Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Пикунов М.Ю.

Институт хирургии им. А.В. Вишневского Минздрава РФ

Кузнецов Н.С.

ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва

Латкина Н.В.

ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздрава РФ, Москва

Добрева Е.А.

ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздрава РФ, Москва

Ремизов О.В.

ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития РФ

АКТГ-продуцирующие опухоли бронхолегочной локализации

Авторы:

Пикунов М.Ю., Кузнецов Н.С., Латкина Н.В., Добрева Е.А., Ремизов О.В.

Подробнее об авторах

Журнал: Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2014;(5): 21‑27

Просмотров: 930

Загрузок: 18

Как цитировать:

Пикунов М.Ю., Кузнецов Н.С., Латкина Н.В., Добрева Е.А., Ремизов О.В. АКТГ-продуцирующие опухоли бронхолегочной локализации. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2014;(5):21‑27.
Pikunov MIu, Kuznetsov NS, Latkina NV, Dobreva EA, Remizov OV. Bronchopulmonary ACTH-producing tumors. Pirogov Russian Journal of Surgery = Khirurgiya. Zurnal im. N.I. Pirogova. 2014;(5):21‑27. (In Russ.).

?>

Введение

Нейроэндокринные опухоли (НЭО), продуцирующие АКТГ, приводят к возникновению АКТГ-эктопического синдрома. Избыток продукции АКТГ в свою очередь приводит к формированию синдрома Кушинга. Впервые взаимосвязь между опухолевым процессом и развитием синдрома Кушинга была описана в 1928 г. у больного с овсяноклеточной карциномой легких [6], однако только в 60-е годы XX века была выявлена зависимость между АКТГ-зависимым синдромом Кушинга и паранео­пластическим процессом негипофизарной локализации [16]. В настоящее время доказано, что эктопическая секреция АКТГ, приводящая к возникновению эндогенного синдрома Кушинга, ассоциирована с наличием НЭО.

В 10% наблюдений синдром Кушинга представлен АКТГ-эктопическим синдромом. При подозрении на наличие у больного синдрома Кушинга диагностическая концепция состоит из трех этапов: подтверждение наличия гиперкортицизма, дифференциальная диагностика между АКТГ-зависимым и АКТГ-независимым синдромом Кушинга, определение локализации источника продукции АКТГ (гипофиз или эктопическая секреция).

Диагностический поиск очага эктопической секреции АКТГ представляет собой сложный и трудоемкий процесс. Необходимо провести полное обследование больного с целью выявления объемного образования в отдельных наблюдениях диаметром не более нескольких миллиметров.

Как правило, уже на этапе клинического осмотра больного можно предположить наличие у него гиперкортицизма, однако чаще АКТГ-продуциру­ющие опухоли нейроэндокринного происхождения по клинической картине не отличаются от типичного течения болезни Иценко-Кушинга. Для дифференциальной диагностики всем больным проводят неинвазивные тесты. В России наиболее часто используют «большую пробу с дексаметазоном» или периферическую стимуляцию десмопрессином. Медикаментозные тесты основаны на допущении, что аденома гипофиза продолжает хотя бы частично подчиняться регуляторным механизмам, свойственным здоровой ткани гипофиза (подавление выработки АКТГ в ответ на большие дозы глюкокортикоидов или стимуляция в ответ на введение кортиколиберина или десмопрессина), в то время как эктопическая опухоль не обладает такими свойствами. Наиболее чувствительным методом для установления дифференциального диагноза болезни Иценко-Кушинга и АКТГ-эктопического синдрома считается оценка градиента АКТГ при селективном заборе крови из нижних каменистых синусов до и на фоне стимуляции кортиколиберином. Несмотря на проведение исследования, у 12-20% больных локализация источника эктопической секреции АКТГ остается невыявленной. Как правило, больным с бронхолегочной локализацией карциноида производят двустороннюю адреналэктомию и/или гипофизэктомию, прежде чем диагностируют источник секреции АКТГ [4].

В настоящее время термин «карциноид» заменен определением «нейроэндокринная опухоль» и «эндокринная карцинома» (только для НЭО легких и бронхов термин «карциноид» сохранен как исключение) [6].

Бронхолегочная локализация карциноидных опухолей отмечается в 30-57% всех наблюдений скрытого АКТГ-эктопического синдрома, при этом бронхолегочные карциноидные опухоли составляют всего 1-5% выявленных новообразований легкого [13, l4].

В прошлом мелкоклеточный рак легкого считался наиболее частой причиной АКТГ-эктопи­ческого синдрома [5], однако в недавних исследованиях его роль в развитии АКТГ-эктопического синдрома была пересмотрена и признана значительно меньшей, чем при опухолях других локализаций.

Как показали исследования, АКТГ-секретиру­ющие легочные карциноиды более агрессивны, чем гормонально-неактивные НЭО, и чаще ассоциированы с метастазированием (32-46%) и высоким показателем рецидивов в отдаленные сроки после хирургического лечения (17-43%), при этом длительность периода между оперативным вмешательством и рецидивом составила в среднем 6,5 года [3, 17, 19]. Напротив, сотрудниками клиники Мейо была продемонстрирована сравнительно низкая частота метастазирования бронхолегочных карциноидов в лимфатические узлы (5%) и рецидивов (18%). Авторы сделали вывод, что легочные карциноиды не столь агрессивны, а выполнение анатомической резекции легкого с образованием и медиа­стинальной лимфаденэктомией позволяет достичь хороших результатов у таких больных [8].

Основной задачей нашего исследования явилась разработка комплекса диагностических исследований с целью раннего выявления локализации первичной АКТГ-продуцирующей опухоли и выбора способа радикального хирургического лечения больных.

Материал и методы

В основу исследования положены результаты обследования и хирургического лечения 15 больных с АКТГ-продуцирующей опухолью бронхолегочной локализации в период с 2005 по 2013 г. Больные обследованы, оперированы и находятся под наблюдением в Эндокринологическом научном центре и в торакальном отделении Института хирургии им. А.В. Вишневского.

Возраст больных варьировал от 16 до 60 лет. Мужчин и женщин было практически поровну. Больные поступали по направлениям эндокринологов лечебных учреждений по месту жительства с клинической картиной болезни Иценко-Кушинга. Всем было проведено клиническое обследование, включающее сбор жалоб и анамнестических данных, физикальный осмотр (степень и тип ожирения, овал и цвет лица, состояние кожи туловища и конечностей, наличие или отсутствие стрий, гирсутизма), лабораторные исследования и топический поиск очага эктопической секреции АКТГ после исключения центральной продукции АКТГ (рис. 1).

Рисунок 1. Внешний вид больного с АКТГ-продуцирующей опухолью. «Лунообразное лицо», диспластическое распределение подкожной жировой клетчатки, стрии багрово-синюшной окраски.

Для подтверждения наличия АКТГ-зависимого гиперкортицизма изучали суточный ритм секреции АКТГ в цельной крови с EDTA и кортизола в сыворотке крови в 8 и 23 ч с помощью радиоиммунного и иммуноферментного методов. Избыточным считали уровень АКТГ выше 66,0 пг/мл в 8 ч и 30,0 пг/мл в 23 ч, кортизола - выше 626,0 нмоль/л в 8 ч и 270,0 нмоль/л в 23 ч. Определение суточной экскреции свободного кортизола в моче проводили с использованием иммуноферментного метода. В суточной моче избыточным считали уровень свободного кортизола более 413 нмоль.

Пробы с дексаметазоном (малая и большая или малый и большой подавляющие ночные тесты) проводили следующим образом. В первый день функционального теста у больного натощак с 8 до 9 ч производили забор периферической крови для определения исходного уровня кортизола. В 23 ч этих же суток назначали 1 мг дексаметазона для проведения малой пробы с целью подтверждения наличия эндогенного гиперкортицизма. На следующее утро в 8 ч повторно брали кровь для определения кортизола. Снижение уровня кортизола в крови после проведения теста до уровня менее 50 нмоль/л считали положительным результатом. Отсутствие снижения кортизола до указанного уровня после приема 1 мг (2 таблетки) дексаметазона расценивали как отрицательный результат и наличие эндогенного гиперкортицизма. Ночной большой подавляющий тест проводили по тому же протоколу, что и малую пробу, только вводимую дозу дексаметазона увеличивали до 8 мг (16 таблеток). Снижение уровня кортизола после приема 16 таблеток дексаметазона более чем на 60% исходного расценивали как центральную форму гиперкортицизма, отсутствие значительного снижения уровня АКТГ (менее чем на 60%) свидетельствовало в пользу АКТГ-эктопиче­­-с­кого синдрома.

Диагностический алгоритм включал магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга с целью выявления новообразований. Критерием включения в исследуемую группу было отсутствие неопластических изменений в области головного мозга и особенно гипофиза.

Для уточнения источника повышенной продукции АКТГ проводили исследование его концентрации после раздельной катетеризации каменистых синусов на фоне стимуляции десмопрессином. В случае отсутствия опухоли в гипофизе, наличия градиента концентрации АКТГ более 2 при проведении селективного забора крови из кавернозных синусов инициировали дальнейший поиск НЭО, секретирующей АКТГ. Использовали сочетание различных методов топической диагностики: УЗИ органов брюшной полости и малого таза; мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ) органов грудной клетки, средостения, брюшной полости, малого таза; эзофагогастродуоденоскопию и колоноскопию; сканирование всего тела с меченым октреотидом.

После обследования в легком были выявлены образования диаметром от 5 до 25 мм, что соответствовало карциноидной опухоли. Исходя из размеров опухоли, ее локализации и наличия сопутствующих заболеваний, определяли объем резекции легочной ткани. В 5 (33,3%) наблюдениях была выполнена лобэктомия, в 1 (6,67%) - бронхотомия с бронхопластической реконструкцией, в остальных 9 (60%) - анатомические резекции легких в объеме сегментэктомии.

Критерием эффективности лечения являлось снижение содержания АКТГ до уровня ниже референсного диапазона в течение первых суток после оперативного лечения.

Морфологический анализ операционного материала включал гистологический и иммуногистохимический методы исследования. Морфологическую верификацию карциноидных опухолей (типичных, атипичных) бронхов и легких, мелкоклеточного рака легкого проводили в соответствии с гистологической классификацией ВОЗ (2004 г.). Иммуногистохимическое исследование выполняли на срезах 15 опухолей, ассоциированных с АКТГ-эктопическим синдромом, с антителами к АКТГ.

Осложнений после хирургического вмешательства не было. Период наблюдения больных после хирургического вмешательства варьировал от 8 мес до 5 лет.

Результаты и обсуждение

Нами разработан диагностический алгоритм, позволяющий проводить исследования с целью выявления локализации АКТГ-продуцирующей опухоли.

У всех больных при внешнем осмотре определялись матронизм, багровые стрии, распределение подкожной жировой клетчатки по кушингоидному типу.

Данные анамнеза не позволяют выявить закономерности развития заболевания. Чаще его диагностировали у больных молодого трудоспособного возраста (65% больных были в возрасте от 16 до 45 лет). Существенных объективных факторов, провоцирующих развитие заболевания, выявить не удалось.

Симптомов со стороны респираторной системы не было. Только одного больного с эндобронхиальной локализацией карциноидной опухоли длительное время беспокоил кашель.

Несмотря на проведение многократных клинико-лабораторных исследований, у 12-20% больных локализация источника эктопической секреции АКТГ остается невыясненной.

Следует отметить, что в стандартную схему диагностического алгоритма входила МРТ головного мозга и органов брюшной полости. При обследовании больных убедительных данных о наличии опухолевого поражения гипофиза или надпочечников не было получено.

КТ является наиболее чувствительным методом диагностики эктопического источника АКТГ-продуцирующей опухоли с локализацией в паренхиме легкого. Было показано, что КТ всего тела позволяет выявить локализацию эктопической АКТГ-продуцирующей опухоли у 81-87,5% больных. Сочетание КТ и МРТ повышает эффективность исследования до 91,8% [13].

При внутрилегочных карциноидах рентгенография грудной клетки обладает низкой диагностической чувствительностью. Только у 5 (33,3%) больных были выявлены периферические образования, минимальный диаметр которых превышал 10 мм.

Таким образом, больным с необъяснимой эктопической продукцией АКТГ, имеющим какие-либо даже небольшие внутрилегочные образования, нужно выполнять МСКТ [18] (рис. 2).

Рисунок 2. Компьютерная томограмма. Периферическое образование (типичный карциноид) в нижней доле правого легкого.

После МСКТ с контрастным усилением зоны локализации патологического образования в режиме высокого разрешения нам удалось сформировать три группы больных: очевидную, сомнительную и отрицательную.

Очевидная группа: у 6 (40%) больных были выявлены периферические образования в легких диаметром от 6 до 15 мм с контрастным усилением в венозную фазу, что позволило предположить наличие карциноидной опухоли с продукцией АКТГ. Этот факт явился показанием к хирургическому лечению.

Сомнительная группа: у 5 (33,33%) больных выявленные образования в паренхиме легких были диаметром от 2 до 5 мм, что не позволило однозначно высказаться о характере процесса из-за малых размеров. В этой группе больным было рекомендовано дополнительное обследование органов брюшной полости с целью выявления других источников АКТГ-эктопии. Полученные клинико-рентгенологические данные определяли дальнейшую лечебную тактику. Этим больным выполнили адреналэктомию в связи с гиперплазией надпочечников и проводили динамическую КТ органов грудной клетки через 3, 6 и 12 мес. У всех больных этой группы через 3-6 мес отмечено увеличение размеров образований в легких на 2-3 мм, а также феномен увеличения градиента накопления контрастного препарата в опухоли не только в венозную, но и в артериальную фазу. Всем 5 наблюдаемым в течение 12 мес были произведены операции на органах дыхания. В раннем послеоперационном периоде был получен стойкий клинический эффект в виде нормализации показателей АКТГ (до 3-7 ммоль/л).

Отрицательная группа: у 4 (26,67%) больных при обследовании, в частности по данным КТ органов грудной клетки, не было выявлено патологических изменений со стороны органов дыхания. После двусторонней адреналэктомии лишь через 12-24 мес при динамическом наблюдении в легких были выявлены патологические образования, что позволило сформировать показания к хирургическому лечению.

Наши результаты сравнимы с результатами диагностического поиска зарубежных коллег. Так, в одном из исследований 30% больных с АКТГ-продуцирующей опухолью бронхолегочной локализации была выполнена гипофизэктомия (в некоторых работах этот показатель достигает 50% [19]) и еще 30% - адреналэктомия, прежде чем определена истинная локализация НЭО [8]. В нашем наблюдении показаний к гипофизэктомии не было.

У одного больного с АКТГ-эктомией был обнаружен карциноид бронха. Карциноид бронхов - наиболее сложная для диагностики визуализирующими методами исследования опухоль, так как имеет сравнительно небольшие размеры и часто располагается в толще легкого, где дифференцировать новообразование от сосудистого компонента весьма сложно при использовании стандартных методов диагностики [2]. К сожалению, крупные исследования показали, что в 67-86% наблюдений обзорная рентгенография, КТ органов грудной клетки не позволяют выявить каких-либо изменений у больных с АКТГ-эктопическим синдромом при внутрибронхиальной локализации опухоли. В нашем наблюдении диагноз удалось установить и верифицировать с помощью фибробронхоскопии, поэтому мы рекомендуем включать ее в диагностический алгоритм обследования больных с невыявленным АКТГ-синдромом.

В последнее время в клиническую практику широко внедряются радиоизотопные методы исследования. Сцинтиграфия с 111In-октреотидом может помочь в идентификации источника АКТГ-эктопического синдрома у большинства больных с НЭО, включая бронхиальный карциноид (80% бронхогенных карциноидов имеют рецепторы к соматостатину) [12], так как при использовании этой методики могут быть обнаружены новообразования бронхов диаметром менее 1 см. Однако к применению такой методики должны быть четкие показания, так как при прямом сравнении было показано, что сцинтиграфия с 111In-октреотидом позволяет обнаружить меньшее число опухолей, чем МСКТ [5].

На основании этих данных в настоящее время распространено мнение, согласно которому проведение сцинтиграфии с октреотидом целесообразно только для подтверждения результатов КТ/МРТ [13, 14]. Более того, было показано, что сцинтиграфия с октреотидом зачастую дает ложноположительные результаты, на которые нельзя опираться без подтверждения данными КТ или MPT [15]. У некоторых больных с АКТГ-эктопическим синдромом и нетипичным расположением образования сцинтиграфия с использованием октреотида позволяет выполнять хирургическое лечение [10]. Если опухоль целиком находится интрапаренхиматозно и представляет собой солитарный узел, чрезвычайно сложно отличить ее от других внутрилегочных узлов. В такой ситуации прибегают к радиоизотопным исследованиям и используют сцинтиграфию с октреотидом, которая повышает чувствительность диагностики карциноида. К сожалению, при использовании этой методики также не исключена возможность получения ложноположительного результата, что приводит к выполнению ненужного хирургического вмешательства [7].

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с использованием 18F сопровождается менее достоверными результатами и является менее чувствительным методом в отношении АКТГ-продуциру­ющих опухолей, чем КТ и МРТ, что объясняется низкой метаболической активностью данного вида новообразований. В то же время отмечено, что ПЭТ с использованием 11С и 68Ga имеет свои преимущества в диагностике АКТГ-продуцирующих опухолей эктопической локализации.

В 3 (20%) наблюдениях нами были выполнены ПЭТ и сцинтиграфия с октреотидом. При этом достоверных данных, определяющих выбор той или иной лечебной тактики, мы не получили. Вероятно, окончательное суждение об этом методе диагностики сформируется по мере накопления клинического опыта.

Таким образом, МСКТ органов грудной клетки с контрастным усилением является ключевым методом диагностики АКТГ-эктопического синдрома при внутрилегочной локализации очага секреции.

Раннее обнаружение локализации очага эктопической секреции АКТГ является первостепенным вопросом лечения больных с АКТГ-эктопическим синдромом. Это позволяет избежать выполнения напрасных хирургических вмешательств, таких как адреналэктомия и гипофизэктомия.

Методом выбора лечения при АКТГ-продуци­рующей опухоли бронхолегочной локализации является хирургический, он основан на трех принципах: 1) полное удаление опухоли в пределах здоровых тканей; 2) максимальное сохранение невовлеченной паренхимы легкого; 3) выполнение ипсилатеральной медиастинальной лимфаденэктомии [18]. В настоящее время ведутся споры о целесообразности и эффективности сегментарной резекции и лоб­эктомии [1]. Некоторые авторы утверждают, что частота рецидивирования опухоли выше у больных, которым выполнили сегментарную резекцию. При этом ремиссия достигается только после повторного оперативного вмешательства, в связи с чем делают вывод, что хирургическое лечение при наличии подобных высокоактивных опухолей должно включать анатомическую резекцию и радикальную лимфаденэктомию [8].

Однако в одном из последних крупных исследований, сравнивающих эффективность лобэктомии и сублобарной резекции у больных с типичными и атипичными карциноидами бронхолегочной локализации, показано, что общая и специфическая для данного заболевания 5-летняя выживаемость составила 80 и 90% соответственно. Средняя продолжительность жизни была несколько выше после выполнения лобэктомии, чем после сублобарной резекции (86 мес против 83 мес соответственно), однако при мультивариантном анализе было показано, что сублобарная резекция не уступает лобэктомии по таким параметрам, как общая и специфическая для этого заболевания выживаемость [11].

В нашем наблюдении было выполнено 5 (33,3%) лобэктомий, 9 (60%) сублобарных резекций или сегментэктомий и 1 (6,67%) бронхотомия с бронхопластической реконструкцией. Объем резекции легкого определяли с учетом: 1) локализации образования в паренхиме легкого (в случае прикорневой локализации образования целесо­образно выполнять лобэктомию); 2) размеров (при опухоли диаметром до 1 см можно ограничиться анатомической резекцией легкого); 3) тяжести гормональных нарушений в связи с хроническим АКТГ-синдромом (остеопороз, артериальная гипертензия, надпочечниковая недостаточность и др.). Критерием эффективности хирургического лечения считается резкое снижение показателей АКТГ в первые сутки после операции. Послеоперационный период у всех больных протекал без осложнений. У 13 больных был верифицирован типичный карциноид легкого, у 3 - атипичный. По настоящее время продолжается динамическое наблюдение за всеми оперированными больными.

В течение периода наблюдения отмечается выраженный клинический эффект лечения у всех больных. На основании данных КТ органов грудной клетки признаков новообразований в легких нет, показатели АКТГ не превышают референсных значений. У 7 больных изменилась внешность, исчезли стрии, отмечается тенденция к нормализации массы тела (снижение массы на 7-18 кг за 8-24 мес). Пациенты вернулись к повседневной жизни, социально адаптированы.

Прогноз у больных с типичным карциноидом легких довольно благоприятный, так как 5- и 10-летняя выживаемость, по данным разных авторов, превышает 90%, а причиной смерти являются, как правило, интеркуррентные заболевания. Наличие лимфогенных метастазов, как и при других онкологических заболеваниях, - это неблагоприятный прогностический фактор, однако его значение при типичном карциноиде превышает таковое при атипичном при аналогичной распространенности [9].

Оперативное лечение предпочтительно при этом виде опухолей. Как показали исследования, средний период между диагностикой синдрома Кушинга и хирургическим вмешательством составляет 31 мес (1-264 мес) [39]. Нельзя не отметить, что, несмотря на применение довольно простых методов диагностики, нам удалось не прибегая к дополнительным методам исследования, таким как сцинтиграфия и ПЭТ, у 11 (73%) больных визуализировать опухоли в сравнительно короткий срок - менее чем за 12 мес. Это позволило избежать осложнений, связанных с длительным воздействием на организм гиперкортизолизма, а также метастазирования опухоли. Безусловно, такая оперативная работа возможна только благодаря слаженным действиям, настороженности и опыту врачей разных специальностей. Только междисциплинарный подход и взаимодействие врачей разных специальностей позволяют осуществить быстрое диагностирование и оперативное удаление опухоли.

Наличие АКТГ-продуцирующей опухоли бронхолегочной локализации - довольно редкое заболевание в повседневной клинической практике, об этом свидетельствует сравнительно небольшое число наших наблюдений. С этим заболеванием больные годами находятся под наблюдением, проходят обследования, не получая соответствующего лечения, их внешность меняется, вызывая психоэмоциональную травму. Отсутствие клинического опыта, доступной современной объективной информации об этом заболевании не позволяет врачам общей практики своевременно установить правильный диагноз. Ранняя диагностика АКТГ-продуцирую­щей опухоли является первостепенной задачей. Это дает возможность избежать адреналэктомии и ненужной гипофизэктомии, ограничить вредоносный эффект хронического гиперкортизолизма и уменьшить риск метастазирования. Хирургическое лечение целесо­образно проводить в специализированном учреждении. Объем резекции легкого определяют индивидуально по результатам обследования больного. Динамический контроль следует осуществлять через каждые 6 мес в течение 4-5 лет.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail