Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Кубышкин В.А.

ФГБУ "Институт хирургии им. А.В. Вишневского" Минздрава России, Москва

Кочатков А.В.

Институт хирургии им. А.В. Вишневского, Москва

Константинова М.М.

Институт хирургии им. А.В. Вишневского Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Кригер А.Г.

Институт хирургии им. А.В. Вишневского, Москва

Нейроэндокринная неоплазия поджелудочной железы: терминология, классификации и стадирование

Авторы:

Кубышкин В.А., Кочатков А.В., Константинова М.М., Кригер А.Г.

Подробнее об авторах

Журнал: Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2012;(6): 4‑8

Просмотров: 1361

Загрузок: 19

Как цитировать:

Кубышкин В.А., Кочатков А.В., Константинова М.М., Кригер А.Г. Нейроэндокринная неоплазия поджелудочной железы: терминология, классификации и стадирование. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2012;(6):4‑8.
Kubyshkin VA, Kochatkov AV, Konstantinova MM, Kriger AG. The terminology, classifications and staging of neuroendocrine tumors of the pancreas. Pirogov Russian Journal of Surgery = Khirurgiya. Zurnal im. N.I. Pirogova. 2012;(6):4‑8. (In Russ.).

?>

Введение

За последние несколько десятилетий произошел прорыв в понимании природы нейроэндокринных неоплазий, предложен ряд новых классификаций. В отечественной литературе эти сведения отражены недостаточно. Считаем важным представить современные классификации новообразований поджелудочной железы (ПЖ) нейроэндокринной природы, их стадирование и предпочтительную терминологию.

Определение и терминология

Сложно найти другое заболевание, при котором так часто и кардинально менялись классификации и термины, было такое количество разнотолков, как при опухолях нейроэндокринного происхождения. В конце позапрошлого века эти новообразования назывались карциноидами. В 60-70-х годах прошлого века укоренился термин «АПУДомы». С 1980  г. вновь главенствующим стал термин «карциноид» [20]. В 2000 г. эксперты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) рекомендовали использовать термин «нейроэндокринные опухоли» для обозначения всей группы новообразований, а карциноидами называть только те из них, которые имели специфические клинические проявления карциноидного синдрома. В литературе встречаются и другие термины, например, «островково-клеточные опухоли» для обозначения нейроэндокринных неоплазий (НЭН) ПЖ. Необходимо отметить, что этот термин не подходит для опухолей, секретирующих гормоны, в норме не вырабатываемые клетками эндокринных островков (например, гастрин, АКТГ, ВИП и некоторые другие) [2, 3].

Единое мнение о том, какие опухоли следует относить к «нейроэндокринным», а какие - к «эндокринным», до сих пор не сформировано. Эти категории неоплазий могут включать и новообразования желез внутренней секреции, в частности медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитому, опухоли гипофиза и др. К НЭН относят и карциному Меркеля, происходящую из клеток кожи, обеспечивающих тактильную чувствительность, и мелкоклеточный рак легкого - опухоль с нейроэндокринными свойствами. Предположение о нейроэндокринном происхождении этой опухоли в последнее время стало опровергаться некоторыми авторами [4]. В наиболее частой трактовке под НЭН подразумевают опухоли желудочно-кишечного тракта и легкого, развившиеся в результате злокачественной трансформации нейроэндокринных клеток.

Нейроэндокринной считается клетка, обладающая следующими свойствами: продуцирует нейротрансмиттеры, нейромодуляторы или нейропептидные гормоны. В таких клетках присутствуют специфические секреторные гранулы, которые высвобождают биологически активные вещества в ответ на действия каких-либо сигналов, но отсутствуют аксоны и синапсы. Эти клетки могут выделять те же вещества, что и нейроны, но, в отличие от последних, они участвуют не в топической, а в паракринной регуляции органов и тканей. Эти клетки разбросаны по всему организму и являются важнейшим компонентом поддержания гомеостаза органов и тканей [4]. Определение клетки как нейроэндокринной базируется на наличии общих иммунофенотипических особенностей. Клетки имеют положительную реакцию с антителами к общим нейроэндокринным маркерам - хромогранину А (маркеру специфических эндокринных гранул), синаптофизину (маркеру мелких везикул с нейротрансмиттерами), CD56 (маркеру молекул нейроадгезии) и маркерам цитоплазматических белков - нейронспецифической енолазе и протеину генного продукта 9,5. Для установления типа нейроэндокринной опухоли используют специфические маркеры - пептиды и/или амины, обладающие активностью гормонов (инсулин, глюкагон, соматостатин, вазоактивный интестинальный полипептид, панкреатический полипептид, гастрин, серотонин, АКТГ, кальцитонин и др.) [2, 7, 14, 19, 22].

Современное определение нейроэндокринных опухолей сформулировано экспертами ВОЗ в 2000 г. и уточнено в 2004 г.: новообразования из клеток нейроэндокринной дифференцировки, различные по злокачественному потенциалу и первичной локализации [9]. Говоря исключительно о неоплазиях, первично локализующихся в ПЖ, в 2004 г. эксперты ВОЗ рекомендовали употреблять термин «эндокринные» вместо прежнего «нейроэндокринные» [9].

Терминологический вопрос, касающийся корректности использования определений «эндокринные» или «нейроэндокринные» опухоли, не решен до сих пор. Первоначальная концепция НЭН, отражающая гипотезу о происхождении клеток из эмбрионального нервного гребня, опровергнута [12]. В результате ряд авторов пропагандируют отказ от термина «нейроэндокринные» в пользу термина «эндокринные». Тем самым подчеркивается, что большинство этих опухолей образуется из клеток эндодермального происхождения. Тем не менее опухолевые клетки обладают чертами нервной и эпителиальной дифференцировки, по этой причине издание классификации опухолей органов пищеварения ВОЗ 2010 г. в очередной раз рекомендует использование термина «нейроэндокринные» [8]. Таким образом, существуют аргументы в пользу каждой из двух сторон, но можно признать, что эти термины по сути являются синонимами и оба широко известны. Мы считаем, что термин «нейроэндокринные» опухоли целесообразнее, поскольку способствует достижению единообразия номенклатуры.

Классификации нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы

К настоящему времени предложены различные системы стадирования и определения степени злокачественности НЭН ПЖ [12].

Гистологическая классификация

В 1971 г. J. Soga и К. Tazawa [20] предложили классификацию по гистологическому строению, выделяя следующие типы: А - солидные опухоли, В - трабекулярные, С - тубулярные, D - низкодифференцированные, Е - смешанные. Необходимо отметить, что прогностического значения данная классификация не имеет и на алгоритмы диагностики и лечения не влияет.

Клиническая классификация

По клиническим проявлениям НЭН подразделяются на функционирующие и нефункционирующие.

Отличительной особенностью функционирующих НЭН является развитие гиперфункциональных синдромов, связанных с гиперпродукцией гормонов опухолью. Из них наиболее распространены триада Уиппла, синдром Золлингера-Эллисона, карциноидный синдром при инсулиноме, гастриноме, карциноиде соответственно. Термин «нефункционирующие» отражает отсутствие симптомов гормональной гиперсекреции, клинические проявления связаны со сдавлением или прорастанием опухоли в окружающие органы и ткани. Такие опухоли могут давать отчетливую положительную иммуногистохимическую реакцию на гормоны, нейропептиды и нейротрансмиттеры, в них могут определяться секреторные гранулы [1].

Классификации Всемирной организации здравоохранения

Классификация ВОЗ 2000 г. стала революционной. В ней все нейроэндокринные новообразования делятся в соответствии с универсальной схемой [6, 12, 21]. Она нацеливает врача на прогноз заболевания и объединяет сведения о распространенности опухоли и ее злокачественном потенциале. Большинство НЭН ПЖ относится к «высокодифференцированным нейроэндокринным карциномам» [12, 15]. В этой классификации выделяют и отдельную подгруппу - новообразования «с неопределенным потенциалом злокачественности».

Классификация нейроэндокринных опухолей ОЗ 2000 г.

Высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли (группа 1):

- доброкачественные;

- локализованы в пределах железы, без сосудистой инвазии, размером 2 см и менее, с числом митозов 0-2 на 10 репрезентативных полей зрения и индексом Ki-67 0-2%), функционирующие (инсулиномы) или нефункционирующие;

- с неопределенным потенциалом злокачественности локализованы в пределах железы, без сосудистой инвазии, размером более 2 см или с эктопическим гормональным синдромом и числом митозов более 2 на 10 репрезентативных полей зрения и индексом Ki-67 более 2%); функционирующие (гастринома, инсулинома, випома, глюкагонома, соматостатинома или с эктопическим синдромом) или нефункционирующие.

Высокодифференцированные эндокринные карциномы (группа 2):

- с низкой степенью злокачественности;

- выраженной локальной инвазией и/или метастазами.

Низкодифференцированные эндокринные карциномы (группа 3):

- с высокой степенью злокачественности и числом митозов более 10 на 10 репрезентативных полей зрения.

Следует отметить, что эта классификация основывается на морфологических характеристиках опухоли. Клетки нейроэндокринных опухолей (НЭО) имеют хорошо очерченные круглые или овальные ядра с характерным распределением внутриядерного хроматина, относительно однородные, с зернистой эозинофильной цитоплазмой. Встречаются онкоцитоподобные клетки [5].

Высокодифференцированные эндокринные карциномы низкой степени злокачественности чаще имеют более крупные размеры (более 3 см), капсула опухоли отсутствует или неполная, инвазия крупных сосудов или отдаленные метастазы нехарактерны для данного варианта НЭН. Преобладают участки «диффузного» или солидного строения, которые часто чередуются с участками из крупных, плохо очерченных трабекул, мелких цепочек и цугов, замурованных в обильной гиалинизированной или плотной фиброзной строме. Для них характерны слабо или умеренно выраженная клеточная атипия, гиперхромность ядер с выраженными ядрышками, увеличение ядерно-цитоплазматического отношения.

Низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы трудно распознать, требуется их фенотипирование [5]. Опухоль, как правило, состоит из мелких и средних (промежуточных) по размеру клеток с эндокринной дифференцировкой, с гиперхромными округлыми или овальными ядрами, скудной цитоплазмой и высоким пролиферативным индексом. Опухолевые клетки формируют гнезда и неровные солидные пласты причудливой формы с наличием центральных некрозов и участками диффузного роста. Участки некроза выглядят, как очаги размягчения желтоватой или «ржавой» окраски. Часто опухоль напоминает мелкоклеточный рак легкого, но в некоторых случаях клетки более крупные, с более выраженной цитоплазмой. Характерны инвазия сосудов и нейроинвазия, массивное прорастание в окружающие органы и ткани, наличие отдаленных метастазов. Классификация ВОЗ 2000 г. длительное время подвергалась критике. Она дает определение локализованным (малых в размерах) неоплазиям с низким индексом пролиферации Ki-67 и новообразованиям с метастазами и высоким индексом пролиферации Ki-67. Формально говоря, локализованные новообразования с высоким индексом пролиферации Ki-67, а также неоплазий с отдаленными метастазами, но низким индексом пролиферации Ki-67, остаются вне классификации.

В последующие годы предложен ряд прогностических систем, основанных на классификации ВОЗ 2000 г. S. Hochwald и соавт. (2002) предложили разделять НЭН на три группы в соответствии с их злокачественным потенциалом (табл. 1)

[11]. В продолжение работы по прогнозированию злокачественного потенциала НЭН опубликована кассификация, учитывающая еще и ряд клинических и морфологических аспектов (табл. 2)
[12]. Наибольшее клиническое значение имеет классификация НЭН, опубликованная G. Rindi и соавт. в 2006 г. (табл. 3) [17].

Эта классификация стала основной для определения схем медикаментозного лечения больных с НЭН. Так, биотерапия (пролонгированные аналоги соматостатина - сандостатин ЛАР) эффективна при лечении больных с НЭО G1 [18]. Терапию нейроэндокринных карцином (НЭК) G3 следует проводить уже цитотоксическими препаратами (цисплатин, этопозид), а биотерапия дает исключительно симптоматический эффект [16].

В 2010 г. экспертами ВОЗ предложена новая классификация [13]. Она делит все НЭН на три группы: НЭО G1 и G2 и НЭК G3. Принцип разделения опухолей по Grade остался прежним и соответствует классификации, опубликованной G. Rindi и соавт., в 2006 г. (см. табл. 3) [17]. Следует отметить, что низкодифференцированные НЭК с высокой степенью злокачественности полностью соответствуют НЭК G3. Аналогичного соответствия высокодифференцированных эндокринных опухолей и высокодифференцированных эндокринных карцином с низкой степенью злокачественности (ВОЗ, 2000 г.) с НЭО G1 и G2 (B03, 2010 г.) нет.

Стадирование нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы

В настоящее время общепринятой системы стадирования НЭН ПЖ нет. Широко применяются две системы - ENETS и AJCC (табл. 4)

[10, 17]. Доказательства преимуществ одной из систем отсутствуют. С практической точки зрения, целесообразным представляется стадирование по TNM AJCC. Она полностью соответствует современной классификации TNM опухолей ПЖ, что унифицирует ситуацию.

Таким образом, в настоящее время следует рекомендовать такое употребление терминов: НЭН - понятие, обобщающее все новообразования нейроэндокринной природы; НЭО - НЭН, которые классифицируются как неоплазии G1 и G2; НЭК  - НЭН, которые классифицируются как неоплазии G3. В практической деятельности при формулировании диагноза видится целесообразным использовать одновременно две классификации: ВОЗ 2010 г. и TNM AJCC. Для стадирования НЭН возможным является использование и классификации TNM, предложенной ENETS. В диагнозе следует называть наличие гиперфункционального синдрома в клинической картине заболевания, а также спорадический или наследственный характер неоплазии.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail