В настоящее время широкое распространение приобрело понятие «заболевания, связанные с повышенной секрецией соляной кислоты». Оно описывает спектр патологических состояний, при которых повышенная продукция соляной кислоты слизистой желудка является одной из основных причин жалоб больных [8]. То, что соляная кислота является основным компонентом желудочного сока, известно давно и установлено Вильямом Протом (William Prout (1785-1850 гг.) в 1823 г. [28]. Еще Парацельс (Paracelsus (1493-1541 гг.), вопреки главенствовавшему тогда мнению Святой Церкви, отводил кислоте значимую роль в пищеварении [28]. В соответствии с современными представлениям о патогенезе заболеваний, связанных с повышенной секрецией соляной кислоты, важнейшим является нарушение равновесия между кислотно-пептической агрессией и защитными механизмами слизистой органов желудочно-кишечного тракта [60]. Гиперпродукция кислоты важная, но, как правило, не единственная причина развития симптомов заболевания [41]. Понятие «заболевания, связанные с повышенной секрецией соляной кислоты» определяет круг больных, которым целесообразно назначение терапии, направленной на снижение кислотопродукции [8].

Современные принципы лечения заболеваний, связанных с повышенной секрецией соляной кислоты, основываются на назначении в первой линии комплексной терапии ингибиторов протонной помпы (ИПП). Всемирный конгресс гастроэнтерологов, состоявшийся в Риме в 1988 г., признал ИПП основной группой кислотоконтролирующих лекарственных средств [57]. Значительные успехи в клиническом применении антисекреторных препаратов внесли коррективы и в хирургическую гастроэнтерологию. Число операций по поводу язвенной болезни значительно уменьшилось. В 1993 г. на конференции гастроэнтерологов в Йеле было принято соглашение о том, что ваготомия не может больше рассматриваться как метод выбора в лечении язвенной болезни [57].

В настоящее время ИПП применяются при лечении широкого круга заболеваний желудочно-кишечного тракта. В первую очередь речь идет о хроническом гастрите, дуодените и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, в том числе и для профилактики развития острых язв желудка и двенадцатиперстной кишки при длительном приеме неселективных НПВП, комбинированной терапии с антибиотиками для эрадикации Helicobacter pylori, а также гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и пищеводе Барретта. Принципы лечения этих заболеваний достаточно освещены в литературе [4, 5, 7, 11, 17, 18, 23, 24, 32, 38-40, 42, 44, 45, 49] и опубликованы в стандартах медицинской помощи, утвержденных Минздравсоцразвития России. Следует отметить, что терапия ИПП может маскировать симптомы злокачественных заболеваний и до начала лечения необходимо верифицировать диагноз, а также исключить наличие у больного злокачественной опухоли желудочно-кишечного тракта.

В современной литературе необоснованно мало внимания уделяется роли ИПП в лечении синдрома Золлингера-Эллисона, при котором повышенная продукция соляной кислоты играет ключевую роль в развитии симптомов заболевания, а антисекреторная терапия имеет ряд особенностей.

Синдром Золлингера-Эллисона характеризуется развитием пептических язв двенадцатиперстной кишки и желудка, трудно поддающихся лечению, склонных к желудочно-кишечным кровотечениям и сопровождающихся поносами, на фоне гастринпродуцирующей нейроэндокринной неоплазии (гастриномы). Сочетание нейроэндокринной неоплазии поджелудочной железы с чрезвычайно агрессивным течением язвенной болезни описали американские хирурги R. Zollinger и E. Ellison в 1955 г. [54], и в мировой литературе комплекс клинических проявлений ульцерогенной аденомы (гастриномы) носит их имена.

Частота синдрома Золлингера-Эллисона составляет 0,5-3 случая на 1 млн населения в год [12, 35, 43]. В большинстве наблюдений (50-88%) гастриномы локализуются в двенадцатиперстной кишке. Однако эти новообразования могут встречаться в желудке, печени, общем желчном протоке, яичнике, а также вне брюшной полости (в сердце, легком) [15, 51, 52]. Длительность заболевания до верификации диагноза в среднем составляет 5,2 года, симптомы заболевания соответствуют гиперсекреции соляной кислоты: развитие пептических язв или гастроэзофагеальной рефлюксной болезни на фоне диареи [12]. Боли в животе, обычно связанные с язвенной болезнью или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, наблюдаются у 75-98% больных, диарея встречается в 30-73% наблюдений, изжога - в 44-56%, желудочно-кишечные кровотечения - в 44-75%, тошнота/рвота - в 12-30%, снижение массы тела - в 7-53% наблюдений [36]. Наличие H. pylori при язвенной болезни у больных с синдромом Золлингера-Эллисона отмечается в 24-48% наблюдений, в то время как у больных идиопатической язвенной болезнью - более чем в 90%. Отсутствие хеликобактерной инфекции у больного с рецидивирующей язвенной болезнью тяжелого течения должно насторожить клинициста в отношении наличия синдрома Золлингера-Эллисона [51]. У больных с синдромом множественных эндокринных неоплазий 1-го типа (МЭН-1) клинические проявления синдрома Золлингера-Эллисона (20-30% больных с МЭН-1) возникают в более раннем возрасте, в среднем в 32-35 лет [37].

Более чем у 98% больных с синдромом Золлингера-Эллисона отмечается повышенный уровень гастрина сыворотки крови натощак, у 87-90% больных - повышенная секреция соляной кислоты в желудке и у 100% больных уровень рН желудочного сока не превышает 2,0 [35, 36]. Гипергастринемия, как правило, превышает 1000 пг/мл, в то время как при язвенной болезни уровень гастрина крови редко превышает 100 пг/мл. Кислотопродукция у больных с синдромом Золлингера-Эллисона превышает 100 ммоль/ч.

Размер гастрином, локализующихся в двенадцатиперстной кишке, у 77% больных не превышает 1 см, в то время как размер гастрином, выявляемых в поджелудочной железе, в среднем составляет 3,8 см, только у 6% больных обнаруживаются гастриномы поджелудочной железы диаметром менее 1 см. Аналогично другим нейроэндокринным неоплазиям желудочно-кишечного тракта гастриномы классифицируются по системам ВОЗ (2010 г.) и TNM [6] и в большинстве наблюдений характеризуются как нейроэндокринные опухоли G1-G2. На момент диагностики они имеют признаки инвазивного роста и метастазы в лимфатические узлы [3, 20, 21]. Метастазы в печень наиболее характерны для гастрином поджелудочной железы и выявляются в 22-35% таких наблюдений. Отдаленные метастазы гастрином двенадцатиперстной кишки обнаруживаются не более чем у 10% больных [16, 20, 21]. Гистологически большинство гастринпродуцирующих неоплазий имеют трабекулярное строение, высокодифференцированы, а индекс пролиферации Ki67 чаще составляет около 2% и редко превышает 10% [16, 20, 21].

Основным методом лечения больных гастринпродуцирующими нейроэндокринными неоплазиями с синдромом Золлингера-Эллисона является хирургический [19]. Пятилетняя выживаемость больных со спорадическими гастриномами достигает 45% [16, 29-31]. Спорным остается и вопрос о необходимости оперативного лечения больных с гастринпродуцирующими нейроэндокринными неоплазиями в рамках МЭН-1 [2, 48]. Есть мнение, что оперативное вмешательство таким больным целесообразно выполнять лишь при размерах неоплазий более 2 см. Такая позиция связана с низкой вероятностью излечения и хорошими показателями выживаемости больных с опухолями малых размеров (до 2 см) на фоне симптоматической терапии ИПП [29]. По мнению других авторов, оперативное лечение показано всем больным с синдромом Золлингера-Эллисона в рамках синдрома Вермера [1, 2, 47].

Одним из широко используемых в клинической практике ИПП является контролок, который эффективен в комплексном лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта, связанных с повышенной секрецией соляной кислоты [7]. Молекулы препарата, накапливаясь во внутриклеточных канальцах париетальных клеток, трансформируются в тетрациклический сульфенамид, который ковалентно включается в цистеиновые группы Н+/К+-АТФазы, делая тем самым фермент неспособным участвовать в процессе транспортировки ионов. Таким образом, препарат подавляет конечную фазу образования соляной кислоты. Для восстановления способности секретировать соляную кислоту париетальная клетка вынуждена в таких случаях синтезировать новую молекулу фермента [58].

Контролок быстро всасывается, максимальная концентрация его в плазме крови достигается даже после приема одной дозы препарата. В среднем максимальная концентрация 1,0-1,5 мкг/мл достигается через 2,0-2,5 ч после приема, эти уровни остаются постоянными после многократного приема. Контролок отличается от омепразола и лансопразола структурой радикалов на пиридиновом и бензимидазольном кольцах, что делает его и стабильнее при значениях рН, близких к нейтральным [13, 33]. Объем распределения составляет 0,15 л/кг, клиренс контролока приблизительно 0,1 л/ч/кг, период полувыведения 1 ч. В связи со специфической активацией контролока в париетальных клетках период полувыведения не коррелирует с длительностью действия (угнетения секреции кислоты). Фармакокинетика не меняется после одноразового или многократного приема. В диапазоне доз от 10 до 80 мг фармакокинетика препарата остается линейной как после перорального приема, так и после внутривенного введения. Связывание с белками плазмы крови составляет 98%.

Препарат метаболизируется в печени. Основной путь выведения метаболитов - почечный (80%), с калом выводится 20%. Контролок полностью всасывается после перорального приема. Абсолютная биодоступность препарата в форме таблеток, резистентных к желудочному соку, составляет 77%. Употребление пищи не влияет на максимальную концентрацию препарата и его биодоступность. Больным с нарушениями функции почек (включая находящихся на гемодиализе) нет необходимости снижать дозу контролока. Как и у здоровых субъектов, период полувыведения препарата у таких больных короткий. У больных циррозом печени (класс А и В) период полувыведения препарата увеличивается до 3-6 ч и максимальная его концентрация в плазме крови повышается в 1,3 раза по сравнению с таковой у здоровых людей. Больным с тяжелыми нарушениями функции печени суточную дозу необходимо снижать до 20 мг. Небольшое повышение максимальной концентрации в пожилом возрасте по сравнению с соответствующими данными у больных младшего возраста не является клинически значимым [46, 50].

Известно, что расовые генетические особенности могут влиять на выраженность ингибирования кислотообразования [56]. Метаболизм контролока происходит в печени с участием изоформ цитохрома Р450: CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Полиморфизм гена, кодирующего изоформу CYP2С19, определяет различную скорость метаболизма ИПП. Отмечен значительный разброс индивидуальной продолжительности антисекреторного эффекта от 1 до 12 сут [14, 55]. Поэтому с целью исключения «неудачи» при терапии ИПП подбор препаратов следует проводить под контролем суточной рН-метрии [59].

Симптоматическое лечение больных с синдромом Золлингера-Эллисона кардинально изменилось с внедрением в клиническую практику ИПП [10]. От гастрэктомии, выполняемой с целью профилактики развития острых язв [53], в настоящее время рекомендовано воздерживаться, особенно в случае, если хирургическое лечение гастрином имеет радикальный характер [19]. Снижение кислотопродукции при использовании стандартных терапевтических доз ИПП для лечения язвенной болезни способствует уменьшению интенсивности симптомов заболевания практически у всех больных с синдромом Золлингера-Эллисона. Применение Н2-блокаторов в терапевтических дозах, как правило, не дает столь значимого клинического эффекта [9, 51].

Опубликован ряд исследований, доказывающих эффективность применения контролока при симптоматическом лечении синдрома Золлингера-Эллисона [10, 22, 25-27, 34]. При пероральном приеме рациональной суточной дозой контролока у таких больных считается 120 мг. Подбор дозы препарата должен быть индивидуальным. Суточная доза может колебаться от 40 до 160 мг [10]. Внутривенное введение контролока также эффективно, у 93% больных с синдромом Золлингера-Эллисона внутривенное введение 80 мг в сутки адекватно и не сопровождается серьезными нежелательными явлениями [22, 26]. Контролок эффективен и при длительной поддерживающей терапии синдрома Золлингера-Эллисона. У большинства больных контроль над симптомами заболевания достигали приемом 40-80 мг препарата в сутки (см. рисунок) [25].

Длительное назначение ИПП связано еще с двумя аспектами. Во-первых, бесконтрольное длительное их назначение привело к росту числа больных с запущенными гастриномами. Симптомы заболевания маскируются эффективным подавлением кислотопродукции, именно поэтому множественные язвы или язвы с нехарактерной локализацией встречаются все реже [51]. Во-вторых, следует помнить, что длительное использование ИПП приводит к гипергастринемии у больных язвенной болезнью без синдрома Золлингера-Эллисона [32]. В связи с этим необходимо временное прекращение приема препаратов перед исследованием уровня гастрина. Само по себе повышение уровня гастрина недостаточно для верификации синдрома Золлингера-Эллисона. Причинами гипергастринемии могут быть гипо- и ахлоргидрия (при хроническом атрофическом гастрите, пернициозной анемии), а также инфекция H. pylori, стеноз выходного отдела желудка, почечная недостаточность, синдром короткой тонкой кишки.

Таким образом, контролок является эффективным и безопасным средством в лечении целого ряда заболеваний, связанных с повышенной секрецией соляной кислоты. Принципы терапии этих заболеваний определены стандартами медицинской помощи, утвержденными Минздравсоцразвития России. Имеются особенности применения ИПП при симптоматическом лечении больных с синдромом Золлингера-Эллисона, которые недостаточно освещены в литературе, российских стандартов лечения таких больных нет. При назначении контролока больным с синдромом Золлингера-Эллисона рекомендуется увеличивать его суточную дозу до 120 мг при пероральном применении и до 80 мг при внутривенном введении. Контролировать концентрацию гастрина крови у больных, длительное время получающих контролок, целесообразно только после заблаговременной отмены препарата. В противном случае выявленная гипергастринемия не будет иметь диагностической ценности. Пролонгированное применение контролока у этой группы больных также эффективно.