Нейроэндокринные неоплазии поджелудочной железы (НЭН ПЖ) представляют собой группу новообразований, гетерогенную как по клиническим проявлениям, так и по злокачественному потенциалу [2, 4]. Современными и наиболее популярными классификациями НЭН ПЖ являются системы стадирования TNM (ENETS [17], UICC [9, 14] и AJCC [5, 10]), а также классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2000 г. [2, 4] и 2010 г. [16], последняя основывается на принципах стратификации Grade [17].

Цель данной работы - обобщение данных мировой литературы в определении значимости этих широко используемых классификаций при НЭН ПЖ.

Проведен поиск первоисточников в следующих библиотеках, аккумулирующих мировые публикации: PubMed (NLM), MEDLINE (Thomson Reuters), Oxford U, Stanford U, Центральная научная медицинская библиотека Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Поиск производили по следующим ключевым словам: поджелудочная железа, эндокринная, нейроэндокринная, неоплазия, опухоль, TNM, ВОЗ, grade, прогноз, выживаемость, отдаленные результаты лечения. После первичного анализа названия статей и исключения работ, посвященных изучению других заболеваний, нами сформирован список из 519 работ, резюме которых оценивали на соответствие публикации цели исследования. Исключены статьи, датированные до 2000 г., а также оценивающие информативность методов диагностики, исследования, анализирующие патоморфологические изменения, методы лечения, работы, рассматривающие НЭН, локализованные не в ПЖ, а также обзоры литературы, описания наблюдений и руководства по лечению больных. В результате для детального рассмотрения отобрано 65 публикаций, посвященных оценке прогноза при НЭН ПЖ. Полный текст этих работ рассматривали на предмет оценки прогностической значимости классификаций TNM, ВОЗ и Grade. Нами исключено 47 исследований, не соответствующих данному критерию, среди которых 9 работ, проводящих последовательный анализ Национальной базы данных США (SEER). Также по литературным ссылкам проведен дополнительный поиск источников, потенциально подходящих под критерии включения в исследование. По окончании поиска сформирован список из 17 публикаций.

Во включенных в обзор исследованиях количество наблюдений варьирует от 18 до 1815. Почти все исследования посвящены НЭН ПЖ, за исключением одной работы [14], в которую включены еще и больные НЭН желудка и двенадцатиперстной кишки. До определенной степени критерии включения пациентов схожи во всех исследованиях. Необходимым условием являлась гистологическая верификация диагноза. Ограничение по гистологическому типу встречается в 2 исследованиях, посвященных нейроэндокринным карциномам [13, 19], только нефункционирующие НЭН рассматриваются в 2 публикациях [19, 22], в 6 публикациях оцениваются отдаленные результаты хирургического лечения [1, 3, 8, 15, 19, 21]. В 15 исследованиях оценивается классификация TNM, принятая ENETS, в 6 работах также рассматривается вариант классификации, предложенный AJCC. Классификация ВОЗ 2000 г. анализируется в 13 исследованиях, и только в одной публикации оценивается классификация ВОЗ 2010 г. [16]. Прогностическая значимость системы Grade (по G. Rindi и соавт.) оценена в 4 публикациях (табл. 1).

В исследование включены данные однофакторного анализа выживаемости и оценки прогностической значимости классификационных систем. В 10 работах оценка проводится путем сравнения кривых выживаемости Каплана-Майера с помощью логрангового критерия. В 4 работах используется регрессионная модель пропорциональных рисков Кокса для определения отношения рисков (от англ. - Hazard Ratio - HR). B 3 публикациях оба эти метода используются совместно.

Прогностическое значение определения распространенности опухолевого процесса по TNM при НЭН ПЖ

Ни в одном из рассмотренных исследований не установлено статистически значимых различий выживаемости непосредственно между всеми стадиями классификации TNM как ENETS (табл. 2),

Сравнение отдельных стадий проводится еще в 4 работах [1, 3, 14, 20], но изначально без разделения II и III стадий по TNM ENETS, I и II стадий по TNM AJCC.

U. Pape и соавт. [14] провели сравнение попарно всех стадий классификации TNM ENETS. С увеличением стадии снижался уровень выживаемости, при этом статистическая значимость в различиях была достигнута между I и III стадиями (p=0,048), а также при сравнении IV стадии с I (p<0,001), II (p<0,001) и III (p=0,004) стадиями. К таким же результатам пришли J. Strosberg и соавт. [20] при оценке TNM ЕNETS, они установили значимые различия в прогнозе между I и III стадиями (p<0,05), а также между IV стадией и каждой из остальных (p<0,05 для I, II и III стадий). В отношении TNM AJCC, напротив, статистически значимые различия в прогнозе между I и III стадиями отсутствовали, хотя между IV стадией и каждой из остальных по-прежнему различия были значимы (p<0,05). Схожие результаты для TNM ENETS получены в работе R. Casadei и соавт. [3]. В исследовании, выполненном K. Bilimoria и соавт. [1], проводится оценка применения классификации TNM AJCC в отношении НЭН поджелудочной железы, тогда как ранее ее при aдeнoкapцинoмах поджелудочной железы. При возрастании стадии с I по IV отмечалось ухудшение прогноза, а при каждом сравнении всех стадий попарно получено p<0,0001. Следует отметить, что в данном исследовании разделение I стадии на IА и IB, II стадии на IIA и IIВ отсутствует в отличие от принятого в 2010 г. AJCC окончательного варианта классификации TNM [5].

При оценке значимости различий авторы исследований, не найдя статистически значимых различий в выживаемости, производили объединение двух-трех стадий с последующим сравнением этого объединения с отдельной стадией или с подобным объединением. Так, в исследовании T. Oh и соавт. [12] при сравнении I и II стадий по TNM, как и при сравнении III и IV стадий, статистически значимых различий не выявлено. Однако, объединив стадии, исследователи установили, что в случае стадии III/IV прогноз статистически значимо хуже, чем в случае стадии I/II. При этом стадия III/IV ассоциировалась со снижением как общей, так и безрецидивной выживаемости. Значимость различий варьировала в зависимости от классификации. При использовании критериев AJCC различия между стадиями (I/II против III/IV) в отношении общей выживаемости были значимы (p=0,002), в то время как по критериям ENETS различия только приближались к статистически значимым (p=0,050). В отношении безрецидивной выживаемости сложилась обратная картина: различия были более значимы между стадиями TNM ENETS (p=0,009), чем между стадиями TNM AJCC (p=0,020).

Такой же подход применяется еще в 2 работах [7, 15], в которых были выявлены статистически значимые различия между объединенными I/II и III/IV стадиями TNM ENETS.

В работе S. La Rosa и соавт. [11] только I и II стадии объединены в стадию I/II, сравнение проводится с остальными стадиями TNM ENETS. Обнаружены значимые различия в прогнозе между объединенной стадией I/II и III стадией (p<0,001), а также между III и IV стадиями (p<0,001). В одной публикации [23] встречается такое крупное объединение стадий TNM ENETS, как I/IIа/IIb/IIIa, сравниваемое с IIIb/IV (p=0,017). Кроме того, в упомянутой выше работе G. Rindi и соавт. [16] также производят знакомое объединение стадий IIA и IIB, IIIA и IIIB во II и III стадии (TNM ENETS), стадий IA и IB, IIA и IIB в I и II стадии (TNM AJCC). При последующей оценке TNM ENETS выявлены статистически значимые различия для всех стадий по сравнению с I (II стадия - p=0,007, III стадия - p<0,001 и IV стадия - p<0,001) в отличие от стадий TNM AJCC, при сравнении которых статистически значимые различия установлены между I и II стадиями (p<0,001), I и IV стадиями (p<0,001), но отсутствуют между I и III стадиями (p=0,94).

В 3 исследованиях авторы выявляют статистически значимые различия прогноза в зависимости от стадии TNM ENETS/AJCC без указаний на конкретные стадии. Так, в работе B. Goh и соавт. [8] сообщается об ухудшении прогноза (общей и безрецидивной выживаемости) при возрастании стадии TNM (как ENETS, так и AJCC) с I по IV, а в качестве характеристики значимости различий приводится p<0,001 для всех стадий в целом без сравнения попарно. Вместе с тем оценка различий в обшей выживаемости для II, III, IV стадий TNM ENETS, проведенная в исследовании F. Sellner и соавт. [19], значимых различий не установила (p=0,051). Стоит отметить, что оценка безрецидивной выживаемости по такому же принципу производилась в работе J. Strosberg и соавт. [21], но только без учета IV стадии. В ходе оценки между стадиями TNM ENETS значимых различий не выявлено (p=0,18) в отличие от TNM AJCC (p=0,01).

Среди представленных исследований в 4 публикациях [3, 13, 18, 19] производится оценка значимости различий прогноза в зависимости от категорий Т, N и М классификации TNM ENETS. В публикации F. Sellner и соавт. [19] сообщается о значимых различиях среди категорий Т2/Т3/Т4 в целом (p=0,0225) без уточнения. A. Scarpa и соавт. [18] дополнительно выявили значимые различия между категориями Т4, Т3 и объединенной категорией Т1/Т2 (p<0,05), а также непосредственно между Т4 и Т3 (p<0,05). Вместе с тем в исследовании R. Casadei и соавт. [3] в категории Т обнаружены значимые различия только между Т1 и Т4 (p<0,001). В отношении безрецидивной выживаемости по данным F. Panzuto и соавт. [13] для категории Т в TNM ENETS статистически значимых различий не выявлено. В 2 работах [3, 18] отмечены значимые различия между N0 и N1. Во всех 4 исследованиях показано статистически значимое ухудшение прогноза при Ml по сравнению с М0.

Классификация ВОЗ 2000 г.

В 9 из рассмотренных исследований представлены все три типа НЭН по классификации ВОЗ 2000 г. (табл. 4).

S. Lа Rosa и соавт. [l1] установлено статистически значимое ухудшение прогноза при ВЭО Н по сравнению с ВЭО Д (p<0,001), а по данным A. Scarpa и соавт. [18], различия не значимы (p>0,05), дальнейшую оценку исследователи проводили с единым первым типом (ВЭО). Помимо сказанного выше, в работе S. La Rosa и соавт. [11] установлены значимые различия в прогнозе между высокодифференцированными эндокринными карциномами (ВЭК) и ВЭО Н (p<0,001), а также между низкодифференцированными эндокринными карциномами (НЭК) и ВЭК (p<0,001). В остальных 5 публикациях оценка прогностической значимости ВОЗ 2000 г. проводится без разделения ВЭО. В 4 статьях [3, 6, 16, 18] (в том числе работа

A. Scarpa и соавт. [18]) сообщается о статистически значимом или приближающемся к таковому [3] ухудшении прогноза в случае ВЭК, а также НЭК по сравнению с ВЭО. В 2 исследованиях установлено статистически значимое ухудшение прогноза при НЭК по сравнению с остальными двумя типами НЭН [14, 23]. В 4 исследованиях отсутствуют НЭН того или иного типа. Так, в 2 работы [15, 22] не вошли пациенты с НЭК, при этом установлены значимые различия между ВЭО и ВЭК. Еще в

2 исследованиях [13, 19] не рассматриваются ВЭО, но также выявлено значимое ухудшение прогноза в случае НЭК по сравнению с ВЭК. Кроме того, в 2 публикациях сообщается о статистически значимых различиях в прогнозе между ВЭО, ВЭК и НЭК в целом без сравнения конкретных типов [7, 8].

ВОЗ 2010 г. (Grade)

Среди представленных исследований только в работе G. Rindi и соавт. [16] оценивается классификация НЭН, принятая ВОЗ в 2010 г. (табл. 5).

Анализируя представленный материал, можно сделать заключение, что к настоящему моменту накоплено большое количество данных о выживаемости пациентов с НЭН ПЖ. Однако провести метаанализ данных и объединить эти исследования довольно сложно из-за разнородности методологических подходов, используемых авторами. Так, в наиболее репрезентативном (ретроспективном) исследовании J. Yao и соавт. [24] используется классификация распространенности опухолевого процесса, разработанная еще в 1973 г. и не соответствующая современным требованиям к стадированию. Отметим, что в Национальной базе данных США (SEER) для оценки распространенности опухолевого процесса классификация TNM, а также классификации ВОЗ для морфологической характеристики НЭН не используются.

Среди исследований при оценке одной классификаци, разнятся подходы к выделению и группировке стадий (TNM) или типов (ВОЗ). В исследованиях G. Rindi и соавт. [16], D. Wang и соавт. [23], S. La Rosa и coaвт. [11] и

S. Ekeblad и соавт. [6] оценка классификации TNM ENETS проводится с учетом стадий IIA, IIB, IIIA, IIIB, в то время как в остальных исследованиях эти стадии объединены во II и III. В отношении TNM AJCC выделение стадий IA, IB, IIA, IIB отмечается только в работе G. Rindi и соавт. [16]. Также при оценке классификации ВОЗ 2000 г. большинство авторов не выделяют ВЭО Д и ВЭО Н в отдельные морфологические типы, а проводят анализ объединенного типа. Кроме того, многие исследования различаются по принципу объединения классификационных категорий в процессе поиска статистически значимых различий. Так, например, в исследовании S. La Rosa и соавт. [11] объединены I и II стадии TNM ENETS, L. Fischer и соавт. [7] объединяют стадию I со стадией II и стадию III со стадией IV, а в работе D. Wang и соавт. [23] проводится объединение стадий I, IIА, IIВ и IIIА. Различаются у разных авторов и подходы к объединению типов в классификациях ВОЗ и Grade.

Обращает на себя внимание и значительный разброс полученных результатов по отдаленным результатам лечения. Пятилетняя выживаемость в зависимости от стадии TNM ENETS варьирует от 100 до 88% для стадии I, от 100 до 85% для стадии II, от 88 до 31% для стадии III, от 57 до 42% для стадии IV. При использовании TNM AJCC пятилетняя выживаемость варьирует от 100 до 61% для стадии I, от 87 до 52% для стадии II, от 100 до 41,4% для стадии III и от 57 до 15,5% для стадии IV. В свою очередь общая выживаемость в зависимости от стадии TNM ENETS составляет от 52 мес при стадии I/II до 323 мес при стадии II, от 38 мес при стадии III/IV до 147 мес при стадии III и 69 мес при стадии IV. В такой же степени противоречивы данные по общей выживаемости в случае использования TNM AJCC. Среди публикаций также наблюдаются существенные различия в значениях отношения рисков (HR). Так, при оценке влияния стадии TNM ENETS на риск неблагоприятного события (смерть в результате заболевания) HR колеблется в пределах от 0,6 до 11,1 при стадии IIА, от 1,8 до 27,3 при стадии IIВ, от 4,6 до 108,2 при стадии IIIA, от 2,6 до 40,5 при стадии IIIВ, от 6,5 до 159,8 при IV по сравнению c I стадией (HR= 1). Тем не менее в прогностической значимости очевидно преимущество классификационной системы TNM ENETS перед TNM AJCC, так как при использовании TNM ENETS большее число стадий статистически значимо различаются в прогнозе, чем при TNM AJCC. В то же время охарактеризовать преимущество одной системы перед другой в отношении величины различий не представляется возможным из-за большого разброса данных среди исследований.

При оценке выживаемости в зависимости от типов НЭН по классификации ВОЗ 2000 г. пятилетняя выживаемость варьирует от 100 до 86,7% для ВЭО, от 86 до 44% для ВЭК и во всех работах составляет 0 для НЭК. Еще больший разброс значений наблюдается при определении отношения рисков: HR от 4,4 до 14,39 при ВЭК и HR от 14,9 до 79,13 при НЭК по сравнению с ВЭО (HR=1). В случае применения классификации Grade пятилетняя выживаемость колеблется в пределах от 100 до 90% при G1, от 80 до 63% при G2 и от 12% до 0 при G3. Несмотря на доказанную прогностическую значимость системы Grade и основанной на ней классификации ВОЗ 2010 г., принятые в этих системах уровни Ki-67 и митотического индекса при проведении многофакторного анализа не демонстрируют статистически значимых различий в прогнозе, что служит поводом для модификации разделения уровней. В большинстве рассмотренных нами исследований подтверждена прогностическая значимость классификации ВОЗ 2000 г. Однако различия в прогнозе между ВЭО Д и ВЭО Н сомнительны. Отметим также непопулярность данной классификационной системы в клинической практике.

Серьезное затруднение для системного анализа представляет различие в выборе метода сравнения. К примеру, G. Rindi и соавт. [16] для оценки прогностической значимости классификаций TNM ENETS и AJCC прибегают к последовательному сравнению всех стадий попарно.

U. Pape и соавт. [14] сравнивают каждую стадию TNM ENETS с каждой, таким же методом K. Bilimoria и соавт. [1] оценивают классификацию TNM AJCC. S. Ekeblad и соавт. [6] и R. Casadei и соавт. [3] приводят результаты сравнения всех стадий TNM ENETS с I стадией, в то время как F. Sellner и соавт. [19] и B. Goh и соавт. [8] выявляют различия между всеми стадиями в целом без сравнения конкретных стадий. К тому же в рассматриваемых нами исследованиях различаются методы проведения как однофакторного статистического анализа, так и многофакторного, в последнем случае с учетом отбора прогностических факторов. Также необходимо отметить значительные различия по составу и объему наблюдений среди представленных публикаций. В ряде работ не представлены определенные морфологические типы НЭН, например в исследованиях F. Panzuto и соавт. [13] и F. Sellner и соавт. [19] отсутствуют больные с ВЭО, а в работах E. Pomianowska и соавт. [15] и A. Tsuchiya и соавт. [22], напротив, не представлены НЭК. В исследование, проведенное

J. Strosberg и соавт. [21], не вошли пациенты с IV стадией по классификации TNM. Наконец, значительные расхождения в численности больных среди исследований существенно снижают достоверность данных.

Таким образом, к настоящему моменту сохраняются нерешенные вопросы определения прогноза течения заболевания при нейроэндокринных неоплазиях (НЭН) поджелудочной железы. Особенно это актуально для нашей страны, где работы, посвященные изучению этих

неоплазий, крайне редки. Из классификации TNM наиболее корректной в отношении прогноза является предложенная ENETS. Клиническое значение классификации ВОЗ 2010 г. подтверждено, но прогностическая ценность ее требует дальнейшего изучения. Возможно, что потребуется изменение уровней Ki-67 и митотического индекса. Несмотря на довольно высокие уровни выживаемости у пациентов с НЭН и статистическую значимость отдельных классификационных систем, установить точный прогноз для конкретного пациента не представляется возможным по причине существенного разброса данных среди исследований и отсутствия универсальной стратификационной схемы, учитывающей одновременно и распространенность опухолевого процесса, и морфологические характеристики НЭН. Наиболее важным результатом данного анализа мы считаем заключение, что для нашей страны проведение подобного исследования, определяющего прогностическую ценность классификаций TNM и ВОЗ (2010 г.), является актуальным и необходимым.