Одной из важнейших проблем современной медицины являются кровотечения, возникающие во время и после операций, особенно при использовании аппарата искусственного кровообращения и при повторных хирургических вмешательствах [8]. Надежный гемостаз во время операции и в послеоперационном периоде способствует сокращению времени проведения операции, улучшению ее результатов, снижению риска возникновения осложнений и уменьшению расхода трансфузионных средств. Особое внимание уделяется местным гемостатическим средствам, которые эффективно действуют в локальных зонах и могут быть использованы в случаях диффузной кровоточивости (раневая поверхность паренхиматозного органа, губчатая ткань и др.), когда другие методы остановки кровотечений порой малоэффективны. На сегодняшний день существует широкий набор гемостатических средств различного химического строения и механизма действия, а также комбинированных препаратов для местной остановки кровотечений. В качестве основы для их производства используют коллаген, желатин, окисленную целлюлозу (ОЦ), альбумин, полисахариды, неорганические вещества, фибрин, полимеры [2, 9, 12, 42]. При сравнительной оценке и выборе гемостатических препаратов рассматривают их безопасность, эффективность, удобство в использовании, стоимость, доступность и другие факторы [46]. Несмотря на наличие большого числа препаратов, нет универсальных гемостатических средств. В различных клинических ситуациях требуются материалы с определенными свойствами. В связи с этим поиск и разработка новых высокоэффективных и безопасных средств, обеспечивающих надежный гемостаз, являются актуальной задачей химических и медицинских исследований.

Приоритетное направление исследований и разработок в медицине - создание новых биосовместимых и биодеградируемых изделий для хирургии. Большой интерес представляют гемостатические препараты, для получения которых в качестве исходного сырья используют природные биополимеры, например хитозан, крахмал, целлюлозу [3, 6, 26, 50]. Применение целлюлозы в медицине об­условлено ее уникальными свойствами, такими как биосовместимость, нетоксичность, химическая инертность, волокнистость, механическая прочность, нерастворимость в воде. Преимуществом целлюлозы как основы для создания гемостатических средств является ее растительное происхождение, что способствует устранению инфекционных и других рисков, которые могут иметь место, например, при использовании средств животного происхождения. Кроме того, сырьевая база для получения целлюлозы практически неисчерпаема.

Одним из наиболее применяемых гемостатических препаратов, полученных на основе целлюлозы, является монокарбоксицеллюлоза (6-карбоксицеллюлоза, ОЦ). Исследования гемостатических свойств ОЦ были начаты в 40-е годы прошлого столетия [22]. Коммерчески доступные гемостатические материалы получают из окисленной нативной целлюлозы (ОЦ) или окисленной регенерированной целлюлозы (ОРЦ). При получении последней целлюлозу сначала растворяют, осаждают из раствора, затем перерабатывают в волокно и окисляют. В настоящее время доступны гемостатики различных зарубежных торговых марок из ОЦ (например, Gelita-Cel - порошок, марля, волокно, Traumastem - марля, порошок; Okcel- ткань различного плетения, нетканое полотно) и ОРЦ (например, Surgicel - ткань различного плетения, волокнистый материал, нетканое полотно, CuraCel - волокно), которые широко применяются в сердечно-сосудистой хирургии, нейрохирургии, травматологии, общей хирургии, онкологии, ЛОР-хирургии и др. для остановки капиллярных, венозных и небольших артериальных кровотечений. Из отечественных препаратов можно отметить порошкообразные препараты: оксицелодекс для использования в стоматологии, SMART для быстрой остановки незначительных кровотечений при бытовых ранах и порезах.

Окисленная целлюлоза может служить основой для создания гемостатиков полифункционального действия. Например, эффективный гемостатический препарат местного действия поликапран представляет собой ОЦ с включением &egr;-аминокапроновой кислоты как ингибитора фибринолиза [4]. Кроме того, ОЦ комбинируют с другими гемостатическими средствами для успешного достижения гемостаза при различных операциях [16, 21, 34].

Различные способы получения ОЦ, осуществленные в лабораторных условиях, подробно описаны в литературе [18, 30].

Основной способ получения ОЦ для применения в медицине в качестве местного гемостатического средства заключается в окислении целлюлозы оксидом азота (IV) [10, 45]. Исходным материалом для окисления может служить хлопковая, древесная и регенерированная целлюлоза в виде трикотажа, волокна, марли, бязи, вискозной ткани и порошка. Качество ОЦ и ее медицинские свойства в значительной степени зависят от условий окисления: концентрации оксида азота (IV), температуры и продолжительности процесса, агрегатного состояния окислителя (газообразное или жидкое). Кроме того, описаны способы окисления целлюлозы в инертных растворителях [7, 14]. Процесс окисления протекает не полностью селективно - обычно в препаратах целлюлозы средней степени окисления содержится 1-1,5% кетонных групп, которые расположены в основном у второго и третьего углеродных атомов элементарного звена макромолекулы целлюлозы. Для сильно окисленных препаратов содержание кетонных групп достигает 3%. Кето-группы при pH=7,0 и выше инициируют разложение полимера путем образования лактона и разрыва цикла. Содержание карбоксильных групп и степень полимеризации окисленной целлюлозы играют важную роль в деградации ОЦ in vitro и in vivo. Чем выше содержание карбоксильных групп и ниже степень полимеризации, тем быстрее происходит деградация ОЦ [10].

Содержание карбоксильных групп в ОЦ, используемой в качестве гемостатического средства, составляет 16-24%. Содержание связанного азота не должно превышать 0,5 мас.%, что является необходимым условием использования ОЦ в медицине. Полное окисление целлюлозы оксидом азота (IV) приводит к образованию полиглюкуроновой кислоты с 25,5% содержанием карбоксильных групп. Способность ОЦ рассасываться в тканях живого организма является ее важнейшим свойством. Время рассасывания в организме человека зависит от количества взятого материала и места его применения и составляет для кровоостанавливающей марли 30-40 дней, для кровоостанавливающей вискозы 20 дней, для материалов на основе ОРЦ 7-14 дней. В настоящее время окисленная целлюлоза может быть получена в различных формах - трикотажное полотно, порошок, нетканое волокно и др. [15, 29].

ОЦ обладает широким спектром медико-биологических свойств, усиливающих ее терапевтический эффект. Она оказывает выраженное гемостатическое действие, а также ранозаживляющее, иммуностимулирующее, антибактериальное и противовирусное, полностью рассасывается в тканях живого организма, разрешена для применения в медицине во многих странах мира. Окисленная целлюлоза нетоксична, не вызывает заметной воспалительной и аллергической реакций тканей организма, оказывает стимулирующее влияние на пролиферативную функцию соединительной ткани [11]. Также имеются экспериментальные данные о предотвращении образования послеоперационных спаек при ее использовании [13, 25, 51]. По сравнению с другими местными гемостатическими средствами ОЦ удобна в применении. Чаще всего она используется в виде ткани, что обеспечивает возможность моделировать ее по размеру и размещать на ране любой конфигурации.

Одним из основных преимуществ ОЦ является активность против широкого спектра патогенных микроорганизмов, обусловленеая ее кислотным характером (pH=2,0-4,0). Противомикробные свойства ОРЦ в исследованиях in vitro и in vivо подробно обсуждены в публикации [19]. Выраженная активность ОРЦ проявляется in vitro против коагулазоположительных стафилококков, синегнойной палочки и актинобактера [37], а также микроорганизмов, резистентных к антибиотикам [43].

Сравнение гемостатических и бактерицидных свойств ОЦ (Traumastem) и ОРЦ (Surgicel Original) проведено в работе K. Lewis и соавт. [31]. Показано, что бактерицидная активность ОЦ эквивалентна таковой для ОРЦ. По гемостатическому действию ОЦ превосходит ОРЦ, что, по-видимому, связано со структурой и толщиной волокон ОЦ, имеющих большую площадь поверхности по сравнению с площадью поверхности волокон ОРЦ, имеющих упорядоченную структуру.

С целью улучшения гемостатических и антибактериальных свойств и повышения биоразлагаемости ОЦ проводятся исследования по ее модификации [44, 52, 53].

Традиционные методы остановки кровотечения разнообразны и делятся на механические, химические, физические (термические) и биологические. К механическим методам относят перевязку и прошивание сосудов. Что касается остальных методов, то следует сказать, что все они применяются только при кровотечении из мелких сосудов, паренхиматозном и капиллярном, так как кровотечение из вены среднего или большого калибра и тем более артерии может быть остановлено только механически. К физическим методам остановки кровотечения относится электрокоагуляция, аргоноплазменная коагуляция, криовоздействие, термовоздействие, лазерная фотокоагуляция, радиоволновое и ультразвуковое воздействие, электролигирование и др. Все методы остановки кровотечения оказывают как положительное, так и отрицательное влияние как на ткань, так и на организм в целом. Так, например, неблагоприятное действие коагуляции на паренхиму почки было выявлено в работе J. Murphy и соавт. [35]. Именно поэтому в настоящее время в хирургической практике широко используются локальные гемостатические средства, обладающие адгезивными свойствами, закрывающие раневую поверхность, стимулирующие коагуляцию и вызывающие вазоконстрикцию. Эти средства должны удовлетворять определенным требованиям: в минимальный срок (до 120 с) полностью прекращать капиллярно-паренхиматозное кровотечение; обладать высокой адгезивностью, плотно прилегать к раневой поверхности и предотвращать возобновление кровотечения; не оказывать раздражающего действия на окружающие ткани; не влиять на функцию гемостаза в общем кровотоке; быть удобными в применении, равномерно и одномоментно закрывать раневую поверхность, легко сниматься с раневой поверхности при необходимости [41].

Несмотря на то что ОЦ давно используется как гемостатическое средство, нет полного представления о механизме ее действия.

В литературе приводятся данные об исследованиях гемостатического действия ОЦ. Так, в работе J. Ryšavá и соавт. [39] высказано предположение, что активация свертывающей системы плазмы крови вызвана скорее всего отрицательно заряженной поверхностью ОЦ, которая способствует образованию тромбина. Установлено, что ОЦ не оказывает прямого действия на активацию тромбоцитов, значительно усиливает действие VIII и XII факторов свертывающей системы крови [28].

Представление о гемостатическом действии ОЦ как сочетании адсорбции и физиологического гемостаза приведено в работе W. Cheng и соавт. [17]. ОЦ благодаря высокой впитывающей способности поглощает большую часть жидкой составляющей крови, повышая тем самым ее вязкость. Затем за счет отрицательного электрического заряда карбоксильных групп, находящихся на поверхности ОЦ, происходит адгезия и активация тромбоцитов. Также, вследствие низкого значения pH ОЦ вызывает вазоконстрикцию в зоне ее применения. Отмечено, что карбоксильные группы ОЦ обладают способностью образовывать комплексы с ионами железа гемоглобина крови, что приводит к неспецифической агрегации тромбоцитов и формированию искусственного сгустка [11]. Предложенный механизм гемостаза имеет важное значение для понимания путей формирования сгустка в местах повреждения сосудов организма, особенно вен.

Гемостатические средства на основе ОЦ находят применение в различных областях хирургии, и одним из наиболее широко применяемых материалов является Surgicel (Ethicon, Johnson & Johnson, Somerville, NJ).

Кардиохирургия. В работе H. Mair [33] предложен метод контроля кровотечения из губчатого вещества грудины после срединной стернотомии с использованием ОРЦ (Surgicel, Ethicon, Somerville, NJ, США, Tabotamp, Ethicon, Norderstedt, Германия). Показано, что у больных старшего возраста с остеопорозом и высоким риском осложнений после торакотомии может быть успешно использован Tabotamp. Он может быть хорошей альтернативой воску, который часто используется для контроля кровотечений из губчатого вещества грудины при кардиохирургических операциях.

Более эффективным гемостатическим средством, используемым для этих целей, оказался материал Surgicel Nu-Knit (ОРЦ), характеризующийся более плотным сплетением (по сравнению с Surgicel), что обеспечивает дополнительное гемостатическое действие за счет повышенной адгезии тромбоцитов [32].

О применении Surgicel Nu-Knit (ОРЦ) в качестве гемостатического средства при операциях коронарного шунтирования сообщено в ряде работ [1,5]. Surgicel Nu-Knit использовали в виде лоскутов ткани после стернотомии, а также на завершающем этапе операции, после отключения от аппарата искусственного кровообращения - на этапе гемостаза и ушивания раны. Показано, что использование Surgicel Nu-Knit для остановки диффузного кровотечения из мягких тканей и костей грудины при коагулопатиях у кардиохирургических больных позволяет снизить после­операционную кровопотерю и, следовательно, уменьшить расход трансфузионных средств и время пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии, что опосредованно облегчает послеоперационный период и выгодно также с экономической точки зрения.

В недавно опубликованном проспективном рандомизированном исследовании M. Tavlasoglu и соавт. [48] была доказана эффективность использования Surgicel Absorbable Hemostat (ОРЦ) в сочетании с электрокоагуляцией по сравнению с воском и изолированной электрокоагуляцией при проведении гемостаза грудины во время операции на открытом сердце в условиях искусственного кровообращения [48].

ОРЦ может быть успешно использована в целях уменьшения кровотечения и профилактики инфицирования грудины у больных с тяжелым остеопорозом грудины после операций на открытом сердце в условиях искусственного кровообращения [49]. Все 84 больных были разделены на две группы: в 1-й группе после стернотомии края грудины обрабатывали ОРЦ, во 2-й - воском. В результате в 1-й группе отмечался достоверно меньший объем дренажных потерь в раннем послеоперационном периоде и использовался меньший объем трансфузионных средств. Также в 1-й группе не было выявлено случаев медиастинита и рестернотомий, что доказывает гемостатические и бактерицидные свойства ОРЦ.

В одноцентровом рандомизированном исследовании COBBANA показано, что при операции аортокоронарного шунтирования Surgicel уступает в достижении гемостаза при кровотечении из анастомоза гемостатическому материалу на основе коллагена - Lyostypt (Aesculap AG, Tuttlingen, Germany) [38].

Использование препарата ChitoHem (ОРЦ) для достижения гемостаза после диагностической коронарографии предпочтительнее метода традиционной мануальной компрессии места прокола бедренной артерии, что было продемонстрировано в рандомизированном контролируемом исследовании S. Kordestani и соавт. [27]. Несмотря на то что повторных кровотечений и гематом ни при одной из методик обнаружено не было, в группе с применением ОРЦ время достижения гемостаза значительно меньше, чем с группе с применением мануальной компрессии (4,6±1,3 мин против 12,4±4,4 мин), что говорит об эффективности применения данного гемостатического препарата в лечении больных, перенесших диагностическую коронарографию.

Гепатобилиарная хирургия. Оценка эффективности и безопасности применения ОЦ в хирургии печени проводится как на моделях животных, так и в клинических исследованиях.

В проспективном рандомизированном многоцентровом слепом исследовании проведено сравнение эффективности гемостатиков Veriset (Coviden Inc., Mansfield, MA, USA) и TachoSil (коллагеновые пластины с фибриногеном и тромбином) во время открытой операции на печени [36] и показано, что время достижения гемостаза при использовании Veriset составило 1 мин (против 3 мин для TachoSil). Это позволяет снизить объем гемотрансфузий, снизить риски инфицирования и возникновения после­операционных осложнений, а также длительность пребывания больных в стационаре.

В исследованиях на животных (свиньи породы Дюрок) показано, что при резекции печени Surgicel (ОРЦ) уступает по гемостатическим свойствам материалу на основе бычьего коллагена Sangustop (B.Braun Aesculap AG, Tuttlingen, Germany) [47]. Комбинированный гемостатический материал Veriset, представляющий собой ОЦ, импрегнированную трилизином, буферными солями и полиэтиленгликолем, был более эффективен по сравнению с препаратом Surgicel Nu-Knit в достижении гемостаза при резекции печени у свиней [24].

Урология. Материал, состоящий из двух слоев Tissel (фибриновый клей) и находящегося между ними слоя Surgicel (ОРЦ), успешно применен для достижения гемостаза при выполнении лапороскопической клиновидной резекции небольших опухолей почки человека [21].

В исследовании эффективности гемостатических средств на крысах с моделью резекции почки и повреждения аорты показано, что Surgicel уступает по времени достижения гемостаза средству BloodSTOP iX (Life Science Plus, Mountain View, CA), который получен из окисленной и этерифицированной регенерированной целлюлозы [20].

Спинальная хирургия. Для контроля непрерывного (длительного) венозного кровотечения могут использоваться гемостатические средства на основе ОЦ. Surgicel fibrillar (ОРЦ) был применен во время операций на позвоночнике [40]. Основное преимущество использования ОРЦ заключается в быстрой остановке кровотечения, что существенно облегчает визуализацию операционного поля. Кроме того, материал удобен в использовании - не прилипает к хирургическому инструментарию, не крошится при обрезании и его волокнистая форма позволяет использовать любое количество материала, необходимое для достижения гемостаза. Вместе с тем после достижения адекватного гемостаза необходимо удалять остатки материала из раны во избежание сдавления им спинного мозга.

Торакальная хирургия. В работе P. Habal и соавт. [23] сообщено об использовании Traumastem TAF (Bioster, Chesh republic) (ОЦ) для контроля гемостаза во время операции у больных со злокачественными новообразованиями органов грудной клетки разной этиологии. Было показано, что использование ОЦ сводит к минимуму интраоперационную кровопотерю и успешно останавливает лимфорею. Также отмечено, что биологическая основа препаратов ОЦ является основанием для безопасного их использования у этой категории больных в связи с частым проведением послеоперационной радиотерапии, при которой использование посторонних материалов затрудняет дальнейшее лечение.

Абдоминальная хирургия. Для контроля пресакральных кровотечений у больных после резекции опухоли прямой кишки были совместно использованы ОЦ и цианакрилатный клей [16]. Отмечено, что этот простой и удобный метод обеспечивает эффективный гемостаз не только во время операции, но и в послеоперационном периоде. Наблюдение за больными в течение 6-12 мес после операции не выявило осложнений.

Таким образом, анализ данных литературы за последнее десятилетие показал, что окисленная целлюлоза является одним из эффективных современных гемостатиков местного назначения, используемых в различных областях хирургии. Окисленная целлюлоза представляет собой биоразлагаемое, кровоостанавливающее, бактерицидное средство, широко используемое в медицине, в частности для остановки кровотечения и профилактики послеоперационных инфекционных осложнений в кардиохирургии, в абдоминальной хирургии, урологии и т.д. Отмечается высокая эффективность окисленной целлюлозы в достижении гемостаза грудины при кардиохирургических операциях, что позволяет считать ее хорошей альтернативой используемому для подобных целей воску. Показано, что совместное использование окисленной целлюлозы с другими гемостатическими средствами (например, цианакрилатным клеем, фибриновым клеем) позволяет достичь успешного гемостаза при различных операциях. Продолжаются работы по созданию гибридных гемостатических препаратов полифункционального действия на основе окисленной целлюлозы.

Все это позволяет сделать вывод о перспективности использования окисленной целлюлозы как гемостатического средства и разработки новых эффективных гемостатических средств на ее основе.

Несмотря на широкое применение и положительные результаты при использовании материалов на основе окисленной целлюлозы в хирургии, показано, что в ряде случаев она уступает по своим гемостатическим свойствам другим препаратам. Эти данные свидетельствуют о том, что для операций в разных областях хирургии характерно использование определенного вида гемостатика, определенной формы материала, изготовленного на основе определенного вещества, с определенным механизмом действия и применяемого при определенной локализации кровотечения. Этим объясняется наличие большого числа гемостатических препаратов и интерес исследователей к созданию новых эффективных средств для контроля локального гемостаза.

Отечественные гемостатические препараты для хирургии на основе окисленной целлюлозы отсутствуют, а зарубежные довольно дороги, что ограничивает их широкое использование. В связи с этим разработка высокоэффективных отечественных гемостатиков на основе окисленной целлюлозы, сравнимых с лучшими зарубежными аналогами, является актуальной задачей химических и медицинских исследований.