В настоящее время одной из актуальных проблем медицины критических состояний является качество проводимой инфузионной терапии, которая преследует несколько принципиальных целей. В первую очередь это увеличение объема циркулирующей крови и улучшение ее реологических свойств [16], что позволяет восстановить функционирование микроциркуляторного сосудистого русла. Во вторую - увеличение доставки кислорода и питательных веществ, что способствует интенсификации метаболической коррекции на клеточном уровне [1, 5, 8, 13]. Арсенал современных лекарственных средств, используемых в медицине критических состояний для достижения указанных целей, достаточно широк.

Однако большинство препаратов в большей степени решают только проблему восстановления микроциркуляции, но по ряду причин не могут адекватно влиять на метаболические процессы, которые при критических состояниях декомпенсированы и не обеспечивают энергетическим компонентом будущие репаративные процессы [9, 16, 20]. Об этом свидетельствуют возрастающие в период реперфузии концентрации лактата, трудно управляемая гипергликемия, а также активация свободнорадикального окисления, на что указывают в свою очередь высокие концентрации малонового диальдегида (МДА) и других продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) [3, 11, 12].

Вместе с тем на сегодняшний день существует ряд препаратов, так или иначе обладающих антиоксидантной направленностью и возможностью восстанавливать энергетический процесс с «рельсов» анаэробного (энергозатратного) на аэробное (энергопродуктивное) окисление. Это обусловливает быстрое восстановление функций митохондрий за счет поступления веществ, нормализующих или протезирующих синтез энергии в цикле трикарбоновых кислот [5, 7, 8]. Таким препаратом является реамберин (производство ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Россия), который полностью обеспечивает решение задач по обеспечению процессов репарации за счет активного влияния на окислительно-восстановительные процессы при широком круге заболеваний.

Цель исследования - определение эффективности и безопасности использования реамберина в программе интенсивной терапии перитонита и непроходимости кишечника в послеоперационном периоде как энерготропного и антиоксидантного препарата.

Исследование проведено у 80 пациентов, которые находились на лечении в отделении гнойно-септической реанимации ГК БСМП №1 по поводу различных форм гнойно-фибринозного перитонита и острой непроходимости кишечника различной этиологии. Учитывая тяжесть общего состояния по шкале АРАСНE II (19,3±2,1 балла) и длительность заболевания более суток (31,6±2,1 ч), всем пациентам проводили стандартную предоперационную подготовку, включавшую раннее назначение антибактериальных препаратов, инфузионную терапию в объеме 2480±250 мл коллоидов (гелофузин) и кристаллоидов (стерофундин) в соотношении 2:1. Объем оперативного вмешательства включал устранение причин непроходимости, санацию и дренирование брюшной полости без травматичных органовыносящих манипуляций. В интраоперационном периоде инфузионная терапия (2200±250 мл) включала инфузию кристаллоидов (раствор Рингера) и коллоидов (гелофузин) в соотношении 1:1. В исследование не включали больных старше 45 лет с сопутствующими заболеваниями (сердца, легких, печени, поджелудочной железы и почек, кишечника), в состоянии при поступлении по шкале АРАСНE II менее 15 баллов, с развитием заболевания в сроки более 2 сут от его начала, а также больных, нуждавшихся в вазопрессорной поддержке в период предоперационной подготовки.

В процессе исследования были сформированы 4 группы с рандомизацией по возрасту, полу, срокам заболевания, исходной тяжести общего состояния и сопутствующим заболеваниям, объему предоперационной и интраоперационной инфузионной подготовки и объему оперативного вмешательства. В 1-ю основную группу (n=20) вошли больные с гнойно-фибринозным перитонитом (оценка по шкале Мангеймера 28,4±2,1 балла): 12 мужчин в возрасте 33,4±4,1 года с осложненными формами острого аппендицита и дивертикулита (без наложения анастамоза) и 8 небеременных женщин в возрасте 35,4±2,1 года с гнойно-септическими гинекологическими заболеваниями, имевших осложнение в течение острого аднексита, сальпингита, острого аппендицита. В этой группе в программу инфузионной терапии включали введение реамберина в дозе 500 мл дважды в сутки в течение 2 послеоперационных дней. Во 2-ю основную группу (n=20) включены 14 мужчин (36,2±3,3 года) и 6 женщин (35,4±3,8 года) с острой непроходимостью кишечника (острая спаечная непроходимость после осложненных форм острого аппендицита и холецистита, частичных резекций желудка, травматических повреждений селезенки и печени), в лечении которых в послеоперационном периоде использовалась аналогичная 1-й группе программа инфузионной терапии (реамберин в дозе 500 мл дважды в сутки в течение 2 послеоперационных дней). 3-ю контрольную группу (n=20) составили больные (14 мужчин и 6 женщин в возрасте 36,4±2,7 года) с гнойно-фибринозным перитонитом, которые получали в течение всего периода исследования стандартную инфузионную терапию без реамберина. В 4-ю контрольную группу (n=20) вошли больные (17 мужчин и 3 женщины в возрасте 37,4±2,9 года) с острой кишечной непроходимостью аналогичной этиологии, у которых инфузионную терапию также проводили без использования реамберина. В контрольных группах также проводили рандомизацию по возрасту, полу, срокам заболевания, исходной тяжести общего состояния и сопутствующим заболеваниям, объему предоперационной и интраоперационной инфузионной подготовки, объему оперативного вмешательства. Полученные результаты сравнивали с аналогичными данными у здоровых доноров (n=10).

Во всех основных группах и в группах контроля осуществляли одинаковое анестезиологическое пособие: комбинированный эндотрахеальный наркоз с миорелаксантами и продленная искусственная вентиляция в течение 16,5±2,5 ч с учетом тяжести общего состояния, длительности анестезии и травматичности оперативного вмешательства.

У всех больных, кроме общеклинических анализов, трижды (до и после оперативного вмешательства, а также через 2 сут лечения) проводили забор крови для определения концентрации лактата (ферментативный колориметрический метод Триндера), церулоплазмина [19], ферритина с помощью иммуноферментного теста UBI MAGIWEL Ferritin (Франция), трансферрина (иммунотурбидиметрическим методом на автоматическом биохимическом анализаторе Кonelab-20), общей антиоксидантной активности - ОАА (с помощью микропланшетного колориметрического теста с реактивами фирмы «Labor Diagnostica Nord GmbH») и вторичных продуктов ПОЛ (МДА) [2]. Указанный набор биохимического исследования был обусловлен тем, что он отражает как степень выраженности воспалительной реакции, так и ответ организма на воспаление, а также состояние процессов окисления на уровне тканей.

Данные представлены в виде среднего значения исследуемых величин (М), средней ошибки (m) для каждого показателя. Все результаты были проверены на нормальность с помощью одновыборочного критерия Колмогорова-Смирнова. Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием параметрических (t-критерий Стьюдента) и при негауссовом распределении непараметрических (Манна-Уитни) критериев. Корреляционную зависимость оценивали с помощью показателей линейной регрессии и корреляции, критерия Спирмена и парного критерия Стьюдента с использованием пакета прикладных программ Primer of Biostatistics, Statistica 6.1 и MS Excel. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Как известно, эффективность проводимой терапии во многом зависит от исходной тяжести общего состояния пациента и степени использованных компенсаторных возможностей организма.

Как следует из табл. 1,

После предоперационной подготовки, оперативного лечения и интраоперационной инфузионной терапии у всех больных отмечалась некоторая стабилизация параметров водно-электролитного обмена и центральной гемодинамики за счет устранения гиповолемии. Но тяжесть общего состояния и выраженность эндотоксемии при этом существенно не изменились (табл. 2).

На это указывали динамичный рост концентрации белков острой фазы воспаления (ферритина на 28-30%, церулоплазмина на 29-12% соответственно заболеванию) в сочетании с высокими цифрами лейкоцитов (снижение всего на 6-7%) и нейтрофилов (напротив, возросших по сравнению с исходными данными в 3-4 раза) в периферической крови. Сохранялись высокая концентрация лактата (превышение в 4 раза против данных группы доноров), динамичное увеличение концентрации МДА и гипергликемия, что указывало на явное превалирование анаэробного окисления и активацию свободнорадикального окисления (увеличение ОАА в 2 и 3 раза соответственно) и ПОЛ (увеличение концентрации МДА в 4 раза).

Данное обстоятельство связано с тем, что проводимая терапия (оперативное лечение и инфузионная терапия) способствовала в первую очередь процессам реперфузии и реоксигенации [3, 4, 18], массивному поступлению кислорода в ткани и, естественно, большому напряжению процессов окислительного фосфорилирования на тканевом уровне [12, 14]. Это неизбежно влечет за собой развитие энергетического дефицита и истощение энергетического субстрата в виде эндогенного сукцината для цикла Кребса [7, 8, 15]. В ряде исследований отмечается аналогичная картина биохимического статуса крови, что объясняется авторами именно с позиции реперфузии, которая сопровождается поступлением в системный кровоток большого количества недоокисленных продуктов обмена и активацией процессов ПОЛ [9, 18, 20].

Обращает на себя внимание увеличение в периферической крови концентрации церулоплазмина и ферритина на фоне прогрессивного снижения (более чем в 6-7 раз по сравнению с контролем) концентрации трансферрина. Учитывая, что основным донатором реакций свободнорадикального окисления является свободное железо (Fe²⁺) [1, 6], с большой долей вероятности можно предположить - период реперфузии сопровождается поступлением в системный кровоток большого количества свободного железа. Это в свою очередь обусловливает расходы трансферрина и «помощь» церулоплазмина (учитывая его ферроксидазную активность) и ферритина в инактивации ионов железа [9-11, 13]. Вполне возможно, что уменьшение пула свободного железа связано с увеличением потребностей митохондрий в железе для ускорения транспорта электронов в дыхательной цепи, где активным участником является железо в структуре цитохромов [1, 15].

Проведение интенсивной терапии с использованием реамберина позволило существенно компенсировать метаболические процессы на уровне тканей. Из табл. 3

Напротив, в контрольных группах ко 2-м суткам лечения регистрировалось более тяжелое общее состояние. Так, оценка по шкале АРАСНЕ II превышала 15 баллов, при этом имели место высокие уровни маркеров воспаления - общее количество лейкоцитов с нейтрофильным сдвигом, гипергликемия, прогрессивное уменьшение концентрации церулоплазмина, трансферрина и сохранение высоких значений ферритина. На этом фоне регистрировалось истощение антиоксидантной защиты (снижение ОАА ниже данных в контроле более чем в 2 раза) и манифестация ПОЛ (четырехкратное увеличение МДА). Существенно, что при этом сохранялась высокая концентрация лактата, превышающая данные в основной группе в 1,5 раза, а данные в контроле в 2,3 раза, что в сочетании с гипергликемией свидетельствовало о тяжелой гипоксии на уровне тканей. Следствием гипоксии необходимо считать и сохраняющиеся явления органных дисфункций (гепато- и нефропатия) у пациентов контрольных групп, в которых концентрация креатинина, мочевины и активность трансаминаз достоверно превышали аналогичные показатели в основной группе в несколько раз. Концентрация электролитов плазмы крови у этих больных существенно не отличалась от данных в основной группе, за исключением натрия, уровень которого превышал данные в основных группах и в группе доноров на 15 и 22% соответственно.

Схема патогенетической и фармакодинамической эффективности реамберина у больных с перитонитом и острой кишечной непроходимостью может выглядеть следующим образом. Активное включение реамберина, а точнее экзогенной молекулы янтарной кислоты, в процессы окислительного фосфорилирования способствует более быстрому компенсаторному переносу электронов во II комплексе цепи дыхательных цитохромов в структуре митохондрий и увеличению функциональной активности самих органелл в ситезе АТФ [7, 8, 17].

Восстановление деятельности цикла Кребса, возврат окислительных процессов на путь аэробного окисления (о чем свидетельствует уменьшение концентрации лактата и нормогликемия) способствуют снижению выраженности гипоксии на уровне тканей, что подтверждает многие теоретические выкладки [8]. Клинически эффект реамберина выражался в раннем купировании явлений пареза, восстановлении перистальтики кишечника, уменьшении объема отделяемого по желудочному и кишечному зондам. К этому следует добавить, что в процессе инфузий реамберина не было отмечено каких-либо аллергических реакций и отрицательных влияний на электролитный статус больных.

Необходимо отметить, что положительная динамика со стороны белков «острой фазы», лактата и ферментов антиоксидантной защиты довольно высоко коррелировала со степенью выраженности гипоксии (табл. 4).

Таким образом, эффективность использования реамберина в ранние сроки при различных формах перитонита и кишечной непроходимости подтверждается динамичным улучшением общего состояния больных, что в большей степени связано со снижением активности свободнорадикального окисления, восстановлением антиоксидантного статуса, стабилизацией гемодинамических расстройств и электролитного обмена, ранним восстановлением моторики кишечника. Эффект реамберина при указанном заболевании во многом связан с устранением гипоксии и анаэробного пути окисления на уровне тканей кишечника, что способствует своевременной коррекции имеющейся энтеральной недостаточности и ранней профилактике полиорганной дисфункции. Использование реамберина в программе интенсивной терапии различных форм перитонита и непроходимости кишечника является патогенетически обоснованным и безопасным.