Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Кубышкин В.А.

ФГБУ "Институт хирургии им. А.В. Вишневского" Минздрава России, Москва

Кочатков А.В.

Институт хирургии им. А.В. Вишневского, Москва

Ингибиторы протонной помпы в лечении синдрома Золлингера-Эллисона

Авторы:

Кубышкин В.А., Кочатков А.В.

Подробнее об авторах

Журнал: Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2012;(12): 67‑71

Просмотров: 688

Загрузок: 7

Как цитировать:

Кубышкин В.А., Кочатков А.В. Ингибиторы протонной помпы в лечении синдрома Золлингера-Эллисона. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2012;(12):67‑71.
Kubyshkin VA, Kochatkov AV. Ingibitors of proton pump in the treatment of zollinger-Ellison syndrom. Pirogov Russian Journal of Surgery = Khirurgiya. Zurnal im. N.I. Pirogova. 2012;(12):67‑71. (In Russ.).

?>

Введение

В настоящее время широкое распространение приобрело понятие «заболевания, связанные с повышенной секрецией соляной кислоты». Оно описывает спектр патологических состояний, при которых повышенная продукция соляной кислоты слизистой желудка является одной из основных причин жалоб больных [8]. То, что соляная кислота является основным компонентом желудочного сока, известно давно и установлено Вильямом Протом (William Prout (1785-1850 гг.) в 1823 г. [28]. Еще Парацельс (Paracelsus (1493-1541 гг.), вопреки главенствовавшему тогда мнению Святой Церкви, отводил кислоте значимую роль в пищеварении [28]. В соответствии с современными представлениям о патогенезе заболеваний, связанных с повышенной секрецией соляной кислоты, важнейшим является нарушение равновесия между кислотно-пептической агрессией и защитными механизмами слизистой органов желудочно-кишечного тракта [60]. Гиперпродукция кислоты важная, но, как правило, не единственная причина развития симптомов заболевания [41]. Понятие «заболевания, связанные с повышенной секрецией соляной кислоты» определяет круг больных, которым целесообразно назначение терапии, направленной на снижение кислотопродукции [8].

Современные принципы лечения заболеваний, связанных с повышенной секрецией соляной кислоты, основываются на назначении в первой линии комплексной терапии ингибиторов протонной помпы (ИПП). Всемирный конгресс гастроэнтерологов, состоявшийся в Риме в 1988 г., признал ИПП основной группой кислотоконтролирующих лекарственных средств [57]. Значительные успехи в клиническом применении антисекреторных препаратов внесли коррективы и в хирургическую гастроэнтерологию. Число операций по поводу язвенной болезни значительно уменьшилось. В 1993 г. на конференции гастроэнтерологов в Йеле было принято соглашение о том, что ваготомия не может больше рассматриваться как метод выбора в лечении язвенной болезни [57].

В настоящее время ИПП применяются при лечении широкого круга заболеваний желудочно-кишечного тракта. В первую очередь речь идет о хроническом гастрите, дуодените и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, в том числе и для профилактики развития острых язв желудка и двенадцатиперстной кишки при длительном приеме неселективных НПВП, комбинированной терапии с антибиотиками для эрадикации Helicobacter pylori, а также гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и пищеводе Барретта. Принципы лечения этих заболеваний достаточно освещены в литературе [4, 5, 7, 11, 17, 18, 23, 24, 32, 38-40, 42, 44, 45, 49] и опубликованы в стандартах медицинской помощи, утвержденных Минздравсоцразвития России. Следует отметить, что терапия ИПП может маскировать симптомы злокачественных заболеваний и до начала лечения необходимо верифицировать диагноз, а также исключить наличие у больного злокачественной опухоли желудочно-кишечного тракта.

В современной литературе необоснованно мало внимания уделяется роли ИПП в лечении синдрома Золлингера-Эллисона, при котором повышенная продукция соляной кислоты играет ключевую роль в развитии симптомов заболевания, а антисекреторная терапия имеет ряд особенностей.

Общие сведения о синдроме Золлингера-Эллисона

Синдром Золлингера-Эллисона характеризуется развитием пептических язв двенадцатиперстной кишки и желудка, трудно поддающихся лечению, склонных к желудочно-кишечным кровотечениям и сопровождающихся поносами, на фоне гастринпродуцирующей нейроэндокринной неоплазии (гастриномы). Сочетание нейроэндокринной неоплазии поджелудочной железы с чрезвычайно агрессивным течением язвенной болезни описали американские хирурги R. Zollinger и E. Ellison в 1955 г. [54], и в мировой литературе комплекс клинических проявлений ульцерогенной аденомы (гастриномы) носит их имена.

Частота синдрома Золлингера-Эллисона составляет 0,5-3 случая на 1 млн населения в год [12, 35, 43]. В большинстве наблюдений (50-88%) гастриномы локализуются в двенадцатиперстной кишке. Однако эти новообразования могут встречаться в желудке, печени, общем желчном протоке, яичнике, а также вне брюшной полости (в сердце, легком) [15, 51, 52]. Длительность заболевания до верификации диагноза в среднем составляет 5,2 года, симптомы заболевания соответствуют гиперсекреции соляной кислоты: развитие пептических язв или гастроэзофагеальной рефлюксной болезни на фоне диареи [12]. Боли в животе, обычно связанные с язвенной болезнью или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, наблюдаются у 75-98% больных, диарея встречается в 30-73% наблюдений, изжога - в 44-56%, желудочно-кишечные кровотечения - в 44-75%, тошнота/рвота - в 12-30%, снижение массы тела - в 7-53% наблюдений [36]. Наличие H. pylori при язвенной болезни у больных с синдромом Золлингера-Эллисона отмечается в 24-48% наблюдений, в то время как у больных идиопатической язвенной болезнью - более чем в 90%. Отсутствие хеликобактерной инфекции у больного с рецидивирующей язвенной болезнью тяжелого течения должно насторожить клинициста в отношении наличия синдрома Золлингера-Эллисона [51]. У больных с синдромом множественных эндокринных неоплазий 1-го типа (МЭН-1) клинические проявления синдрома Золлингера-Эллисона (20-30% больных с МЭН-1) возникают в более раннем возрасте, в среднем в 32-35 лет [37].

Более чем у 98% больных с синдромом Золлингера-Эллисона отмечается повышенный уровень гастрина сыворотки крови натощак, у 87-90% больных - повышенная секреция соляной кислоты в желудке и у 100% больных уровень рН желудочного сока не превышает 2,0 [35, 36]. Гипергастринемия, как правило, превышает 1000 пг/мл, в то время как при язвенной болезни уровень гастрина крови редко превышает 100 пг/мл. Кислотопродукция у больных с синдромом Золлингера-Эллисона превышает 100 ммоль/ч.

Размер гастрином, локализующихся в двенадцатиперстной кишке, у 77% больных не превышает 1 см, в то время как размер гастрином, выявляемых в поджелудочной железе, в среднем составляет 3,8 см, только у 6% больных обнаруживаются гастриномы поджелудочной железы диаметром менее 1 см. Аналогично другим нейроэндокринным неоплазиям желудочно-кишечного тракта гастриномы классифицируются по системам ВОЗ (2010 г.) и TNM [6] и в большинстве наблюдений характеризуются как нейроэндокринные опухоли G1-G2. На момент диагностики они имеют признаки инвазивного роста и метастазы в лимфатические узлы [3, 20, 21]. Метастазы в печень наиболее характерны для гастрином поджелудочной железы и выявляются в 22-35% таких наблюдений. Отдаленные метастазы гастрином двенадцатиперстной кишки обнаруживаются не более чем у 10% больных [16, 20, 21]. Гистологически большинство гастринпродуцирующих неоплазий имеют трабекулярное строение, высокодифференцированы, а индекс пролиферации Ki67 чаще составляет около 2% и редко превышает 10% [16, 20, 21].

Основным методом лечения больных гастринпродуцирующими нейроэндокринными неоплазиями с синдромом Золлингера-Эллисона является хирургический [19]. Пятилетняя выживаемость больных со спорадическими гастриномами достигает 45% [16, 29-31]. Спорным остается и вопрос о необходимости оперативного лечения больных с гастринпродуцирующими нейроэндокринными неоплазиями в рамках МЭН-1 [2, 48]. Есть мнение, что оперативное вмешательство таким больным целесообразно выполнять лишь при размерах неоплазий более 2 см. Такая позиция связана с низкой вероятностью излечения и хорошими показателями выживаемости больных с опухолями малых размеров (до 2 см) на фоне симптоматической терапии ИПП [29]. По мнению других авторов, оперативное лечение показано всем больным с синдромом Золлингера-Эллисона в рамках синдрома Вермера [1, 2, 47].

Механизм действия ингибиторов протонной помпы

Одним из широко используемых в клинической практике ИПП является контролок, который эффективен в комплексном лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта, связанных с повышенной секрецией соляной кислоты [7]. Молекулы препарата, накапливаясь во внутриклеточных канальцах париетальных клеток, трансформируются в тетрациклический сульфенамид, который ковалентно включается в цистеиновые группы Н+/К+-АТФазы, делая тем самым фермент неспособным участвовать в процессе транспортировки ионов. Таким образом, препарат подавляет конечную фазу образования соляной кислоты. Для восстановления способности секретировать соляную кислоту париетальная клетка вынуждена в таких случаях синтезировать новую молекулу фермента [58].

Контролок быстро всасывается, максимальная концентрация его в плазме крови достигается даже после приема одной дозы препарата. В среднем максимальная концентрация 1,0-1,5 мкг/мл достигается через 2,0-2,5 ч после приема, эти уровни остаются постоянными после многократного приема. Контролок отличается от омепразола и лансопразола структурой радикалов на пиридиновом и бензимидазольном кольцах, что делает его и стабильнее при значениях рН, близких к нейтральным [13, 33]. Объем распределения составляет 0,15 л/кг, клиренс контролока приблизительно 0,1 л/ч/кг, период полувыведения 1 ч. В связи со специфической активацией контролока в париетальных клетках период полувыведения не коррелирует с длительностью действия (угнетения секреции кислоты). Фармакокинетика не меняется после одноразового или многократного приема. В диапазоне доз от 10 до 80 мг фармакокинетика препарата остается линейной как после перорального приема, так и после внутривенного введения. Связывание с белками плазмы крови составляет 98%.

Препарат метаболизируется в печени. Основной путь выведения метаболитов - почечный (80%), с калом выводится 20%. Контролок полностью всасывается после перорального приема. Абсолютная биодоступность препарата в форме таблеток, резистентных к желудочному соку, составляет 77%. Употребление пищи не влияет на максимальную концентрацию препарата и его биодоступность. Больным с нарушениями функции почек (включая находящихся на гемодиализе) нет необходимости снижать дозу контролока. Как и у здоровых субъектов, период полувыведения препарата у таких больных короткий. У больных циррозом печени (класс А и В) период полувыведения препарата увеличивается до 3-6 ч и максимальная его концентрация в плазме крови повышается в 1,3 раза по сравнению с таковой у здоровых людей. Больным с тяжелыми нарушениями функции печени суточную дозу необходимо снижать до 20 мг. Небольшое повышение максимальной концентрации в пожилом возрасте по сравнению с соответствующими данными у больных младшего возраста не является клинически значимым [46, 50].

Известно, что расовые генетические особенности могут влиять на выраженность ингибирования кислотообразования [56]. Метаболизм контролока происходит в печени с участием изоформ цитохрома Р450: CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Полиморфизм гена, кодирующего изоформу CYP2С19, определяет различную скорость метаболизма ИПП. Отмечен значительный разброс индивидуальной продолжительности антисекреторного эффекта от 1 до 12 сут [14, 55]. Поэтому с целью исключения «неудачи» при терапии ИПП подбор препаратов следует проводить под контролем суточной рН-метрии [59].

Особенности применения контролока при синдроме Золлингера-Эллисона

Симптоматическое лечение больных с синдромом Золлингера-Эллисона кардинально изменилось с внедрением в клиническую практику ИПП [10]. От гастрэктомии, выполняемой с целью профилактики развития острых язв [53], в настоящее время рекомендовано воздерживаться, особенно в случае, если хирургическое лечение гастрином имеет радикальный характер [19]. Снижение кислотопродукции при использовании стандартных терапевтических доз ИПП для лечения язвенной болезни способствует уменьшению интенсивности симптомов заболевания практически у всех больных с синдромом Золлингера-Эллисона. Применение Н2-блокаторов в терапевтических дозах, как правило, не дает столь значимого клинического эффекта [9, 51].

Опубликован ряд исследований, доказывающих эффективность применения контролока при симптоматическом лечении синдрома Золлингера-Эллисона [10, 22, 25-27, 34]. При пероральном приеме рациональной суточной дозой контролока у таких больных считается 120 мг. Подбор дозы препарата должен быть индивидуальным. Суточная доза может колебаться от 40 до 160 мг [10]. Внутривенное введение контролока также эффективно, у 93% больных с синдромом Золлингера-Эллисона внутривенное введение 80 мг в сутки адекватно и не сопровождается серьезными нежелательными явлениями [22, 26]. Контролок эффективен и при длительной поддерживающей терапии синдрома Золлингера-Эллисона. У большинства больных контроль над симптомами заболевания достигали приемом 40-80 мг препарата в сутки (см. рисунок) [25].

Рисунок 1. Динамика средней кислотопродукции у больных с синдромом Золлингера-Эллисона на фоне длительного приема различных суточных доз контролока [25].

Длительное назначение ИПП связано еще с двумя аспектами. Во-первых, бесконтрольное длительное их назначение привело к росту числа больных с запущенными гастриномами. Симптомы заболевания маскируются эффективным подавлением кислотопродукции, именно поэтому множественные язвы или язвы с нехарактерной локализацией встречаются все реже [51]. Во-вторых, следует помнить, что длительное использование ИПП приводит к гипергастринемии у больных язвенной болезнью без синдрома Золлингера-Эллисона [32]. В связи с этим необходимо временное прекращение приема препаратов перед исследованием уровня гастрина. Само по себе повышение уровня гастрина недостаточно для верификации синдрома Золлингера-Эллисона. Причинами гипергастринемии могут быть гипо- и ахлоргидрия (при хроническом атрофическом гастрите, пернициозной анемии), а также инфекция H. pylori, стеноз выходного отдела желудка, почечная недостаточность, синдром короткой тонкой кишки.

Таким образом, контролок является эффективным и безопасным средством в лечении целого ряда заболеваний, связанных с повышенной секрецией соляной кислоты. Принципы терапии этих заболеваний определены стандартами медицинской помощи, утвержденными Минздравсоцразвития России. Имеются особенности применения ИПП при симптоматическом лечении больных с синдромом Золлингера-Эллисона, которые недостаточно освещены в литературе, российских стандартов лечения таких больных нет. При назначении контролока больным с синдромом Золлингера-Эллисона рекомендуется увеличивать его суточную дозу до 120 мг при пероральном применении и до 80 мг при внутривенном введении. Контролировать концентрацию гастрина крови у больных, длительное время получающих контролок, целесообразно только после заблаговременной отмены препарата. В противном случае выявленная гипергастринемия не будет иметь диагностической ценности. Пролонгированное применение контролока у этой группы больных также эффективно.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail