Первичный рак печени занимает 5-е место по распространенности и 2-е по смертности среди онкологических заболеваний, при этом в 2012 г. зарегистрировано 782 000 заболевших. В структуре первичных злокачественных опухолей печени гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) составляет 85—90% [8]. К сожалению, в большинстве наблюдений ГЦР диагностируется в поздних стадиях, когда невозможно проведение радикального лечения. Трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ) печени является методом выбора при промежуточной стадии ГЦР, которая встречается наиболее часто. Селективность манипуляции позволяет минимизировать системное воздействие на организм и обеспечивает высокую эффективность за счет доставки химиоэмболизирующих агентов непосредственно в сосудистое русло опухоли. Интерес вызывает также наличие широкого разнообразия режимов выполнения ТАХЭ как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими терапевтическими опциями.

Цель исследования — оценка результатов лечения больных ГЦР после ТАХЭ в качестве самостоятельной лечебной опции, «моста» к трансплантации печени и в рамках комбинированной терапии.

В исследовании ретроспективно проанализированы результаты лечения 29 больных ГЦР, которым были выполнены ТАХЭ в период с 2006 по 2015 г. Изучены основные демографические характеристики, онкологическая распространенность заболевания и состояние печени на момент начала лечения, режимы выполнения ТАХЭ, постманипуляционные осложнения и выживаемость. Отдаленные результаты изучали в амбулаторном режиме и путем анкетирования больных по почте или телефону.

Визуализация опухоли печени и распространенности опухолевого процесса стала возможной по результатам УЗИ (n=29), КТ (n=23) и МРТ (n=8). Уровень альфа-фетопротеина (АФП) исследовали у 24 (82,7%) больных. Окончательный диагноз, согласно рекомендациям Европейской ассоциации по изучению печени (2012 г.) и Национальной всеобщей онкологической сети США (2014 г.), устанавливали на основании данных лучевых методов исследования (характерные признаки накопления контрастного препарата опухолью). Гистологическое исследование было проведено у 19 (65,5%) больных. Непосредственно перед выполнением ТАХЭ артериальное кровоснабжение опухоли оценивали с помощью ангиографии.

Статистика: количественные данные представлены в виде среднего значения (стандартное отклонение, минимум — максимум). Полученные показатели сравнивали с помощью t-критерия достоверности. Выживаемость рассчитывали методом Каплана—Майера. Статистически значимыми различия между группами считали при р<0,05.

Средний возраст больных исследуемой группы составил 57,9 года, соотношение мужчины: женщины — 20:9. Промежуточная стадия заболевания (BCLC В) на момент поступления была у 41,4% больных. Внепеченочное поражение — лимфоузлы печеночно-двенадцатиперстной связки и тело грудного позвонка выявлено у 6,8% больных. В 79,6% наблюдений опухоль возникла на фоне цирроза печени: класс, А по Чайлду — у 24,1%, класс В и С — у 44,9 и 31,0% больных соответственно. У 2 пациентов с вирусным гепатитом данных, свидетельствующих о циррозе, не было. Уровень АФП превышал нормальное значение в 65,5% наблюдений, составляя в среднем 3165,6 нг/мл (табл. 1). До госпитализации больные этой группы не получали противоопухолевого лечения.

Единичные опухолевые очаги в печени имелись у 44,8% больных. Средний размер наибольшего из них составлял 6,4±3,5 см (2,6—20 см). Число больных с малыми и большими узлами (<5 и >5 см) было примерно одинаковым — n=14 и 15 соответственно. Чаще всего опухоль располагалась билобарно (48,2%) или в правой доле печени (48,2%). Сосудистая инвазия (ветви воротной вены, печеночная и нижняя полая вены) имела место у 3 (10,3%) пациентов. Один узел наблюдался у 13 (44,8%) больных, два — у 4 (13,8%) три — у 6 (20,7%), более трех узлов  — у 6 (20,7%) больных.

Суммарно было выполнено 48 сеансов химиоэмболизации. Через ветви правой печеночной артерии процедура произведена в 40 (80,3%) наблюдениях, через ветви левой печеночной артерии — в 8 (16,6%). ТАХЭ через правую и левую артерии в несколько этапов осуществляли для максимального воздействия на опухолевую ткань при билобарном поражении (n=3), а также с целью лечения новых очагов при прогрессии заболевания после 1-го этапа (n=1). В качестве химиотерапевтического препарата в большинстве наблюдений — в 43 (89,6%) — использовали доксорубицин (40—200 мг): PVA (размер частиц от 300 до 700 мкм) применяли 17 раз. Химиоэмболизацию с помощью микросфер (DS BEAD) произвели в 3 наблюдениях, в остальных наблюдениях использовали липиодол.

После вмешательства летальность составила 3,4% (один пациент с ГЦР, BCLC С, портальной гипертензией и наличием отдаленного метастаза умер через 6 дней после ТАХЭ, причина смерти — острая печеночная недостаточность). Постэмболизационный синдром (повышение температуры тела, тошнота, боль) после 1-го этапа ТАХЭ наблюдали у 24,1% больных, после 2-го этапа — у 50% и после 3-го этапа — у 33,3% больных (всего у 16 из 48 больных). В группе пациентов, которым была выполнена ТАХЭ микросферами, только у одного больного отметили гипертермию до 39,1 °С. У одной пациентки после процедуры усилились явления энцефалопатии, которые в течение 1 мес после лечения были купированы. Других осложнений не наблюдали. При сравнении лабораторных данных было отмечено достоверное повышение уровня ACT после первой процедуры, ACT и АЛТ после второй (табл. 2).

В нашем исследовании ТАХЭ применили как монотерапию (n=15), в рамках bridge therapy (n=6) в период ожидания трансплантации печени, в комбинации с резекцией печени (n=3), в сочетании с таргетной терапией сорафенибом (n=3), в комбинации с сорафенибом и резекцией печени (n=1) и дополнительно к радиочастотной аблации (РЧА) (n=1).

В группе монотерапии ТАХЭ средний возраст больных составил 59,8±12,9 года (48—71 год), преобладали больные со стадией BCLC С (46,6%). Функциональное состояние печени у 40, 53 и 6,6% пациентов классифицировали (по Чайлд—Пью) как класс А, В и С соответственно. Поражение правой и обеих долей печени встречалось одинаково часто (по 46,6%). Преобладали единичные очаги (60%). Средний диаметр наибольшего образования был равен 7,37±3,6 см (2,9—20 см). В этой группе одно-, двух- и трехэтапное лечение было проведено в 10, 4 и 1 наблюдении соответственно (табл. 3).

Длительность пребывания больных в стационаре после операции составила в среднем 5,5±3,2 койко-дня (1—15 койко-дней). Выживаемость проанализирована в 93,1% наблюдений (медиана 9 мес), однолетняя выживаемость отмечена в 43% наблюдений (рис. 1).

ТАХЭ в рамках «моста» к трансплантации печени получили 4 пациента со стадией BCLC В и 2 больных со стадиями, А и С. Средний возраст составил 51,6±13,4 года (44—63 года). Всем пациентам выполнено по 2 этапа ТАХЭ. Период между 1-м этапом ТАХЭ и трансплантацией был равен в среднем 8,5±6,8 мес (1—20 мес). Всем пациентам выполнена трансплантация органа на фоне стабилизации опухолевого процесса. Один больной умер в ближайшем посттрансплантационном периоде, остальные пациенты живы спустя 1, 19, 28, 40 и 107 мес от начала лечения.

При комбинированном лечении использовали следующие сочетания: ТАХЭ + резекция (n=3), ТАХЭ + таргетная терапия сорафенибом (n=3), ТАХЭ + резекция + таргетная терапия сорафенибом (n=1), РЧА + ТАХЭ (n=1).

В группе «ТАХЭ + резекция» локорегионарная терапия была выполнена 2 пациентам с целью стабилизации онкологического процесса при подготовке к операции (коррекция тромбоцитопении у одного больного и повышение уровня трансаминаз на фоне вирусных гепатитов В и С у другого). Последующее радикальное хирургическое лечение произведено через 23 и 42 дня, при гистологическом исследовании опухолей в двух резецированных препаратах картина лечебного патоморфоза III—IV степени. Через 8 и 15 мес после ТАХЭ при КТ и МРТ данных, свидетельствующих о рецидиве заболевания, получено не было. В одном наблюдении ТАХЭ была применена нами в качестве неоадъювантной терапии.

Разнообразие доступных терапевтических опций, сочетающихся с ТАХЭ, позволяло менять лечебную тактику в зависимости от динамики онкологического процесса. Так, пациенту 54 лет с опухолью диаметром 10 см и поражением VII и VIII сегментов печени без цирроза и без сосудистой инвазии планировалось выполнение правосторонней гемигепатэктомии. Интраоперационно во II и III сегментах печени были обнаружены не диагностированные ранее мелкие метастазы диаметром до 3 мм, в IV сегменте — 3 очага до 4 мм. При срочном гистологическом исследовании основного очага и узла во II сегменте печени подтвержден диагноз ГЦР. С учетом распространенности онкологического процесса было принято решение о выполнении двух сеансов ТАХЭ: доксорубицин 100 мг + липиодол 10 мл + PVA 500—700 мкм 1 мл (рис. 2, а) с последующей таргетной терапией сорафенибом. Через 10 мес после начала комбинированного лечения на основании данных МРТ отмечено уменьшение размера основного очага до 4 см, очаги в левой доле уже не визуализировались (см. рис. 2, б). Произведена правосторонняя резекция печени (см. рис. 2, в), при этом подтверждено наличие опухоли диаметром до 4 см в VII и VIII сегментах печени и отсутствие других очаговых образований по результатам ревизии и интраоперационного УЗИ. Данные гистологического исследования соответствовали картине полного ответа (см. рис. 2, г). При контрольном обследовании через 6 мес после резекции печени при КТ признаков рецидива заболевания не обнаружено.

Лечение в режиме ТАХЭ + сорафениб получали 3 пациента (табл. 4). В наблюдении № 1 была выполнена ТАХЭ правой и левой долей печени. Через 5 мес после 2-го сеанса ТАХЭ назначено лекарственное лечение, которое больная получала в течение 3 мес. Препарат отменен в связи с прогрессированием заболевания (метастаз в позвонок). Последний контакт с пациенткой был через 23 мес после начала лечения. В наблюдении № 2 курс таргетной терапии проведен в промежутке между 2-м и 3-м этапами ТАХЭ. Продолжительность жизни больного составила 43 мес. В наблюдении № 3 использован сорафениб в течение 10 мес после двукратного трансартериального воздействия на очаг в правой доле печени. Прослеженность составила 36 мес, данных, свидетельствующих о прогрессировании заболевания, нет, по результатам КТ и МРТ установлена стабилизация опухолевого процесса.

РЧА дополнена ТАХЭ у 1 пациента 68 лет с ГЦР BCLC В с центральной локализацией в печени, циррозом (Чайлд—Пью) и портальной гипертензией. Первым этапом локальная деструкция произведена открытым способом (4 сеанса по 10 мин из четырех доступов), затем выполнено два этапа ТАХЭ. Через 4 мес после начала лечения отмечено прогрессирование заболевания (рост опухоли и появление васкуляризации в зоне РЧА по данным УЗИ), в связи с чем выполнена чрескожная РЧА. Через 15 мес после последней РЧА наблюдалось прогрессирование заболевания (рост образования по данным КТ). Проведена ТАХЭ в комбинации с чрескожной РЧА. На момент контрольного обследования через 76 мес после начала комбинированного лечения данных о прогрессировании заболевания не получено.

Первые результаты применения ТАХЭ в лечении опухолей печени опубликованы в 1979 г. [27]. В терапии ГЦР широкое внедрение этой методики началось с 2002 г., когда J. Llovet и соавт. [12] опубликовали убедительные данные об увеличении выживаемости после ТАХЭ с доксорубицином по сравнению с симптоматическим лечением. К настоящему времени в США, по данным SEER (Surveillance, Epidemiology & End Results), ТАХЭ является наиболее часто используемой процедурой при ГЦР [21].

ТАХЭ заключается в инфузии цитотоксического агента и эмболизации питающих образования сосудов, что приводит к возникновению как цитотоксического, так и ишемического эффектов [8]. При этом минимизировано системное воздействие на организм [14]. Эффективность методики обусловлена зависимостью степени некроза опухоли от локальной концентрации цитотоксического агента и времени контакта химиотерапевтического агента с опухолевыми клетками [23, 24].

На сегодняшний день существует несколько способов выполнения ТАХЭ. При так называемой «традиционной» ТАХЭ липиодол доставляется интраартериально как эмболизирующий агент в комбинации с цитотоксическим агентом в виде эмульсии. Наиболее часто используемыми химиопрепаратами при ГЦР являются доксорубицин, эпирубицин, цисплатин [2, 10, 14]. Для достижения дополнительного эмболизирующего эффекта в ряде исследований, в том числе и в нашем, к традиционной ТАХЭ добавляли желатиновую губку или нерезорбируемые окклюзирующие агенты (Embospheres; BioSphere Medical, Rockland, Bead Block, PVA particles) [3, 9, 18, 22]. Второй способ доставки заключается в «насыщении» химиотерапевтическими препаратами (или их комбинациями) микросфер, которые одновременно являются носителями цитостатиков и эмболизирующими агентами.

Результаты трех рандомизированных проспективных работ показали большую выживаемость при нерезектабельном ГЦР в группе пациентов после использования насыщаемых микросфер по сравнению с традиционной ТАХЭ, более частое достижение объективного ответа и контроля заболевания у больных с прогрессированием заболевания (рецидив, Чайлд—Пью В, EGOC 1, билобарное поражение), меньшую частоту рецидивирования и большее время до прогрессирования заболевания у больных с промежуточным ГЦР [7, 17, 19]. Тем не менее небольшое количество исследований требует дальнейшего изучения этого вопроса.

Выбор режима выполнения традиционной ТАХЭ и количество этапов остаются дискутабельными. Специалисты CIRCE (Cardiovascular and Interventional Radiological Society of Europe) при выполнении каждого сеанса используют доксорубицин в дозе максимум 150 мг (50—75 м² площади поверхности тела) и липиодол в среднем 10 мл, затем эмболизирующий агент (желатиновая губка, Embosphere, Contour SE, Bead Block, PVA). Не существует стандартного протокола и при использовании микросфер. Диаметр последних может варьировать от 40 до 1200 мкм, в среднем 100—500 мкм. В Германии наиболее часто используются микросферы диаметром 100—150 мкм, заряженные 150 мг доксорубицина [14]. Выполнение повторных сеансов ТАХЭ в International Hepato-Pancreato-Biliary Association осуществлялось при следующих состояниях: мультифокальное поражение печени с отсутствием возможности выполнения ТАХЭ в один этап, частичный некроз опухоли и появление новых питающих опухоль сосудов [26].

Bridge therapy («мост») выполняется с целью снижения риска прогрессирования заболевания пациентам в период ожидания трансплантации печени. Успешное применение такого подхода было продемонстрировано как при традиционной ТАХЭ, так и при использовании микросфер [1, 5, 6, 15, 28]. Ретроспективное сравнение традиционной ТАХЭ и ТАХЭ с микросферами, выполненных в режиме «моста» к трансплантации, в последнем случае показало более высокую 3-летнюю безрецидивную выживаемость после пересадки органа (61,5 и 87,4%; р=0,0493) [13]. В США, по данным SRTR (Scientific Registry of Transplant Recipients), ТАХЭ является наиболее используемой манипуляцией и применяется более чем у 70% больных, в период ожидания трансплантации по поводу ГЦР [19].

Комбинация ТАХЭ + сорафениб позволяет сочетать локальное и системное лекарственное воздействие на опухоль. По результатам второй фазы мультицентрового исследования SOCRATES (нерезектабельные ГЦР вне миланских критериев, без экстрапеченочного распространения, Чайлд—Пью <8), медиана общей выживаемости и времени до прогрессирования заболевания составила 20,1 и 16,4 мес соответственно [4].

Много работ посвящено изучению эффективности схемы РЧА + ТАХЭ. В крупном метаанализе (595 пациентов, 10 рандомизированных клинических исследований) выявлено достоверное увеличение выживаемости при сочетанном лечении по сравнению с монотерапией ТАХЭ у пациентов с большим размером ГЦР опухоли, но не было отмечено значимых различий между ТАХЭ + РЧА и РЧА при малом размере опухоли [25]. При сравнительном анализе ТАХЭ + РЧА и РЧА в рандомизированном проспективном исследовании (139 больных) получена более высокая общая и безрецидивная выживаемость в группе комбинированной терапии при опухоли размером 3,1—5 см и отсутствие различий в случае опухоли размером 3 см и менее [16].

Таким образом, трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ) показала себя эффективной процедурой у больных с промежуточной стадией заболевания, которые составляют большую часть пациентов c гепатоцеллюлярным раком. На сегодняшний день отсутствуют единые протоколы применения ТАХЭ, выбор лечебной тактики нередко определяется индивидуально и базируется на особенностях течения заболевания. При тщательном отборе пациентов эта процедура довольно безопасна и сопровождается нeугpoжaющими жизни осложнениями (постэмболизационный синдром) и низкой летальностью. Перспективным направлением является комбинация ТАХЭ с другими лечебными методами, в частности с радиочастотной аблацией и системной лекарственной терапией. В период ожидания трансплантации печени ТАХЭ позволяет эффективно контролировать опухолевое заболевание и дает шанс на достижение хороших отдаленных результатов после пересадки органа. Новые средства для доставки химиотерапевтических агентов и эмболизации, такие как микросферы, показали некоторое преимущество по сравнению с традиционной ТАХЭ. Дальнейшие исследования должны быть направлены на оценку возможности расширения показаний к применению метода с учетом снижающегося токсического воздействия на организм пациента новыми химиоэмболизирующими препаратами, а также на разработку новых и сравнение эффективности уже имеющихся протоколов применения ТАХЭ.