Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Семенков А.В.

Отделение пересадки печени Российского научного центра хирургии им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва

Филин А.В.

Отделение пересадки печени Российского научного центра хирургии им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва

Ашуба Т.М.

Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва

Келигова А.Я.

Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва

Метелин А.В.

Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва

Варламов А.В.

Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва

Винницкий Л.И.

Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва

Морозова М.М.

Отделение хирургии пороков сердца Российского научного центра хирургии им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва

Непосредственные и отдаленные результаты родственной трансплантации фрагментов печени при гликогенозах I типа: первый российский опыт

Авторы:

Семенков А.В., Филин А.В., Ашуба Т.М., Келигова А.Я., Метелин А.В., Варламов А.В., Винницкий Л.И., Морозова М.М.

Подробнее об авторах

Журнал: Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2013;(2): 130‑134

Просмотров: 202

Загрузок: 0

Как цитировать:

Семенков А.В., Филин А.В., Ашуба Т.М., Келигова А.Я., Метелин А.В., Варламов А.В., Винницкий Л.И., Морозова М.М. Непосредственные и отдаленные результаты родственной трансплантации фрагментов печени при гликогенозах I типа: первый российский опыт. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2013;(2):130‑134.
Semenkov AV, Filin AV, Ashuba TM, Keligova AIa, Metelin AV, Varlamov AV, Vinnitskiĭ LI, Morozova MM. Immediate and long-term results of partial related liver transplantation by glycogenosis type I: the first Russian experience. Pirogov Russian Journal of Surgery = Khirurgiya. Zurnal im. N.I. Pirogova. 2013;(2):130‑134. (In Russ.).

?>

Гликоген - единственный полисахарид, формирующий в клетках человека и животных (преимущественно мышцах и печени) энергетический резерв для быстрой мобилизации с многоэтапным расщеплением под действием ряда ферментов до глюкозы. Дефекты различных ферментных систем, включенных в процессы синтеза и расщепления гликогена, лежат в основе целой группы наследственных заболеваний, получивших название гликогенозы. Уровень заболеваемости колеблется от 1:20 000 до 1:43 000 новорожденных [15]. Общепринятой в настоящее время является классификация по хронологическому принципу, в которой типы (более 10) гликогеновой болезни обозначаются римскими цифрами и располагаются в порядке открытия синдромов и соответствующих ферментных дефектов [5, 15].

Гликогеноз I типа - заболевание, которое впервые в 1929 г. описал Е. von Gierke [17]. Лишь в 1952 г. супругами Cori был установлен дефект фермента, приводящий к развитию соответствующей клинической картины [8]. Общая распространенность заболевания колеблется от 1:100 000 до 1:400 000 живых новорожденных. В субэтнической группе ашкенази заболеваемость достигает 1:20 000 [5, 7, 9, 15]. Наследование аутосомно-рецессивное. Патогенез заболевания сопряжен с дефектом ферментной системы, превращающей глюкозу-6-фосфат в глюкозу. В результате нарушаются как гликогенолиз, так и глюконеогенез. Следствием нарушения этих процессов является накопление глюкозо-6-фосфата и гликогена в печени, почках, слизистой оболочке кишечника, что сопровождается нарушениями их функции.

В зависимости от гена, в котором происходит мутация, выделяют гликогеноз Ia (дефект глюкозо-6-фосфатазы) и гликогеноз Iб (дефект глюкозо-6-фосфат-транслоказы). Оба заболевания проявляются сходными клиническими и лабораторными симптомами. Манифестация заболевания приходится на первые месяцы (в ряде наблюдений - на первые дни) после рождения. Клинические проявления определяются различием рациона и режима питания в возрастных группах (новорожденные, грудные дети, подростки). В неонатальном периоде гипогликемия голодания часто нивелируется режимом кормлений и может протекать бессимптомно. На 3-4-м месяце жизни с уменьшением частоты кормлений заболевание нередко обнаруживают по проявляющимся эпизодам гипогликемии (в том числе ночных), а также по становящейся значимой гепатомегалии. При отсутствии лечения происходит изменение внешности ребенка - локальные отложения жира, преимущественно на щеках («кукольное» лицо), ягодицах, бедрах. Несмотря на значительное увеличение размеров, функция печени, как правило, сохранна. Нефромегалия также является характерным признаком гликогеноза I типа. У большинства больных раннего возраста выраженных нарушений функции почек не бывает. При прогрессировании заболевания возможно развитие нефрокальциноза, протеинурии, хронической почечной недостаточности. Нервно-психическое развитие больных гликогенозом I типа, как правило, не страдает при условии адекватной терапии и своевременной коррекции эпизодов гипогликемии.

В лабораторной картине отмечаются значимые биохимические сдвиги: тяжелая гипогликемия голодания (максимально выражена у грудных детей), лактатацидоз, гиперурикемия, выраженная гипертриглицеридемия, умеренная гиперхолестеринемия, повышение уровня сывороточных трансаминаз, регистрируется также нарушение функции тромбоцитов.

При гликогенозе типа Iб наблюдается постоянная или транзиторная нейтропения вплоть до развития агранулоцитоза с дисфункцией нейтрофилов. Резко возрастает риск развития инфекционных осложнений.

Морфологическая картина печеночной паренхимы представлена избытком гликогена в гепатоцитах. В ряде наблюдений могут иметь место морфологические признаки цирроза и аденоматоза печени.

Основной метод консервативного лечения - диетотерапия, позволяющая поддерживать нормальный (3,3-5,5 ммоль/л) уровень глюкозы в крови за счет увеличения частоты кормлений. Кроме того, требуется полное исключение из рациона сахара и сахарсодержащих продуктов и добавление в пищу медленно расщепляющихся полисахаридов (кукурузный крахмал).

Трансплантация печени является радикальным методом лечения различных врожденных нарушений метаболизма. Первая успешная трансплантация печени при гликогеновой болезни была выполнена в США в 1982 г. [10]. К настоящему времени клиницисты все чаще рассматривают трансплантацию печени в качестве перспективы при лечении пациентов с гликогенозами [6, 11-14, 16].

За период с января 2009 г. по июнь 2012 г. в РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского была выполнена 81 трансплантация печени: 71 трансплантация фрагментов органа от живых родственных доноров и 10 трансплантаций органа от доноров при констатированной смерти мозга. Доля детского контингента составила 81,5%. В структуре нозологических форм заболеваний, ставших причиной выполнения пересадки печени, 12,3% составили болезни обмена (болезнь Вильсона - 6 наблюдений, гликогеноз I типа - 2, дефицит a1-антитрипсина - 1, первичная гипероксалурия - 1 наблюдение).

Характеристика клинических наблюдений

В 2 наблюдениях гликогеновой болезни (мальчик 1 года и девочка 6 лет) на основании комплексной анамнестической, клинико-лабораторной и инструментальной оценки с последующим молекулярно-генетическим анализом диагностированы гликогеноз Iб типа (наблюдение 1) и гликогеноз Iа типа (наблюдение 2) соответственно (табл. 1, рис. 1).

Рисунок 1. Магнитно-резонансные томограммы (наблюдение 2). а - гепатомегалия.
Рисунок 1. Магнитно-резонансные томограммы (наблюдение 2). б - нефромегалия.
Рисунок 1. Магнитно-резонансные томограммы (наблюдение 2). в - нефромегалия.

Необходимо отметить, что в наблюдении 1 в клинической картине заболевания наряду с синкопальными состояниями, развивающимися на фоне гипогликемии, превалировали инфекционные осложнения преимущественно в виде рецидивирующих инфекций дыхательных путей и гнойничковых поражений кожи. Их развитие было сопряжено с нейтропенией вплоть до развития агранулоцитоза и требовало назначения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Окончательная верификация диагноза и коррекция статуса в обоих наблюдениях проведены в специализированном медицинском стационаре - Научно-исследовательском институте питания РАМН. В связи с прогрессированием заболевания и усугублением состояний, трудно поддающихся коррекции и угрожающих жизни в каждом наблюдении, был поставлен вопрос о трансплантации печени. В отделении пересадки печени РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского проведено комплексное обследование родственных пар по программе родственной трансплантации фрагментов печени [1-3]. Родственным донором в наблюдении 1 стала мать, в наблюдении 2 - отец ребенка. С учетом характера основного заболевания реципиентов у доноров было проведено молекулярно-генетическое исследование, выявившее наличие мутаций в гетерозиготном состоянии в каждом наблюдении. В то же время в ходе лабораторно-инструментального обследования каких-либо отклонений в состоянии здоровья потенциальных родственных доноров выявлено не было. Характеристика родственных доноров представлена в табл. 2.

После гепатэктомии с сохранением позадипеченочного отдела нижней полой вены выполнили стандартную трансплантацию фрагментов печени от живых родственных доноров [1-4]. В обоих наблюдениях операцию проводили без использования вспомогательного кровообращения. Внешний вид печени и гистологическая картина в наблюдении 1 представлены на рис. 2,

Рисунок 2. Макро- и микроскопическая картина печени при гликогенозе Iа (наблюдение 2). а - гепатомегалия (интраоперационная фотография).
Рисунок 2. Макро- и микроскопическая картина печени при гликогенозе Iа (наблюдение 2). б - мелкоузловой цирроз; диффузное крупнокапельное ожирение гепатоцитов (окраска гематоксилином и эозином, ув. 10).
гистологическая картина печени в наблюдении 2 - на рис. 3.
Рисунок 3. Микроскопическая картина печени при гликогенозе Iб (наблюдение 1). а - отсутствие признаков цирроза (окраска гематоксилином и эозином), ув. 20.
Рисунок 3. Микроскопическая картина печени при гликогенозе Iб (наблюдение 1). б - накопление гликогена в цитоплазме и ядрах гепатоцитов (PAS-положительная реакция, ув. 40).

Реваскуляризацию донорских фрагментов выполнили путем последовательных кавальной, портальной и артериальной реконструкций. Восстановление оттока желчи от трансплантата в наблюдении 1 осуществляли с помощью формирования билиодигестивного анастомоза между единым устьем сегментарных желчных протоков трансплантата и выключенной по Ру петлей тонкой кишки реципиента. В наблюдении 2 был выбран билио-билиарный способ реконструкции с формированием анастомоза конец в конец между левым долевым протоком трансплантата и собственным печеночным протоком реципиента.

Послеоперационный период родственных доноров и реципиента в наблюдении 1 протекал без осложнений. Реципиент выписан из стационара на 23-и сутки с нормальными лабораторными показателями и ультразвуковыми характеристиками функции трансплантата. Протокол иммуносупрессии в наблюдении 1 на момент выписки включал такролимус (програф) в дозе 2,5 мг/сут и метилпреднизолон (медрол) в дозе 1 мг/сут. Через год после трансплантации проведена минимизация режимов иммуносупрессии с отменой метилпреднизолона и переходом на однокомпонентный протокол. Реципиент находится под амбулаторным наблюдением специалистов отделения пересадки печени, РНЦХ им. Б.В. Петровского. Через два года после трансплантации отмечаются нормальное развитие ребенка и нормальная функция трансплантации при отсутствии каких-либо клинических и лабораторных проявлений гликогеновой болезни (рис. 4).

Рисунок 4. Динамика биохимических показателей после трансплантации в наблюдении 1: ферменты цитолиза (а).
Рисунок 4. Динамика биохимических показателей после трансплантации в наблюдении 1: ферменты холестаза (б).

В наблюдении 2 ранний (12-е сутки) посттрансплантационный период осложнился развитием несостоятельности билио-билиарного соустья с желчного затека (рис. 5).

Рисунок 5. Эндоскопическая ретроградная холангиограмма (наблюдение 2): область несостоятельности билио-билиарного анастомоза с формированием желчного затека (указан стрелкой).

Больной было выполнено повторное вмешательство с герметизацией области несостоятельности. На фоне клинико-лабораторной картины холангита вынужденно проведена минимизация режимов иммуносупрессии, что стало причиной активации реакции острого клеточного отторжения. Быстрое и эффективное лечение инфекционных осложнений позволило в последующем провести пульс-терапию метилпреднизолоном с одновременной оптимизацией доз базового препарата - такролимуса (прографа). Криз отторжения был купирован, что подтверждено результатами лабораторных тестов и морфологического исследования биоптата трансплантата.

Ко второму полугодию после трансплантации у больной нарастала картина формирующейся стриктуры билио-билиарного анастомоза (рис. 6),

Рисунок 6. Магнитно-резонансная холангиограмма (наблюдение 2): стриктура билио-билиарного анастомоза (указана стрелкой).
в связи с чем была успешно выполнена повторная билиарная реконструкция гепатикоеюностомия с выключенной по Ру петлей тонкой кишки.

Через полтора года после трансплантации отмечаются нормальное развитие ребенка и хорошая функция трансплантата при отсутствии признаков билиарной гипертензии и каких-либо клинических и лабораторных проявлений гликогеновой болезни. Реципиент получает иммуносупрессивную терапию, по двухкомпонентному протоколу - такролимус (програф) в дозе 2,5 мг/сут и метилпреднизолон (медрол) в дозе 2 мг/сут.

Первый опыт, непосредственные и отдаленные результаты представленных наблюдений открывают перспективы для радикального лечения больных гликогенозом I типа в нашей стране и свидетельствуют о возможности успешного выполнения им трансплантации фрагментов печени от живых родственных доноров.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail