Нарушения функции почек и печени в послеоперационном периоде наблюдаются у 2-3% больных, оперированных на сердце. В связи с эти предпринимаются попытки использования в комплексной терапии кардиохирургических пациентов различных органопротекторных методик и средств, таких как антиоксиданты (мексидол) [24], метаболические препараты (креатинфосфат) [1], ингибиторы фибринолиза (апротинин) [12, 13], наркозные средства (пропофол) [14], лейкофильтры, деконтаминация кишечника, ингибиторы фосфодиэстеразы [39]. Вместе с тем данная проблема далека от окончательного разрешения и поиски новых препаратов и подходов остаются крайне актуальными.

Цель данного клинического исследования - оценка влияния инфузионного препарата реосорбилакт на лабораторные, клинические показатели и нейро-когнитивные функции в раннем послеоперационном периоде у больных, оперированных на сердце и магистральных сосудах.

Выполнено проспективное рандомизированное сравнительное исследование. Рандомизацию проводили методом случайных чисел. Реосорбилакт вводили сразу после операции, при поступлении в ОРИТ, через 24 ч после операции, через 72 ч после операции в дозе 400 мл внутривенно капельно в течение часа.

Реосорбилакт - это комплексный полифункциональный инфузионный препарат. 1 л реосорбилакта содержит сорбитола 60,0 г, натрия лактата 19,0 г, натрия хлорида 6,0 г, кальция хлорида 0,1 г, калия хлорида 0,3 г, магния хлорида 0,2 г, воды для инъекций до 1 л. Осмолярность раствора 900 мосмоль/л, энергетическая ценность 240 ккал/л, pH 6,0-7,6. Основными фармакологически активными веществами являются сорбитол и натрия лактат. Благодаря высокой гиперосмолярности реосорбилакт вызывает поступление жидкости из межклеточного пространства в сосудистое русло, что способствует улучшению микроциркуляции и перфузии тканей. Перемещение жидкости из межклеточного сектора во внутрисосудистый сопровождается увеличением ОЦК за счет увеличения объема плазмы. Благодаря мощному специфическому осмодиуретическому эффекту сорбитола, связанному с отсутствием у человека природных механизмов реабсорбции многоатомных спиртов в проксимальных почечных канальцах, отмечается диуретическое действие реосорбилакта. Помимо этого, сорбитол, частично метаболизируясь до фруктозы, способствует нормализации углеводного и энергетического обменов. Сорбитол стимулирует окисление жирных кислот по некетогенному пути метаболизма и способствует более легкому использованию кетоновых тел в цикле Кребса. Это особенно благоприятно сказывается на улучшении функционального состояния гепатоцитов, в которых восстанавливается депо гликогена. Немаловажно, что сорбитол усиливает моторику кишечника за счет прямого воздействия на нервно-рецепторный аппарат кишечной стенки и усиления синтеза и секреции вилликинина, холецистокинина и витаминов группы В.

Натрия лактат способствует коррекции нарушений кислотно-основного состояния плазмы крови, а также, участвуя в реакциях углеводно-энергетического обмена, восстанавливает и стимулирует функции клеток ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) печени и почек.

Все это обусловливает широкий спектр действия реосорбилакта: противошоковое, энергетическое, дезинтоксикационное, диуретическое, нейтрализация метаболического ацидоза [4, 5, 7, 11, 15, 16, 21, 28, 30-32].

Критерии включения в исследование

1. Информированное согласие на бланке письменного информированного согласия, подтвержденное подписью пациента и датой.

2. Возраст 30-80 лет.

3. Индекс массы тела ≤40 кг/м² или масса тела >55 кг.

4. Операционный доступ - срединная стернотомия.

5. Длительность искусственного кровообращения не более 210 мин.

6. NYHA класс I-IV или ФИ≥35%.

Критерии исключения

1. Острое нарушение мозгового кровообращения, тромбоз глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболия легочной артерии в течение 3 мес до операции.

2. Острый инфаркт миокарда за 7 и менее дней до операции.

3. Неконтролируемый уровень глюкозы в крови.

4. Болезни почек до операции с уровнем креатинина крови >2,5 мг%.

5. Повышение уровня сывороточных ферментов крови (АСТ, АЛТ выше 80 Е/л и/или билирубина крови выше 40 мкмоль/л).

6. Аллергия на изучаемый препарат или другие подобные лекарства.

7. Длительность искусственного кровообращения более 210 мин.

8. Осложнения, требующие возвращения больного в операционную (развитие кардиогенного шока с установкой внутриаортальной баллонной контрапульсации, кровотечения после операции, требующее выполнения рестернотомии).

9. Острый инфаркт миокарда, развившийся интраоперационно или после операции.

10. Острое нарушение мозгового кровообращения, тромбоэмболия легочной артерии, развившиеся интраоперационно или после операции.

11. Наличие выраженных когнитивных расстройств, нарушения слуха и зрения до операции.

В исследование было включено 50 больных. 25 больным вводили реосорбилакт. Контрольную группу составили 25 пациентов, которым проводили стандартную терапию. В основной группе было 17 мужчин и 8 женщин, средний возраст которых составил 61,1 года, в контрольной - 19 мужчин и 6 женщин, средний возраст которых составил 62,6 года.

Статистически значимых различий между видом и особенностями оперативного вмешательства не было выявлено (табл. 1).

Операции выполняли в условиях многокомпонентной сбалансированной анестезии. В послеоперационном периоде всем пациентам проводили стандартную терапию. Обезболивание в обеих группах осуществляли с использованием кетопрофена (кетонал фирмы «Lek») в дозе 100 мг 2 раза в сутки внутримышечно в течение 3 дней с добавлением опиоидных анальгетиков (тримеперидина) по потребности, при выраженности боли свыше 3 баллов по 5-балльной шкале (суточная доза 20-60 мг).

На этапе отбора больных за 3 дня до операции, в 1-е и на 3-и послеоперационные сутки фиксировали исследуемые лабораторные показатели (общий билирубин, креатинин, глюкозу крови, альбумин, ГГТ, АСТ, АЛТ крови). Биохимические анализы крови выполняли на аппарате Konelab Prime 60 («Thermo Fisher Scientific», USA). Для выявления почечной недостаточности использовали пробу Реберга и определяли маркер u-NGAl на аппарате ARCHITECT i1000sr. Скорость клубочковой фильтрации вычисляли по формуле MDRD.

На всех этапах проводили психометрические тесты по методике составления натуральной арифметической последовательности из случайного разброса чисел в таблице (таблицы Шульте) и методике оценки кратковременной зрительной памяти [3]. Таблицы Шульте применяли для исследования темпа сенсомоторных реакций и характеристик внимания, уровня умственной работоспособности. При этом использовали 5 черно-белых таблиц квадратной формы, на которых в случайном порядке размещены числа от 1 до 25. Обследуемый находился на таком расстоянии от таблицы, чтобы видеть ее целиком, и отыскивал числа по порядку, указывая и называя их вслух. Фиксировали время, затраченное на каждую таблицу и допущенные ошибки. С помощью этого теста вычисляли эффективность работы (ЭР), степень врабатываемости (ВР) и психическую устойчивость (ПУ). Эффективность работы определяли по формуле:

где Т - время работы с каждой из 5 таблиц. ЭР (в баллах) оценивали с учетом возраста испытуемого по специально предложенной к тесту таблице. Степень врабатываемости вычисляли в соответствии с формулой: ВР=Т1/ЭР. Результат меньше 1,0 свидетельствовал о хорошей врабатываемости; чем выше данный показатель, тем больше испытуемому требовалось времени на подготовку к основной работе [3].

Психическую устойчивость (выносливость) вычисляли по формуле: ПУ=Т4/ЭР.

Результат меньше 1,0 свидетельствовал о хорошей психической устойчивости; чем выше был данный показатель, тем хуже психическая устойчивость испытуемого к выполнению заданий.

При использовании методики определения кратковременной зрительной памяти испытуемые за 20 с должны запомнить, а затем воспроизвести максимальное количество чисел из 12, предъявленных им в таблице. По количеству правильно воспроизведенных чисел оценивали кратковременную зрительную память. Максимальное количество информации, которое может храниться в оперативной (кратковременной) памяти, 10 единиц материала. Средний уровень выполнения теста 6-7 единиц [2].

Результаты работы представлены в табл. 2.

В проведенном исследовании обнаружены различия по концентрации креатинина крови между группой больных, получавших реосорбилакт, и группой контроля: в 1-е сутки - соответственно 1,34±0,15 и 1,72±0,1 мг% (p=0,01), на 2-е сутки - 1,2±0,1 и 1,6±0,1 мг% (p=0,007) и на 3-и сутки - 1,1±0,1 и 1,4±0,1 мг% (p=0,03). Значения мочевины крови в исследуемых группах также были ниже в группе реосорбилакта и составили в 1-е сутки - соответственно 26,1±1,5 и 41,2±3 мг% (p=0,001), на 2-е сутки - 34,4±2 и 43,3±2,3 мг% (p=0,005), на 3-и сутки - 33,1±1,6 и 45,2±2,3 мг% (p=0,01).

Реосорбилакт оказывал выраженный диуретический эффект, различия в значениях суточного диуреза были статистически достоверными по сравнению с контрольной группой: 1-е сутки - соответственно 2276±136,7 и 1532±118 мл (p=0,001); на 3-и сутки отмечена тенденция к большему объему суточной мочи, однако показатели статистически недостоверны - соответственно 1524±152,9 и 1288±125 мл (p=0,24). На всех этапах исследования скорость клубочковой фильтрации с 1-х по 3-и сутки в группе реосорбилакта была значительно выше, чем в контрольной группе: в 1-е сутки - 85,4±6,2 и 59,8±2,7 мл/мин/1,73 м² (p=0,01), на 2-е сутки - 85,1±3,5 и 53,2±6,4 мл/мин/1,73 м² (р=0,001), на 3-и сутки 85,3±5,7 и 55,7±3,7 мл/мин/1,73 м² (p=0,01).

Значения раннего маркера почечного повреждения (u-NGAL) в послеоперационном периоде повышались в обеих группах, однако степень увеличения была значительно меньше при использовании реосорбилакта. В 1-е сутки уровень u-NGAL в группе реосорбилакта и контрольной группе составлял соответственно 60,8±5,7 и 77,2±5,3 нг/мл (p=0,04), на 2-е сутки - 65,5±6,4 и 88,2±6 нг/мл (р=0,013), на 3-и сутки 64,5±6 и 84±5,5 нг/мл (p=0,021).

Уровень глюкозы крови у пациентов, получавших реосорбилакт, достоверно изменялся после введения в 1-е сутки с 6,1±0,2 до 7,2±0,5 ммоль/л (р=0,04), на 2-е сутки исследования с 6,2±0,3 до 7,6±0,3 ммоль/л (р=0,002), на 3-и сутки при сохранении этой тенденции различия до и после введения были статистически недостоверны.

По значениям печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ГГТ), концентрации альбумина и общего белка крови, электролитов в крови и моче, гемодинамических показателей различий между сравниваемыми группами не наблюдалось. Также не обнаружено существенных различий в значениях показателей кислотно-щелочного состояния артериальной крови, которые оставались в пределах нормы. Несмотря на то что реосорбилакт содержит лактат, значительного увеличения этого показателя в артериальной крови не наблюдалось (табл. 3).

При исследовании когнитивных функций отмечено их ухудшение в раннем послеоперационном периоде в обеих группах. При анализе выполнения теста Шульте по времени между сравниваемыми группами пациентов достоверных различий не наблюдалось, среднее время, затраченное на одну таблицу, укладывалось в диапазон допустимых значений. Однако детальный анализ каждой поисковой реакции характеризовался неравномерным темпом выполнения задания: на 1 и 2 таблицах определялось нарушение устойчивости внимания, которое нормализовалось к 3, 4 и 5 таблицам, что характеризовало запоздалую врабатываемость пациентов обеих групп в 1-е сутки после операции. Темп выполнения теста Шульте на 3-и сутки после хирургического лечения был достоверно выше в группе реосорбилакта по сравнению с аналогичными показателями предоперационного периода. В исследуемых группах отмечено снижение психической выносливости как в 1-е (1,17±0,1 и 1,03±0,01; p=0,170), так и на 3-и сутки (1,2±0,1 и 1,08±0,2; p=0,59). Пациенты обеих групп после операции хуже выполняли тест на кратковременную память, в большей степени больные контрольной группы - соответственно 5,2±0,3 и 4,3±0,3 (р=0,03) и 5,84±0,3 и 3,9±0,3 (р=0,03) (табл. 4).

Проведенное исследование подтверждает результаты, указывающие на ухудшение функции печени и почек при кардиохирургических операциях. Причины нарушения функции печени и почек у кардиохирургических больных могут иметь полиэтиологический характер. Основные патогенетические механизмы этих нарушений у данной категории больных можно связать с гипоперфузией. Гипоперфузия внутренних органов может быть обусловлена снижением перфузионного давления (даже имеющего эпизодический характер) на этапах ИК или манипуляциями с сердцем во время операций без ИК, симпатической вазоконстрикцией вследствие стрессового ответа на операцию, а также введением экзогенных катехоламинов - норадреналина, дофамина и добутамина. [25, 35, 38]. Ишемия может запускать целый каскад реакций перекисного окисления липидов и системного воспалительного ответа, играющих важную роль в патогенезе нарушения почечной и печеночной функции [34, 36, 37]. Основной эффект реосорбилакта в проведенном исследовании заключался в дезинтоксикационном действии за счет стимуляции почечной функции и увеличения диуреза.

Реосорбилакт применяют во многих областях медицины: абдоминальной хирургии (у больных, оперированных по поводу аневризмы брюшной аорты), онкологии, нейрохирургии (при тяжелой черепно-мозговой травме, остром нарушении кровообращения головного мозга, опухолях и воспалительных заболеваниях головного мозга, сопровождающихся его отеком) [7, 17-20, 26, 27]; нейроинфекциях (при цитомегаловирусном, герпетическом и других видах энцефалита вирусной этиологии) [22, 33], педиатрии, пульмонологии, травматологии, реанимации и интенсивной терапии (при политравме, шоке различного генеза, отеке головного мозга); в лечении инфекционных заболеваний (менингококковой инфекции, бактериального менингита, гепатита, лептоспироза) и в послеоперационном периоде в целях профилактики и лечения пареза кишечника.

Наличие в составе катионов Na⁺, K⁺, Ca²⁺, Mg²⁺, аниона Cl^-, органического лактат-аниона и сорбитола в гипертонической по отношению к плазме крови концентрации обусловливает дезинтоксикационный эффект сорбилакта, поскольку усиливает перфузию тканей в патологическом очаге, чем способствует ускоренной элиминации токсических факторов в сосудистое русло; увеличивает ОЦК, что обусловливает снижение концентрации токсичных веществ в крови, ускоряет их выведение из организма за счет форсированного диуреза; кроме того, препарат оказывает нефропротекторное действие, а также обладает способностью усиливать диурез при острой почечной недостаточности. Немаловажно, что натрия лактат способствует коррекции нарушений кислотно-основного состояния плазмы и стимулирует функцию РЭС печени и почек.

Реосорбилакт достаточно эффективен в лечении больных с полиорганной дисфункцией, в первую очередь почечной и печеночной недостаточности, часто сопровождающей шоковое состояние [9]. Осмодиуретический эффект реосорбилакта используют также при уже возникшей ОПН [9, 29]. В литературе имеются сведения о положительном эффекте реосорбилакта в интенсивной терапии при септическом шоке, в том числе у детей [9].

Реосорбилакт применяют в лечении пациентов с ишемическими заболеваниями нижних конечностей, в частности с критической ишемией нижних конечностей, и при синдроме реперфузии [29].

Полученное в нашем исследовании статистически значимое улучшение результатов тестирования на концентрацию внимания и кратковременную память на 3-и послеоперационные сутки мы объясняем прежде всего положительным влиянием реосорбилакта на детоксикационную функцию почек и перфузию тканей. Это приводит к более активному метаболизму и выведению препаратов, используемых для общей анестезии, послеоперационной седации и обезболивания, которые оказывают угнетающее влияние на ЦНС.

Таким образом, реосорбилакт у кардиохирургических больных дает выраженный диуретический эффект, в результате чего значимо возрастает скорость клубочковой фильтрации, снижается концентрация креатинина и мочевины крови.

Реосорбилакт в дозе 400 мл внутривенно капельно в течение 1 ч значимо не влиял на показатели кислотно-щелочного равновесия, которые оставались в пределах нормы, концентрацию лактата в артериальной крови и печеночные ферменты.

Улучшение результатов тестирования на концентрацию внимания и кратковременную память на 3-и послеоперационные сутки можно объяснить положительным влиянием реосорбилакта на детоксикационную функцию почек и перфузию тканей. Это приводит к более активному метаболизму и выведению препаратов, используемых для общей анестезии, послеоперационной седации и обезболивания, которые оказывают угнетающее влияние на ЦНС.