Гликоген - единственный полисахарид, формирующий в клетках человека и животных (преимущественно мышцах и печени) энергетический резерв для быстрой мобилизации с многоэтапным расщеплением под действием ряда ферментов до глюкозы. Дефекты различных ферментных систем, включенных в процессы синтеза и расщепления гликогена, лежат в основе целой группы наследственных заболеваний, получивших название гликогенозы. Уровень заболеваемости колеблется от 1:20 000 до 1:43 000 новорожденных [15]. Общепринятой в настоящее время является классификация по хронологическому принципу, в которой типы (более 10) гликогеновой болезни обозначаются римскими цифрами и располагаются в порядке открытия синдромов и соответствующих ферментных дефектов [5, 15].

Гликогеноз I типа - заболевание, которое впервые в 1929 г. описал Е. von Gierke [17]. Лишь в 1952 г. супругами Cori был установлен дефект фермента, приводящий к развитию соответствующей клинической картины [8]. Общая распространенность заболевания колеблется от 1:100 000 до 1:400 000 живых новорожденных. В субэтнической группе ашкенази заболеваемость достигает 1:20 000 [5, 7, 9, 15]. Наследование аутосомно-рецессивное. Патогенез заболевания сопряжен с дефектом ферментной системы, превращающей глюкозу-6-фосфат в глюкозу. В результате нарушаются как гликогенолиз, так и глюконеогенез. Следствием нарушения этих процессов является накопление глюкозо-6-фосфата и гликогена в печени, почках, слизистой оболочке кишечника, что сопровождается нарушениями их функции.

В зависимости от гена, в котором происходит мутация, выделяют гликогеноз Ia (дефект глюкозо-6-фосфатазы) и гликогеноз Iб (дефект глюкозо-6-фосфат-транслоказы). Оба заболевания проявляются сходными клиническими и лабораторными симптомами. Манифестация заболевания приходится на первые месяцы (в ряде наблюдений - на первые дни) после рождения. Клинические проявления определяются различием рациона и режима питания в возрастных группах (новорожденные, грудные дети, подростки). В неонатальном периоде гипогликемия голодания часто нивелируется режимом кормлений и может протекать бессимптомно. На 3-4-м месяце жизни с уменьшением частоты кормлений заболевание нередко обнаруживают по проявляющимся эпизодам гипогликемии (в том числе ночных), а также по становящейся значимой гепатомегалии. При отсутствии лечения происходит изменение внешности ребенка - локальные отложения жира, преимущественно на щеках («кукольное» лицо), ягодицах, бедрах. Несмотря на значительное увеличение размеров, функция печени, как правило, сохранна. Нефромегалия также является характерным признаком гликогеноза I типа. У большинства больных раннего возраста выраженных нарушений функции почек не бывает. При прогрессировании заболевания возможно развитие нефрокальциноза, протеинурии, хронической почечной недостаточности. Нервно-психическое развитие больных гликогенозом I типа, как правило, не страдает при условии адекватной терапии и своевременной коррекции эпизодов гипогликемии.

В лабораторной картине отмечаются значимые биохимические сдвиги: тяжелая гипогликемия голодания (максимально выражена у грудных детей), лактатацидоз, гиперурикемия, выраженная гипертриглицеридемия, умеренная гиперхолестеринемия, повышение уровня сывороточных трансаминаз, регистрируется также нарушение функции тромбоцитов.

При гликогенозе типа Iб наблюдается постоянная или транзиторная нейтропения вплоть до развития агранулоцитоза с дисфункцией нейтрофилов. Резко возрастает риск развития инфекционных осложнений.

Морфологическая картина печеночной паренхимы представлена избытком гликогена в гепатоцитах. В ряде наблюдений могут иметь место морфологические признаки цирроза и аденоматоза печени.

Основной метод консервативного лечения - диетотерапия, позволяющая поддерживать нормальный (3,3-5,5 ммоль/л) уровень глюкозы в крови за счет увеличения частоты кормлений. Кроме того, требуется полное исключение из рациона сахара и сахарсодержащих продуктов и добавление в пищу медленно расщепляющихся полисахаридов (кукурузный крахмал).

Трансплантация печени является радикальным методом лечения различных врожденных нарушений метаболизма. Первая успешная трансплантация печени при гликогеновой болезни была выполнена в США в 1982 г. [10]. К настоящему времени клиницисты все чаще рассматривают трансплантацию печени в качестве перспективы при лечении пациентов с гликогенозами [6, 11-14, 16].

За период с января 2009 г. по июнь 2012 г. в РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского была выполнена 81 трансплантация печени: 71 трансплантация фрагментов органа от живых родственных доноров и 10 трансплантаций органа от доноров при констатированной смерти мозга. Доля детского контингента составила 81,5%. В структуре нозологических форм заболеваний, ставших причиной выполнения пересадки печени, 12,3% составили болезни обмена (болезнь Вильсона - 6 наблюдений, гликогеноз I типа - 2, дефицит a1-антитрипсина - 1, первичная гипероксалурия - 1 наблюдение).

В 2 наблюдениях гликогеновой болезни (мальчик 1 года и девочка 6 лет) на основании комплексной анамнестической, клинико-лабораторной и инструментальной оценки с последующим молекулярно-генетическим анализом диагностированы гликогеноз Iб типа (наблюдение 1) и гликогеноз Iа типа (наблюдение 2) соответственно (табл. 1, рис. 1).

Необходимо отметить, что в наблюдении 1 в клинической картине заболевания наряду с синкопальными состояниями, развивающимися на фоне гипогликемии, превалировали инфекционные осложнения преимущественно в виде рецидивирующих инфекций дыхательных путей и гнойничковых поражений кожи. Их развитие было сопряжено с нейтропенией вплоть до развития агранулоцитоза и требовало назначения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Окончательная верификация диагноза и коррекция статуса в обоих наблюдениях проведены в специализированном медицинском стационаре - Научно-исследовательском институте питания РАМН. В связи с прогрессированием заболевания и усугублением состояний, трудно поддающихся коррекции и угрожающих жизни в каждом наблюдении, был поставлен вопрос о трансплантации печени. В отделении пересадки печени РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского проведено комплексное обследование родственных пар по программе родственной трансплантации фрагментов печени [1-3]. Родственным донором в наблюдении 1 стала мать, в наблюдении 2 - отец ребенка. С учетом характера основного заболевания реципиентов у доноров было проведено молекулярно-генетическое исследование, выявившее наличие мутаций в гетерозиготном состоянии в каждом наблюдении. В то же время в ходе лабораторно-инструментального обследования каких-либо отклонений в состоянии здоровья потенциальных родственных доноров выявлено не было. Характеристика родственных доноров представлена в табл. 2.

После гепатэктомии с сохранением позадипеченочного отдела нижней полой вены выполнили стандартную трансплантацию фрагментов печени от живых родственных доноров [1-4]. В обоих наблюдениях операцию проводили без использования вспомогательного кровообращения. Внешний вид печени и гистологическая картина в наблюдении 1 представлены на рис. 2,

Реваскуляризацию донорских фрагментов выполнили путем последовательных кавальной, портальной и артериальной реконструкций. Восстановление оттока желчи от трансплантата в наблюдении 1 осуществляли с помощью формирования билиодигестивного анастомоза между единым устьем сегментарных желчных протоков трансплантата и выключенной по Ру петлей тонкой кишки реципиента. В наблюдении 2 был выбран билио-билиарный способ реконструкции с формированием анастомоза конец в конец между левым долевым протоком трансплантата и собственным печеночным протоком реципиента.

Послеоперационный период родственных доноров и реципиента в наблюдении 1 протекал без осложнений. Реципиент выписан из стационара на 23-и сутки с нормальными лабораторными показателями и ультразвуковыми характеристиками функции трансплантата. Протокол иммуносупрессии в наблюдении 1 на момент выписки включал такролимус (програф) в дозе 2,5 мг/сут и метилпреднизолон (медрол) в дозе 1 мг/сут. Через год после трансплантации проведена минимизация режимов иммуносупрессии с отменой метилпреднизолона и переходом на однокомпонентный протокол. Реципиент находится под амбулаторным наблюдением специалистов отделения пересадки печени, РНЦХ им. Б.В. Петровского. Через два года после трансплантации отмечаются нормальное развитие ребенка и нормальная функция трансплантации при отсутствии каких-либо клинических и лабораторных проявлений гликогеновой болезни (рис. 4).

В наблюдении 2 ранний (12-е сутки) посттрансплантационный период осложнился развитием несостоятельности билио-билиарного соустья с желчного затека (рис. 5).

Больной было выполнено повторное вмешательство с герметизацией области несостоятельности. На фоне клинико-лабораторной картины холангита вынужденно проведена минимизация режимов иммуносупрессии, что стало причиной активации реакции острого клеточного отторжения. Быстрое и эффективное лечение инфекционных осложнений позволило в последующем провести пульс-терапию метилпреднизолоном с одновременной оптимизацией доз базового препарата - такролимуса (прографа). Криз отторжения был купирован, что подтверждено результатами лабораторных тестов и морфологического исследования биоптата трансплантата.

Ко второму полугодию после трансплантации у больной нарастала картина формирующейся стриктуры билио-билиарного анастомоза (рис. 6),

Через полтора года после трансплантации отмечаются нормальное развитие ребенка и хорошая функция трансплантата при отсутствии признаков билиарной гипертензии и каких-либо клинических и лабораторных проявлений гликогеновой болезни. Реципиент получает иммуносупрессивную терапию, по двухкомпонентному протоколу - такролимус (програф) в дозе 2,5 мг/сут и метилпреднизолон (медрол) в дозе 2 мг/сут.

Первый опыт, непосредственные и отдаленные результаты представленных наблюдений открывают перспективы для радикального лечения больных гликогенозом I типа в нашей стране и свидетельствуют о возможности успешного выполнения им трансплантации фрагментов печени от живых родственных доноров.