За последние несколько десятилетий произошел прорыв в понимании природы нейроэндокринных неоплазий, предложен ряд новых классификаций. В отечественной литературе эти сведения отражены недостаточно. Считаем важным представить современные классификации новообразований поджелудочной железы (ПЖ) нейроэндокринной природы, их стадирование и предпочтительную терминологию.

Сложно найти другое заболевание, при котором так часто и кардинально менялись классификации и термины, было такое количество разнотолков, как при опухолях нейроэндокринного происхождения. В конце позапрошлого века эти новообразования назывались карциноидами. В 60-70-х годах прошлого века укоренился термин «АПУДомы». С 1980  г. вновь главенствующим стал термин «карциноид» [20]. В 2000 г. эксперты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) рекомендовали использовать термин «нейроэндокринные опухоли» для обозначения всей группы новообразований, а карциноидами называть только те из них, которые имели специфические клинические проявления карциноидного синдрома. В литературе встречаются и другие термины, например, «островково-клеточные опухоли» для обозначения нейроэндокринных неоплазий (НЭН) ПЖ. Необходимо отметить, что этот термин не подходит для опухолей, секретирующих гормоны, в норме не вырабатываемые клетками эндокринных островков (например, гастрин, АКТГ, ВИП и некоторые другие) [2, 3].

Единое мнение о том, какие опухоли следует относить к «нейроэндокринным», а какие - к «эндокринным», до сих пор не сформировано. Эти категории неоплазий могут включать и новообразования желез внутренней секреции, в частности медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитому, опухоли гипофиза и др. К НЭН относят и карциному Меркеля, происходящую из клеток кожи, обеспечивающих тактильную чувствительность, и мелкоклеточный рак легкого - опухоль с нейроэндокринными свойствами. Предположение о нейроэндокринном происхождении этой опухоли в последнее время стало опровергаться некоторыми авторами [4]. В наиболее частой трактовке под НЭН подразумевают опухоли желудочно-кишечного тракта и легкого, развившиеся в результате злокачественной трансформации нейроэндокринных клеток.

Нейроэндокринной считается клетка, обладающая следующими свойствами: продуцирует нейротрансмиттеры, нейромодуляторы или нейропептидные гормоны. В таких клетках присутствуют специфические секреторные гранулы, которые высвобождают биологически активные вещества в ответ на действия каких-либо сигналов, но отсутствуют аксоны и синапсы. Эти клетки могут выделять те же вещества, что и нейроны, но, в отличие от последних, они участвуют не в топической, а в паракринной регуляции органов и тканей. Эти клетки разбросаны по всему организму и являются важнейшим компонентом поддержания гомеостаза органов и тканей [4]. Определение клетки как нейроэндокринной базируется на наличии общих иммунофенотипических особенностей. Клетки имеют положительную реакцию с антителами к общим нейроэндокринным маркерам - хромогранину А (маркеру специфических эндокринных гранул), синаптофизину (маркеру мелких везикул с нейротрансмиттерами), CD56 (маркеру молекул нейроадгезии) и маркерам цитоплазматических белков - нейронспецифической енолазе и протеину генного продукта 9,5. Для установления типа нейроэндокринной опухоли используют специфические маркеры - пептиды и/или амины, обладающие активностью гормонов (инсулин, глюкагон, соматостатин, вазоактивный интестинальный полипептид, панкреатический полипептид, гастрин, серотонин, АКТГ, кальцитонин и др.) [2, 7, 14, 19, 22].

Современное определение нейроэндокринных опухолей сформулировано экспертами ВОЗ в 2000 г. и уточнено в 2004 г.: новообразования из клеток нейроэндокринной дифференцировки, различные по злокачественному потенциалу и первичной локализации [9]. Говоря исключительно о неоплазиях, первично локализующихся в ПЖ, в 2004 г. эксперты ВОЗ рекомендовали употреблять термин «эндокринные» вместо прежнего «нейроэндокринные» [9].

Терминологический вопрос, касающийся корректности использования определений «эндокринные» или «нейроэндокринные» опухоли, не решен до сих пор. Первоначальная концепция НЭН, отражающая гипотезу о происхождении клеток из эмбрионального нервного гребня, опровергнута [12]. В результате ряд авторов пропагандируют отказ от термина «нейроэндокринные» в пользу термина «эндокринные». Тем самым подчеркивается, что большинство этих опухолей образуется из клеток эндодермального происхождения. Тем не менее опухолевые клетки обладают чертами нервной и эпителиальной дифференцировки, по этой причине издание классификации опухолей органов пищеварения ВОЗ 2010 г. в очередной раз рекомендует использование термина «нейроэндокринные» [8]. Таким образом, существуют аргументы в пользу каждой из двух сторон, но можно признать, что эти термины по сути являются синонимами и оба широко известны. Мы считаем, что термин «нейроэндокринные» опухоли целесообразнее, поскольку способствует достижению единообразия номенклатуры.

К настоящему времени предложены различные системы стадирования и определения степени злокачественности НЭН ПЖ [12].

Гистологическая классификация

В 1971 г. J. Soga и К. Tazawa [20] предложили классификацию по гистологическому строению, выделяя следующие типы: А - солидные опухоли, В - трабекулярные, С - тубулярные, D - низкодифференцированные, Е - смешанные. Необходимо отметить, что прогностического значения данная классификация не имеет и на алгоритмы диагностики и лечения не влияет.

Клиническая классификация

По клиническим проявлениям НЭН подразделяются на функционирующие и нефункционирующие.

Отличительной особенностью функционирующих НЭН является развитие гиперфункциональных синдромов, связанных с гиперпродукцией гормонов опухолью. Из них наиболее распространены триада Уиппла, синдром Золлингера-Эллисона, карциноидный синдром при инсулиноме, гастриноме, карциноиде соответственно. Термин «нефункционирующие» отражает отсутствие симптомов гормональной гиперсекреции, клинические проявления связаны со сдавлением или прорастанием опухоли в окружающие органы и ткани. Такие опухоли могут давать отчетливую положительную иммуногистохимическую реакцию на гормоны, нейропептиды и нейротрансмиттеры, в них могут определяться секреторные гранулы [1].

Классификации Всемирной организации здравоохранения

Классификация ВОЗ 2000 г. стала революционной. В ней все нейроэндокринные новообразования делятся в соответствии с универсальной схемой [6, 12, 21]. Она нацеливает врача на прогноз заболевания и объединяет сведения о распространенности опухоли и ее злокачественном потенциале. Большинство НЭН ПЖ относится к «высокодифференцированным нейроэндокринным карциномам» [12, 15]. В этой классификации выделяют и отдельную подгруппу - новообразования «с неопределенным потенциалом злокачественности».

Классификация нейроэндокринных опухолей ОЗ 2000 г.

Высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли (группа 1):

- доброкачественные;

- локализованы в пределах железы, без сосудистой инвазии, размером 2 см и менее, с числом митозов 0-2 на 10 репрезентативных полей зрения и индексом Ki-67 0-2%), функционирующие (инсулиномы) или нефункционирующие;

- с неопределенным потенциалом злокачественности локализованы в пределах железы, без сосудистой инвазии, размером более 2 см или с эктопическим гормональным синдромом и числом митозов более 2 на 10 репрезентативных полей зрения и индексом Ki-67 более 2%); функционирующие (гастринома, инсулинома, випома, глюкагонома, соматостатинома или с эктопическим синдромом) или нефункционирующие.

Высокодифференцированные эндокринные карциномы (группа 2):

- с низкой степенью злокачественности;

- выраженной локальной инвазией и/или метастазами.

Низкодифференцированные эндокринные карциномы (группа 3):

- с высокой степенью злокачественности и числом митозов более 10 на 10 репрезентативных полей зрения.

Следует отметить, что эта классификация основывается на морфологических характеристиках опухоли. Клетки нейроэндокринных опухолей (НЭО) имеют хорошо очерченные круглые или овальные ядра с характерным распределением внутриядерного хроматина, относительно однородные, с зернистой эозинофильной цитоплазмой. Встречаются онкоцитоподобные клетки [5].

Высокодифференцированные эндокринные карциномы низкой степени злокачественности чаще имеют более крупные размеры (более 3 см), капсула опухоли отсутствует или неполная, инвазия крупных сосудов или отдаленные метастазы нехарактерны для данного варианта НЭН. Преобладают участки «диффузного» или солидного строения, которые часто чередуются с участками из крупных, плохо очерченных трабекул, мелких цепочек и цугов, замурованных в обильной гиалинизированной или плотной фиброзной строме. Для них характерны слабо или умеренно выраженная клеточная атипия, гиперхромность ядер с выраженными ядрышками, увеличение ядерно-цитоплазматического отношения.

Низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы трудно распознать, требуется их фенотипирование [5]. Опухоль, как правило, состоит из мелких и средних (промежуточных) по размеру клеток с эндокринной дифференцировкой, с гиперхромными округлыми или овальными ядрами, скудной цитоплазмой и высоким пролиферативным индексом. Опухолевые клетки формируют гнезда и неровные солидные пласты причудливой формы с наличием центральных некрозов и участками диффузного роста. Участки некроза выглядят, как очаги размягчения желтоватой или «ржавой» окраски. Часто опухоль напоминает мелкоклеточный рак легкого, но в некоторых случаях клетки более крупные, с более выраженной цитоплазмой. Характерны инвазия сосудов и нейроинвазия, массивное прорастание в окружающие органы и ткани, наличие отдаленных метастазов. Классификация ВОЗ 2000 г. длительное время подвергалась критике. Она дает определение локализованным (малых в размерах) неоплазиям с низким индексом пролиферации Ki-67 и новообразованиям с метастазами и высоким индексом пролиферации Ki-67. Формально говоря, локализованные новообразования с высоким индексом пролиферации Ki-67, а также неоплазий с отдаленными метастазами, но низким индексом пролиферации Ki-67, остаются вне классификации.

В последующие годы предложен ряд прогностических систем, основанных на классификации ВОЗ 2000 г. S. Hochwald и соавт. (2002) предложили разделять НЭН на три группы в соответствии с их злокачественным потенциалом (табл. 1)

Эта классификация стала основной для определения схем медикаментозного лечения больных с НЭН. Так, биотерапия (пролонгированные аналоги соматостатина - сандостатин ЛАР) эффективна при лечении больных с НЭО G1 [18]. Терапию нейроэндокринных карцином (НЭК) G3 следует проводить уже цитотоксическими препаратами (цисплатин, этопозид), а биотерапия дает исключительно симптоматический эффект [16].

В 2010 г. экспертами ВОЗ предложена новая классификация [13]. Она делит все НЭН на три группы: НЭО G1 и G2 и НЭК G3. Принцип разделения опухолей по Grade остался прежним и соответствует классификации, опубликованной G. Rindi и соавт., в 2006 г. (см. табл. 3) [17]. Следует отметить, что низкодифференцированные НЭК с высокой степенью злокачественности полностью соответствуют НЭК G3. Аналогичного соответствия высокодифференцированных эндокринных опухолей и высокодифференцированных эндокринных карцином с низкой степенью злокачественности (ВОЗ, 2000 г.) с НЭО G1 и G2 (B03, 2010 г.) нет.

Стадирование нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы

В настоящее время общепринятой системы стадирования НЭН ПЖ нет. Широко применяются две системы - ENETS и AJCC (табл. 4)

Таким образом, в настоящее время следует рекомендовать такое употребление терминов: НЭН - понятие, обобщающее все новообразования нейроэндокринной природы; НЭО - НЭН, которые классифицируются как неоплазии G1 и G2; НЭК  - НЭН, которые классифицируются как неоплазии G3. В практической деятельности при формулировании диагноза видится целесообразным использовать одновременно две классификации: ВОЗ 2010 г. и TNM AJCC. Для стадирования НЭН возможным является использование и классификации TNM, предложенной ENETS. В диагнозе следует называть наличие гиперфункционального синдрома в клинической картине заболевания, а также спорадический или наследственный характер неоплазии.