Резекция печени при метастатическом колоректальном раке (мКРР) остается основным методом лечения. Пятьдесят лет назад 5-летняя выживаемость пациентов КРР IV стадии составляла менее 1% [23]. Улучшение отдаленных результатов после резекции печени явилось причиной смены парадигмы в лечении метастатического рака в целом, что представляется одним из самых больших достижений в хирургической практике последних десятилетий. Вероятность преодоления 5-летнего рубежа после резекции печени увеличилась до 40% [10, 12, 15, 25]. При комбинации оперативного лечения с современной лекарственной терапией этот показатель достигает 60% [6, 13, 18, 28, 29]. Несмотря на то что у всех этих пациентов имеет место заболевание IV стадии, они отличаются друг от друга различными характеристиками, оказывающими влияние на прогноз заболевания [1—4]. Отдаленные результаты, а следовательно, и прогноз зависят не от одного конкретного фактора, а от их совокупности. С целью извлечения максимальной прогностической информации некоторые исследователи объединили группу клинико-патологических факторов, формируя прогностическую систему, или модель. Такие модели, рассчитываемые по количественным данным, имеют много преимуществ. В рамках этих систем суммирование значений различных прогностических факторов, связанных с пациентом или с опухолью, позволяет стратифицировать пациентов в зависимости от риска рецидива заболевания или прогноза выживаемости. Кроме того, подобная стратификация позволяет сравнить результаты исследований между собой.

Первую прогностическую шкалу, применимую к мКРР, предложили в 1996 г. B. Nordlinger и соавт. [20]. В 1999 г. появились еще две прогностические модели, предложенные S. Iwatsuki и соавт. [14] и Y. Fong и соавт. [12]. В последующие 10 лет в ведущих клиниках мира разработано еще несколько прогностических систем для скрининга и оптимизации отбора пациентов для оперативного лечения и лекарственной терапии. Большинство из них были составлены на основании данных, полученных в малых группах пациентов, поэтому имели недостаточную доказательную и прогнозирующую базу и не получили широкого применения. Малочисленные публикации в мировой литературе, посвященные оценке эффективности прогностических шкал в хирургии мКРР с использованием ROC (receiver operating characteristic) анализа, и их отсутствие в РФ мотивировали это исследование.

Цель нашего исследования — расчет выживаемости пациентов с мКРР и оценка эффективности наиболее популярных моделей в прогнозировании 3- и 5-летней выживаемости после резекции печени.

В ретроспективный анализ включены 342 пациента с мКРР, перенесших резекцию печени с 1991 г. по март 2014 г. (с основным набором пациентов за последние 10 лет) в отделении хирургии печени, поджелудочной железы и желчных путей РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского. Средний возраст пациентов составил 57,9 года (21—85 лет), доля пациентов старше 70 лет — 8% (n=31). Соотношение мужчин и женщин было 171:171. Объем выполненных резекционных вмешательств представлен в табл. 1.

В исследование также включены пациенты с билобарным поражением печени, которым были произведены этапные резекции с предварительной перевязкой/эмболизаций правой ветви воротной вены. В предоперационном периоде всем пациентам были выполнены КТ или МРТ органов брюшной полости, грудной клетки и малого таза, колоноскопия, исследование онкомаркеров (РЭА, СА 19−9). База данных, одобренная местным этическим комитетом, включает сведения о локализации первичной опухоли (ободочная кишка или прямая), метастатическом поражении регионарных лимфатических узлов первичной опухоли, сопутствующих заболеваниях, времени появления метастазов по отношению к первичной опухоли (синхронные — до 6 мес и метахронные — более 6 мес), уровне онкомаркеров: РЭА (до нормы, до 10 норм и более 10 норм) и СА 19−9 (до нормы, до 10 норм и более 10 норм), количестве метастазов (солитарные или множественные), объеме поражения печени (вовлечение в процесс одной доли или билобарное поражение), о наибольшем размере метастатического очага, лимфодиссекции печеночно-двенадцатиперстной связки, внепеченочном распространении заболевания, радикальности резекции (R0, R1—R2), объеме резекции (менее трех сегментов, более трех сегментов), этапности резекции (первичная или вторичная/третичная), проведении химиотерапии после удаления первичной опухоли, сочетанных вмешательствах на других органах брюшной полости, продолжительности операции (менее 300 мин и более 300 мин), объеме кровопотери (до 500 мл и более 500 мл), гемотрансфузии, пережатии печеночно-двенадцатиперстной связки и осложненном послеоперационном течении.

Мониторинг. Пациенты, перенесшие резекцию печени по поводу мКРР, каждые 3—4 мес проходили контрольное обследование, включавшее КТ брюшной полости и малого таза, КТ грудной клетки и колоноскопию. Выживаемость рассчитывали без учета двух госпитальных летальных исходов. Все случаи смерти от неустановленных причин в отдаленном периоде были включены в анализ выживаемости. Отдаленные результаты прослежены у 312 (91,8%) пациентов.

Прогностические модели. Эффективность прогностических моделей оценивали по наиболее популярным шкалам, разработанным на группах из более 200 пациентов. Анализ был проведен по данным, полученным при мониторировании больных с мКРР, у которых имелись все необходимые показатели для импортирования в эти модели. Оценку шкал проводили по прогнозированию 3- и 5-летней выживаемости. В табл. 2 приведены использованные в исследовании прогностические шкалы для мКРР с указанием факторов и критериев подсчета.

Общую выживаемость считали от момента резекции печени до смерти, безрецидивную выживаемость — от момента операции до диагностирования рецидива заболевания. Анализ 3- и 5-летней выживаемости проводили методом множительных оценок Каплана—Мейера. Оценка эффективности различных диагностических моделей была проведена путем сравнения фактических результатов с прогнозируемыми результатами с использованием ROC-кривых и расчетом С-статистики. Значение С-статистики, равное 0,5, соответствует худшему прогностическому результату для данной модели, значение 1,0 свидетельствует об отличной прогностической функции.

Для автоматизации статистической обработки использован аналитический пакет программы Excel для Windows и пакет Statistica for Windows 10.0. Расчет С-статистики проводили с использованием калькулятора университета Johns Hopkins (http://www.rad.jhmi.edu/jeng/javarad/roc/JROCFITi.html).

Клинико-патологические характеристики пациентов, первичной опухоли и ряд интраоперационных факторов приведены в табл. 3.

Медиана жизни в общей группе пациентов составила 24 мес при 3-летней выживаемости 56,3%, 5-летней — 36,1% и 10-летней 18,1% (рис. 1).

Медиана безрецидивной выживаемости составила 16 мес, 3-, 5- и 10-летний безрецидивный период пережили 23,7, 9,4 и 1,1% больных соответственно (рис. 2).

Оценка прогностических шкал. Данные об эффективности прогнозирования выживаемости пациентов с мКРР в печень по наиболее популярным шкалам приведены в табл. 4.

Согласно итоговым результатам, наиболее точная стратификация пациентов по группам была продемонстрирована предоперационной шкалой Rees для 5- и 3-летней выживаемости (С-статистика 0,73 и 0,69 соответственно). Относительно удовлетворительные результаты были получены при анализе шкал Iwatsuki и Fong для прогнозирования 5-летней выживаемости (С-статистика 0,68 и 0,62) и послеоперационной шкалы Rees для 3-летней выживаемости (С-статистика 0,63). Ни одна из моделей не показала уровень С-статистики выше 0,8, который необходим для утверждения, что модель достоверно прогнозирует исход заболевания.

Отдаленные результаты хирургического лечения больных мКРР печени обобщают опыт специализированного отделения многопрофильного центра. Пяти- и десятилетняя выживаемость прослежена у 91,8% пациентов, что соответствует данным аналогичных исследований [30]. Причинами 2 (0,6%) летальных исходов были массивное интраоперационное кровотечение с последующей полиорганной недостаточностью после правосторонней гемигепатэктомии в сочетании с радиочастотной аблацией (РЧА) очага в левой доле в одном наблюдении и тромбоэмболия легочной артерии в другом, в котором резекция печени сочеталась с левосторонней гемиколэктомией и РЧА очага противоположной доли. В публикации W. Jarnagin и соавт. [16] при сочетанных вмешательствах во время резекции печени летальность составила 5,6% против 2,2% при отсутствии этого фактора. Влияние сочетанных вмешательств на показатель послеоперационной летальности выявлено также в исследовании R. Schroeder и соавт. [26], проанализировавших результаты 587 резекций печени.

Медиана выживаемости пациентов с метастазами КРР в печень без лечения составляет от 5 до 20 мес. Для этих пациентов 2-летняя выживаемость не характерна, а 5-летняя наблюдается крайне редко [5, 7, 9, 11, 12, 24, 27]. В исследованиях последних двух десятилетий 5-летняя выживаемость после комбинированного лечения выросла с 16 до 71% [17]. В нашем исследовании 3-летняя выживаемость в группе больных мКРР составила 56,3%, 5-летняя — 36,1%, 10-летняя — 18,1%, соответствующие показатели безрецидивной выживаемости — 23,7, 9,4 и 1,1%. Эти данные коррелируют с аналогичными данными у оперированных больных из международного регистра LiverMetSurvey, куда включено более 20 тыс. пациентов из более 450 центров: 5-летняя выживаемость составила 42%, 10-летняя — 26%. В течение последних двух десятилетий показатель 5-летней выживаемости при мКРР удвоился (с 30 до 60%) [8]. Этому способствовали внедрение новых лекарственных препаратов и изменение критериев резектабельности. В настоящее время такие факторы, как внепеченочное поражение, вовлечение лимфатических узлов печеночно-двенадцатиперстной связки или расстояние до края опухоли менее 1 см, которые ранее считались абсолютными или относительными противопоказаниями к операции, пересмотрены. Все эти прогностические факторы необходимо учитывать на этапе дооперационного планирования, но они не должны быть причиной отказа больным в хирургическом лечении, поскольку, даже имея несколько негативных факторов, пациенты, которым была произведена резекция печени, получают преимущества в выживаемости. Единственным «бессменным» противопоказанием к резекции печени является невозможность удаления всех очагов независимо от их количества и локализации с оставлением достаточного объема функционирующей паренхимы.

В современной доказательной медицине хорошо продуманная система балльной оценки риска и прогноза заболеваний играет важную роль в выборе стратегии профилактики и лечения. В медицинской литературе с 1980 г. было описано 6 прогностических моделей на больших группах пациентов. При анализе факторов, влияющих на прогноз заболевания и используемых в этих моделях, было выявлено, что из 14 описанных факторов нет ни одного универсального, присутствующего во всех шкалах, как и нет шкалы, объединяющей эти факторы (табл. 5).

Все исследователи, кроме S. Zakaria и соавт., рассматривают количество метастазов в качестве прогностического фактора. Только четыре шкалы используют временной интервал между удалением первичного очага и появлением метастазов в печени как прогностический фактор. Размер очага рассматривается в пяти шкалах, повышенный уровень РЭА — в двух. Размер метастазов и уровень РЭА также варьируют в исследованиях — от 5 до 8 см и от 30 до 200 нг/мл соответственно. Только в шкале Nordlinger возраст старше 60 лет выделяется как прогностический фактор. Между прогностическими системами имеются существенные различия по набору критериев, а их эффективность по настоящее время недостаточно оценена. Перед тем, как внедрить ту или иную модель, необходимо провести ее проверку на возможность применения в других популяциях. Одно из таких исследований было проведено в 2007 г. S. Zakaria и соавт. Они импортировали данные пациентов, леченных в клинике Мейо, в модели B. Nordlinger и соавт., Y. Fong и соавт., S. Iwatsuki и соавт. Анализ показал, что все системы примерно одинаково стратифицируют пациентов и прогнозируют результаты лечения, и все они незначительно превосходили в прогнозе случайное распределение. В 2014 г. было опубликовано исследование британских коллег, в котором оценено 6 прогностических шкал с импортированием данных 286 пациентов, леченных в специализированных клиниках Лидса и Бирмингема [22]. Оценивали точность прогнозирования 3-, 5- и 10-летней общей и безрецидивной выживаемости по шкалам Fong, Nordlinger, Rees, Zakaria, Iwatsuki, Nagahima и Konopke. Ни одна из шкал не показала уровень С-статистики выше 0,8. Единственной моделью с уровнем этого показателя выше 0,7 была послеоперационная шкала Rees при прогнозировании 1- и 3-летней безрецидивной выживаемости.

В нашем исследовании единственной моделью с уровнем С-статистики выше 0,7 была предоперационная шкала Rees при прогнозировании 5-летней выживаемости. Причины такого разброса в результатах можно объяснить многообразием влияющих факторов. Так, развитие хирургического и медикаментозного лечения при колоректальных метастазах печени расширяет границы резектабельности. Кроме того, время, необходимое для включения пациентов в исследование с последующим наблюдением, приводит к тому, что любая информация к моменту публикации становится исторической. Большое значение имеют также региональные, национальные и международные различия в стратегиях и протоколах лечения.

Таким образом, стратификация пациентов по имеющимся в литературе прогностическим шкалам не должна влиять на график мониторирования больных с высоким риском рецидива и плохим прогнозом выживаемости.