 (80,3%) наблюдениях, через ветви левой печеночной артерии — в 8 (16,6%). ТАХЭ через правую и левую артерии в несколько этапов осуществляли для максимального воздействия на опухолевую ткань при билобарном поражении (n=3), а также с целью лечения новых очагов при прогрессии заболевания после 1-го этапа (n=1). В качестве химиотерапевтического препарата в большинстве наблюдений — в 43 (89,6%) — использовали доксорубицин (40—200 мг): PVA (размер частиц от 300 до 700 мкм) применяли 17 раз. Химиоэмболизацию с помощью микросфер (DS BEAD) произвели в 3 наблюдениях, в остальных наблюдениях использовали липиодол.

После вмешательства летальность составила 3,4% (один пациент с ГЦР, BCLC С, портальной гипертензией и наличием отдаленного метастаза умер через 6 дней после ТАХЭ, причина смерти — острая печеночная недостаточность). Постэмболизационный синдром (повышение температуры тела, тошнота, боль) после 1-го этапа ТАХЭ наблюдали у 24,1% больных, после 2-го этапа — у 50% и после 3-го этапа — у 33,3% больных (всего у 16 из 48 больных). В группе пациентов, которым была выполнена ТАХЭ микросферами, только у одного больного отметили гипертермию до 39,1 °С. У одной пациентки после процедуры усилились явления энцефалопатии, которые в течение 1 мес после лечения были купированы. Других осложнений не наблюдали. При сравнении лабораторных данных было отмечено достоверное повышение уровня ACT после первой процедуры, ACT и АЛТ после второй (табл. 2).

Таблица 2. Лабораторные показатели перед 1-м и 2-м этапами ТАХЭ и на 3-и сутки после манипуляции

В нашем исследовании ТАХЭ применили как монотерапию (n=15), в рамках bridge therapy (n=6) в период ожидания трансплантации печени, в комбинации с резекцией печени (n=3), в сочетании с таргетной терапией сорафенибом (n=3), в комбинации с сорафенибом и резекцией печени (n=1) и дополнительно к радиочастотной аблации (РЧА) (n=1).

В группе монотерапии ТАХЭ средний возраст больных составил 59,8±12,9 года (48—71 год), преобладали больные со стадией BCLC С (46,6%). Функциональное состояние печени у 40, 53 и 6,6% пациентов классифицировали (по Чайлд—Пью) как класс А, В и С соответственно. Поражение правой и обеих долей печени встречалось одинаково часто (по 46,6%). Преобладали единичные очаги (60%). Средний диаметр наибольшего образования был равен 7,37±3,6 см (2,9—20 см). В этой группе одно-, двух- и трехэтапное лечение было проведено в 10, 4 и 1 наблюдении соответственно (табл. 3).

Таблица 3. Характеристика пациентов в группе монотерапии

Длительность пребывания больных в стационаре после операции составила в среднем 5,5±3,2 койко-дня (1—15 койко-дней). Выживаемость проанализирована в 93,1% наблюдений (медиана 9 мес), однолетняя выживаемость отмечена в 43% наблюдений (рис. 1).

Рис. 1. Общая выживаемость пациентов после ТАХЭ в качестве монотерапии.

ТАХЭ в рамках «моста» к трансплантации печени получили 4 пациента со стадией BCLC В и 2 больных со стадиями, А и С. Средний возраст составил 51,6±13,4 года (44—63 года). Всем пациентам выполнено по 2 этапа ТАХЭ. Период между 1-м этапом ТАХЭ и трансплантацией был равен в среднем 8,5±6,8 мес (1—20 мес). Всем пациентам выполнена трансплантация органа на фоне стабилизации опухолевого процесса. Один больной умер в ближайшем посттрансплантационном периоде, остальные пациенты живы спустя 1, 19, 28, 40 и 107 мес от начала лечения.

При комбинированном лечении использовали следующие сочетания: ТАХЭ + резекция (n=3), ТАХЭ + таргетная терапия сорафенибом (n=3), ТАХЭ + резекция + таргетная терапия сорафенибом (n=1), РЧА + ТАХЭ (n=1).

В группе «ТАХЭ + резекция» локорегионарная терапия была выполнена 2 пациентам с целью стабилизации онкологического процесса при подготовке к операции (коррекция тромбоцитопении у одного больного и повышение уровня трансаминаз на фоне вирусных гепатитов В и С у другого). Последующее радикальное хирургическое лечение произведено через 23 и 42 дня, при гистологическом исследовании опухолей в двух резецированных препаратах картина лечебного патоморфоза III—IV степени. Через 8 и 15 мес после ТАХЭ при КТ и МРТ данных, свидетельствующих о рецидиве заболевания, получено не было. В одном наблюдении ТАХЭ была применена нами в качестве неоадъювантной терапии.

Разнообразие доступных терапевтических опций, сочетающихся с ТАХЭ, позволяло менять лечебную тактику в зависимости от динамики онкологического процесса. Так, пациенту 54 лет с опухолью диаметром 10 см и поражением VII и VIII сегментов печени без цирроза и без сосудистой инвазии планировалось выполнение правосторонней гемигепатэктомии. Интраоперационно во II и III сегментах печени были обнаружены не диагностированные ранее мелкие метастазы диаметром до 3 мм, в IV сегменте — 3 очага до 4 мм. При срочном гистологическом исследовании основного очага и узла во II сегменте печени подтвержден диагноз ГЦР. С учетом распространенности онкологического процесса было принято решение о выполнении двух сеансов ТАХЭ: доксорубицин 100 мг + липиодол 10 мл + PVA 500—700 мкм 1 мл (рис. 2, а) с последующей таргетной терапией сорафенибом. Через 10 мес после начала комбинированного лечения на основании данных МРТ отмечено уменьшение размера основного очага до 4 см, очаги в левой доле уже не визуализировались (см. рис. 2, б). Произведена правосторонняя резекция печени (см. рис. 2, в), при этом подтверждено наличие опухоли диаметром до 4 см в VII и VIII сегментах печени и отсутствие других очаговых образований по результатам ревизии и интраоперационного УЗИ. Данные гистологического исследования соответствовали картине полного ответа (см. рис. 2, г). При контрольном обследовании через 6 мес после резекции печени при КТ признаков рецидива заболевания не обнаружено.

Рис. 2. Данные лечения и его результат.

Лечение в режиме ТАХЭ + сорафениб получали 3 пациента (табл. 4). В наблюдении № 1 была выполнена ТАХЭ правой и левой долей печени. Через 5 мес после 2-го сеанса ТАХЭ назначено лекарственное лечение, которое больная получала в течение 3 мес. Препарат отменен в связи с прогрессированием заболевания (метастаз в позвонок). Последний контакт с пациенткой был через 23 мес после начала лечения. В наблюдении № 2 курс таргетной терапии проведен в промежутке между 2-м и 3-м этапами ТАХЭ. Продолжительность жизни больного составила 43 мес. В наблюдении № 3 использован сорафениб в течение 10 мес после двукратного трансартериального воздействия на очаг в правой доле печени. Прослеженность составила 36 мес, данных, свидетельствующих о прогрессировании заболевания, нет, по результатам КТ и МРТ установлена стабилизация опухолевого процесса.

Таблица 4. Характеристики пациентов после ТАХЭ в сочетании с таргетной терапией сорафенибом

РЧА дополнена ТАХЭ у 1 пациента 68 лет с ГЦР BCLC В с центральной локализацией в печени, циррозом (Чайлд—Пью) и портальной гипертензией. Первым этапом локальная деструкция произведена открытым способом (4 сеанса по 10 мин из четырех доступов), затем выполнено два этапа ТАХЭ. Через 4 мес после начала лечения отмечено прогрессирование заболевания (рост опухоли и появление васкуляризации в зоне РЧА по данным УЗИ), в связи с чем выполнена чрескожная РЧА. Через 15 мес после последней РЧА наблюдалось прогрессирование заболевания (рост образования по данным КТ). Проведена ТАХЭ в комбинации с чрескожной РЧА. На момент контрольного обследования через 76 мес после начала комбинированного лечения данных о прогрессировании заболевания не получено.

Обсуждение

Первые результаты применения ТАХЭ в лечении опухолей печени опубликованы в 1979 г. [27]. В терапии ГЦР широкое внедрение этой методики началось с 2002 г., когда J. Llovet и соавт. [12] опубликовали убедительные данные об увеличении выживаемости после ТАХЭ с доксорубицином по сравнению с симптоматическим лечением. К настоящему времени в США, по данным SEER (Surveillance, Epidemiology & End Results), ТАХЭ является наиболее часто используемой процедурой при ГЦР [21].

ТАХЭ заключается в инфузии цитотоксического агента и эмболизации питающих образования сосудов, что приводит к возникновению как цитотоксического, так и ишемического эффектов [8]. При этом минимизировано системное воздействие на организм [14]. Эффективность методики обусловлена зависимостью степени некроза опухоли от локальной концентрации цитотоксического агента и времени контакта химиотерапевтического агента с опухолевыми клетками [23, 24].

На сегодняшний день существует несколько способов выполнения ТАХЭ. При так называемой «традиционной» ТАХЭ липиодол доставляется интраартериально как эмболизирующий агент в комбинации с цитотоксическим агентом в виде эмульсии. Наиболее часто используемыми химиопрепаратами при ГЦР являются доксорубицин, эпирубицин, цисплатин [2, 10, 14]. Для достижения дополнительного эмболизирующего эффекта в ряде исследований, в том числе и в нашем, к традиционной ТАХЭ добавляли желатиновую губку или нерезорбируемые окклюзирующие агенты (Embospheres; BioSphere Medical, Rockland, Bead Block, PVA particles) [3, 9, 18, 22]. Второй способ доставки заключается в «насыщении» химиотерапевтическими препаратами (или их комбинациями) микросфер, которые одновременно являются носителями цитостатиков и эмболизирующими агентами.

Результаты трех рандомизированных проспективных работ показали большую выживаемость при нерезектабельном ГЦР в группе пациентов после использования насыщаемых микросфер по сравнению с традиционной ТАХЭ, более частое достижение объективного ответа и контроля заболевания у больных с прогрессированием заболевания (рецидив, Чайлд—Пью В, EGOC 1, билобарное поражение), меньшую частоту рецидивирования и большее время до прогрессирования заболевания у больных с промежуточным ГЦР [7, 17, 19]. Тем не менее небольшое количество исследований требует дальнейшего изучения этого вопроса.

Выбор режима выполнения традиционной ТАХЭ и количество этапов остаются дискутабельными. Специалисты CIRCE (Cardiovascular and Interventional Radiological Society of Europe) при выполнении каждого сеанса используют доксорубицин в дозе максимум 150 мг (50—75 м2 площади поверхности тела) и липиодол в среднем 10 мл, затем эмболизирующий агент (желатиновая губка, Embosphere, Contour SE, Bead Block, PVA). Не существует стандартного протокола и при использовании микросфер. Диаметр последних может варьировать от 40 до 1200 мкм, в среднем 100—500 мкм. В Германии наиболее часто используются микросферы диаметром 100—150 мкм, заряженные 150 мг доксорубицина [14]. Выполнение повторных сеансов ТАХЭ в International Hepato-Pancreato-Biliary Association осуществлялось при следующих состояниях: мультифокальное поражение печени с отсутствием возможности выполнения ТАХЭ в один этап, частичный некроз опухоли и появление новых питающих опухоль сосудов [26].

Bridge therapy («мост») выполняется с целью снижения риска прогрессирования заболевания пациентам в период ожидания трансплантации печени. Успешное применение такого подхода было продемонстрировано как при традиционной ТАХЭ, так и при использовании микросфер [1, 5, 6, 15, 28]. Ретроспективное сравнение традиционной ТАХЭ и ТАХЭ с микросферами, выполненных в режиме «моста» к трансплантации, в последнем случае показало более высокую 3-летнюю безрецидивную выживаемость после пересадки органа (61,5 и 87,4%; р=0,0493) [13]. В США, по данным SRTR (Scientific Registry of Transplant Recipients), ТАХЭ является наиболее используемой манипуляцией и применяется более чем у 70% больных, в период ожидания трансплантации по поводу ГЦР [19].

Комбинация ТАХЭ + сорафениб позволяет сочетать локальное и системное лекарственное воздействие на опухоль. По результатам второй фазы мультицентрового исследования SOCRATES (нерезектабельные ГЦР вне миланских критериев, без экстрапеченочного распространения, Чайлд—Пью <8), медиана общей выживаемости и времени до прогрессирования заболевания составила 20,1 и 16,4 мес соответственно [4].

Много работ посвящено изучению эффективности схемы РЧА + ТАХЭ. В крупном метаанализе (595 пациентов, 10 рандомизированных клинических исследований) выявлено достоверное увеличение выживаемости при сочетанном лечении по сравнению с монотерапией ТАХЭ у пациентов с большим размером ГЦР опухоли, но не было отмечено значимых различий между ТАХЭ + РЧА и РЧА при малом размере опухоли [25]. При сравнительном анализе ТАХЭ + РЧА и РЧА в рандомизированном проспективном исследовании (139 больных) получена более высокая общая и безрецидивная выживаемость в группе комбинированной терапии при опухоли размером 3,1—5 см и отсутствие различий в случае опухоли размером 3 см и менее [16].

Таким образом, трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ) показала себя эффективной процедурой у больных с промежуточной стадией заболевания, которые составляют большую часть пациентов c гепатоцеллюлярным раком. На сегодняшний день отсутствуют единые протоколы применения ТАХЭ, выбор лечебной тактики нередко определяется индивидуально и базируется на особенностях течения заболевания. При тщательном отборе пациентов эта процедура довольно безопасна и сопровождается нeугpoжaющими жизни осложнениями (постэмболизационный синдром) и низкой летальностью. Перспективным направлением является комбинация ТАХЭ с другими лечебными методами, в частности с радиочастотной аблацией и системной лекарственной терапией. В период ожидания трансплантации печени ТАХЭ позволяет эффективно контролировать опухолевое заболевание и дает шанс на достижение хороших отдаленных результатов после пересадки органа. Новые средства для доставки химиотерапевтических агентов и эмболизации, такие как микросферы, показали некоторое преимущество по сравнению с традиционной ТАХЭ. Дальнейшие исследования должны быть направлены на оценку возможности расширения показаний к применению метода с учетом снижающегося токсического воздействия на организм пациента новыми химиоэмболизирующими препаратами, а также на разработку новых и сравнение эффективности уже имеющихся протоколов применения ТАХЭ.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail