На рубеже веков печеночная недостаточность (ПечН) остается одной из самых актуальных проблем медицины, что в немалой степени связано с высокой летальностью, достигающей 90%, несмотря на современные методы интенсивной терапии [32, 35]. Рост частоты смертельных исходов при ПечН объясняется высоким потреблением алкоголя и его суррогатов, а также ростом заболеваемости вирусными гепатитами среди населения.

Печень является основным местом синтеза альбумина, факторов свертывания и фибринолиза, принимает участие в глюконеогенезе, а также несет дезинтоксикационную нагрузку. В результате повреждения печени происходит накопление токсичных продуктов, представленных водорастворимыми (аммиак, фенилаланин, тирозин) и альбуминсвязанными токсинами - АСТ (жирные кислоты, эндогенные бензодиазепины, желчные кислоты, билирубин, ароматические соединения, эндогенные вазодилататоры). Эти вещества являются ведущими в развитии и сохранении дисфункции органов, наблюдаемой при формировании ПечН [25].

При возникновении ПечН симптомы основного заболевания уходят на второй план, а результаты лечения зависят от возможности адекватного и своевременного устранения печеночной дисфункции и связанных с ней синдромов: печеночной энцефалопатии (ПЭ), нарушений гемодинамики, гепаторенального синдрома и нарушений гемостаза. ПечН можно определить как декомпенсацию функции печени, которая проявляется возникновением желтухи, коагулопатии и ПЭ, нередко переходящей в коматозное состояние. В любом случае при возникновении ПечН происходит нарушение детоксицирующей и синтетической функций печени [8].

Основными целями терапии при ПечН являются поддержание функции печени, предупреждение или сведение к минимуму развития вторичных осложнений со стороны органов и систем. Одной из главных задач лечения можно считать возможность создания условий для регенерации гепатоцитов. Потенциально эффективны при этом экстракорпоральные методы лечения (ЭМЛ). В настоящий момент они стали неотъемлемым компонентом терапии больных в критических состояниях: 67-84% пациентов, находящихся в отделениях интенсивной терапии, проводится экстракорпоральная детоксикация. В основе действия ЭМЛ на организм больного лежит снижение уровня интоксикации, коррекция уремических нарушений, контроль водно-электролитного и кислотно-основного обменов [7].

У больных с ПечН экстракорпоральная поддержка направлена на купирование проявлений полиорганной недостаточности и создание условий для восстановления функции печени. На данный момент ЭМЛ используют как «мост» для трансплантации, т.е. жизнь больного поддерживается максимально долго с целью подбора донорского органа и выполнения успешной операции.

В других случаях ЭМЛ создает условия для регенерации гепатоцитов и восстановления функции печени. В идеале различные методики должны протезировать основные ее функции - детоксикационную, синтетическую

и метаболическую. На практике протезируются де­токсикационная и синтетическая функции печени [18, 37].

Существующие методы экстракорпоральной поддержки условно можно разделить на две группы - «биологические» и «небиологические» [11].

За последние 50 лет было испробовано большое количество «биологических» систем поддержки печени. «Биологические» системы создавались с целью частичной замены синтетической функции печени наряду с протезированием дезинтоксикационной. Данные системы используют клетки печени как биологический компонент, позволяющий выполнять возложенные на них задачи. В зависимости от вида используемых клеток все системы можно разделить на три группы: системы с использованием гепатоцитов человека, свиньи и клеток гепатомы человека [11, 30]. С целью органозамещения применяют взвесь живых гепатоцитов массой от 150 до 450 г, т.е. примерно от 10 до 30% массы печени [40].

Гепатоциты свиньи первыми использовались в «биологических» системах. Одной из них является HepatAssist (Arbios Systems Inc, Allendale, NJ), которую применили для лечения около 200 больных. При этом «биореактор» заполняли гепатоцитами свиньи, отделенными от крови пациента с помощью специальной биомембраны [12].

Другой системой является AMC-BAL (Академический медицинский центр - AMC, Амстердам, Нидерланды). M. van de Kerkhove и соавт. [44] описали успешное применение данного комплекса у больных с острой ПечН. В результате применения системы 6 больным была выполнена трансплантация печени, у 1 больного наблюдали восстановление функции печени.

Кроме перечисленных выше «биологических» систем, в литературе можно найти упоминания об Экстракорпоральном модуле поддержки печени (Modular Extracorporeal Liver Support - MELS) и Биоискусственной поддерживающей системе печени (Bioartificial Liver Support System - BLSS). Оба комплекса показали свою безопасность, однако количество больных, леченных с использованием этих методик, незначительно [23, 33].

«Биологические» методы имеют ряд недостатков, к которым следует отнести необходимость получения стерильной взвеси гепатоцитов из печени поросят и потребность в громоздком оборудовании. Кроме того, при использовании гепатоцитов, фиксируемых на сорбенте, необходимо включение оксигенатора в экстракорпоральный контур. Иная проблема, возникающая при использовании «биологических» систем, связана с иммунными реакциями больных на чужеродные антигены, а также с существующей вероятностью инфицирования ретровирусами свиньи [14, 18].

Другим направлением развития «биологических» систем явилось использование клеточной линии, полученной из гепатобластомы - клеток гепатомы человека (С3А). Клетки помещают в модифицированную диализную колонку. Мембрана колонки способна пропускать вещества с молекулярной массой до 70 кДа. Данная система получила название «Экстракорпоральная поддержка печени» (Extracorporeal Liver Assist Device - ELAD).

В ELAD кровь отделяется от ультрафильтрата и циркулирует через 4 картриджа, заполненных гепатомой линии С3А; в каждом картридже содержится 110 г клеток. Исследования показали, что клетки С3А способны синтезировать альбумин, трансферрин, С3-комплемент, факторы свертывающей системы крови V и VII [24]. Первое клиническое применение ELAD относится к 1992 г. В первом рандомизированном исследовании у людей было продемонстрировано снижение уровня билирубина, аммиака и регресс энцефалопатии [15, 41]. Большое рандомизированное исследование ELAD было выполнено в Китае у 60 больных с декомпенсацией хронической ПечН. Авторы отметили, что выживаемость в изучаемой группе была выше по сравнению с контрольной (80% против 50%) [46], однако из-за сложности методик и наличия большого числа осложнений «биологические» методы лечения больных с ПечН не получили широкого распространения.

«Небиологические» методы основаны на процессах адсорбции и фильтрации и замещают детоксикационную функцию печени. К данному типу относятся гемодиализ (ГД), гемофильтрация (ГФ), плазмообмен (ПО), гемосорбция (ГС), молекулярная адсорбирующая рециркулирующая cистема (МАРС), сепарация и адсорбция фракционированной плазмы (FPSA, или Prometheus).

На ранних этапах применялись методы, позволяющие удалять водорастворимые токсичные вещества, медиаторы воспаления, вызывающие повреждение печени, почек, головного мозга и сердечно-сосудистой системы [19].

ГД практически моделирует основные механизмы нормального функционирования почки - фильтрацию и реабсорбцию, что и обеспечивает выведение водорастворимых веществ. ГД, применяемый при почечной недостаточности, также был использован в терапии больных с ПечН [10]. Первое применение ГД в случае ПечН относится к 1956 г. После процедуры отмечалось снижение уровня аммиака в крови, что вело к уменьшению степени энцефалопатии у 4 из 5 больных. Однако выживаемость не повышалась, что связано, по-видимому, с удалением при ГД только водорастворимых токсинов с малой молекулярной массой. Это приводит к уменьшению проявления ПЭ, но не влияет на количество смертельных исходов [9]. Кроме того, применение ГД при тяжелом течении ПечН может сопровождаться значительным количеством осложнений, в том числе гипотонией, плохо поддающейся коррекции, что и сводит на нет результаты использования диализа.

В 1976 г. P. Opolon и соавт. [29] c целью повышения эффективности ГД предложили новую диализную мембрану, позволяющую удалять высокомолекулярные субстанции размером 5000 дальтон. В последующем метод, основанный на конвекционном переносе воды, низко- и среднемолекулярных веществ через полупроницаемую мембрану с внутривенным введением сбалансированного кровезаменяющего раствора, получил название гемофильтрации. Поскольку объем вводимой жидкости при ГФ во много раз превышает объем циркулирующей крови, считается, что положительный эффект достигается за счет детоксикации тканевого и внутриклеточного пространств, из которых по градиенту концентрации токсичные вещества перемещаются в сосудистое русло. Клиническими эффектами применения ГФ можно считать удаление аммиака, меркаптанов, жирных кислот. Тем не менее результаты использования ГФ при ПечН нельзя признать удовлетворительными. Так, из 24 больных, в лечении которых использовали ГФ, выжили только 5, остальные умерли вследствие прогрессирования ПечН.

Еще одним методом детоксикации, который применялся в середине прошлого столетия, являлось обменное переливание крови. В его основе было удаление токсичных веществ вместе с кровью. Эффективность методики была кратковременной из-за постоянной продукции токсичных веществ и необходимости замещения крови реципиента кровью донора в больших объемах, что вело к развитию осложнений, в первую очередь к иммунологическим конфликтам [22, 42].

С 60-х годов XX века ГС широко использовалась у больных с ПечН [6, 17]. ГС обладает способностью адсорбировать различные токсичные вещества, которые вызывают симптомы ПечН. Однако более поздние исследования, проведенные в 70-е и 80-е годы, не выявили стойких положительных результатов использования ГС у пациентов с ПечН по сравнению с контрольными группами, в которых проводили медикаментозную терапию. В дальнейшем в контролируемых исследованиях была показана неэффективность ГС [28]. Кроме того, выявлены ее побочные эффекты, в том числе травма форменных элементов крови, особенно тромбоцитов. Количество тромбоцитов во время процедуры ГС может снижаться на 15-50% исходного уровня, что создает опасность развития тяжелых осложнений и может привести к «тромбозу» сорбента [3, 28].

ПО - это метод, позволяющий отделить плазму от форменных элементов крови. В качестве замещения используются свежезамороженная плазма и альбумин. Бесспорно, ПО является более эффективным методом по сравнению с ГД, так как в состоянии удалять широкий спектр токсичных веществ, включая АСТ (снизить уровень билирубина, ароматических аминокислот). Исследования показали, что ПО уменьшает проявления интоксикации, снижает степень ПЭ [21]. По данным F. Larsen и соавт. [21], выживаемость в группе, в которой проводился ПО, была выше, чем в группе при стандартной медикаментозной терапии (58,7% против 47,8%).

В то же время ПО является неселективным методом, при его использовании происходит удаление всего спектра веществ, содержащихся в плазме, включая фактор роста гепатоцитов. Кроме того, проведение ПО требует значительного количества донорской плазмы, что может способствовать проявлению иммунных реакций и повышает риск инфицирования больного вирусами гепатитов В и С, вирусом иммунодефицита человека, цитомегаловирусом и вирусом герпеса.

Изолированное применение только одного вида ЭМЛ, несмотря на положительные клинические и лабораторные эффекты, существенно не снижает смертность больных с ПечН. Причинами неудовлетворительных результатов лечения являются лишь частичное замещение с помощью перечисленных выше методов ЭМЛ дезинтоксикационной функции печени и отсутствие избирательной селективности к токсичным веществам.

Следующим этапом было создание систем, позволяющих максимально замещать детоксикационную функцию печени и удалять широкий спектр токсичных веществ. Результатом этих работ явилось создание альбуминового диализа и FPSA (Prometheus).

Prometheus («Фрезениус», Германия) сочетает сепарацию и адсорбцию фракционированной плазмы с гемодиализом. Первое использование FPSA относится к 1999 г. [31].

Система Prometheus состоит из двух экстракорпоральных контуров: контур циркуляции крови и контур циркуляции плазмы. Сепарация плазмы происходит с помощью высокопроницаемого фильтра. Мембрана проницаема для молекул массой 250 кДа, т.е. для альбумина (коэффициент просеивания 0,6). Клиническое использование системы Prometheus показало, что во время процедуры удаляются билирубин, желчные кислоты, креатинин, мочевина и аммиак [13, 31, 34].

Еще одна подобная система - МАРС («Гамбро», Швеция) комбинирует два метода - диализ и адсорбцию, позволяющих удалять водорастворимые и альбуминсвязанные токсины [34, 37]. Эта система была разработана в начале 90-х годов XX века в городе Росток (Германия). Предпосылками для создания альбуминового диализа послужили сведения о том, что альбумин является специфическим переносчиком токсинов в крови. В экспериментальных работах было показано, что даже молекулы, тесно связанные с альбумином, например неконъюгированный билирубин, могут быть удалены путем диализа при использовании специфических альбуминнепроницаемых диализных мембран и диализного раствора, содержащего альбумин [20, 25, 34].

Результатом указанных исследований стало создание системы альбуминового диализа - экстракорпоральной системы для поддержания функции печени, в основе которой лежит концепция диализа с использованием специ­фической мембраны («Тераклин AG», Германия, сечение 50 кДа, коэффициент просеивания для альбумина 0,1) и альбумина в качестве диализата.

Первое упоминание о клиническом использовании относится к 1996 г. В 1999 г. J. Stange и соавт. представили данные о применении МАРС у 13 больных с декомпенсацией хронической ПечН. Авторы описали эффекты в виде снижения уровня билирубина, желчных кислот, а также регресса энцефалопатии. Снижение уровня АСТ в крови больного приводит к уменьшению уровня интоксикации, тем самым способствуя регенерации печеночных клеток [16, 26, 27, 39].

Клиническими исследованиями, проведенными за последние 20 лет, установлено, что указанная система позволяет дополнять и поддерживать функцию печени до тех пор, пока не восстановится функция гепатоцитов, или поддерживать жизнь пациента в ожидании трансплантации печени. Показаниями к применению терапии МАРС является обострение хронической ПечН, острая ПечН, гепаторенальный синдром, ПечН после операции на печени или первичная дисфункция печеночного трансплантата [20, 45]. В 2002 г. в медицинском журнале «Liver» были опубликованы результаты анализа лечения 176 больных с ПечН на основе международного регистра по изучению эффективности МАРС [38]. Авторы статьи показали, что МАРС является безопасным и эффективным методом терапии, позволяющим снизить летальность при различных формах ПечН. Начиная с первых публикаций общее количество сеансов МАРС превысило 20 000 у более 5000 больных с ПечН [43].

В России включение методики МАРС в комплексную терапию при ПечН началось с 2002 г. Следует отметить, что первые процедуры МАРС продемонстрировали уникальные свойства данного метода. Это проявлялось положительными исходами при лечении группы больных с выраженной ПечН, которые изначально имели неблагоприятный прогноз. Необходимо подчеркнуть, что из тех пациентов, которым были проведены процедуры МАРС-терапии, выжили около 60%. Данный показатель значительно превышал выживаемость больных при стандартном лечении ПечН [1, 2, 4, 5].

В настоящее время нет специфического лечения ПечН и связанных с ней синдромов. Причины, вызывающие развитие ПечН, многочисленны и разнообразны. Это токсические, вирусные или ишемические повреждения ранее здоровой печени, приводящие к массивному некрозу гепатоцитов, либо осложнения хронического заболевания печени у пациента с ограниченными функциональными резервами органа, приводящие к декомпенсации. Конечным результатом патологического процесса является развитие осложнений ПечН: ПЭ и комы, почечной недостаточности, асцита, коагулопатии и сепсиса.

Таким образом, основная стратегия лечения на данный момент заключается в поддержании утраченных функций печени до возможной спонтанной регенерации печени или до трансплантации. Развитие современной медицины в области экстракорпоральной детоксикации предоставляет возможность успешного лечения крайне тяжелого контингента подобных больных. Вместе с тем эффективность рассмотренных методов экстракорпоральной поддержки ограничена способностью каждого из них удалять различные группы токсичных веществ. Одним из самых перспективных методов лечения больных с печеночной недостаточностью на сегодняшний день остается МАРС.