Актуальность проблемы сепсиса определяется стабильно сохраняющейся высокой летальностью, многообразием этиологических причин, особенностями клинических проявлений у разных категорий больных и отсутствием наряду с этим универсальных лечебных препаратов, значимо отличающихся по клинической эффективности от традиционно используемых медикаментозных средств.

Сепсис и септический шок являются наиболее частыми причинами смерти больных в отделениях реанимации и интенсивной терапии [1, 17]. Считают, что летальность при сепсисе выше, чем при инфаркте миокарда [4]. Общая летальность, по данным большинства публикаций, около 24% при сепсисе и 35% при септическом шоке, при последнем она порой превышает 70% [7, 12, 15].

Развитие септических осложнений увеличивает общую стоимость лечения хирургических больных. Опубликованы данные, согласно которым ежегодные затраты на лечение больных сепсисом в США к началу 90-х годов составляли от 5 до 10 млрд долларов, а в настоящее время равны почти 17 млрд долларов. В странах Европейского Союза они превышают 7,6 млрд евро в год [8]. Есть мнение, что в России фактическое количество больных сепсисом в 10 раз превышает данные официальных статистических отчетов и практически соответствует частоте сепсиса в ведущих клиниках мира [6].

Разработка универсального алгоритма в диагностике и лечении сепсиса является задачей, решение которой позволило бы уменьшить летальность и снизить финансовые затраты лечебных учреждений. Именно при четкой клинико-лабораторной диагностике степени тяжести септического процесса с учетом соответствующих изменений морфофункционального состояния иммунных тканей организма (красный костный мозг, селезенка, лимфатические узлы) можно определить адекватный алгоритм лечебных мероприятий.

В настоящее время сепсис рассматривают как патологический процесс, в основе которого лежит реакция организма в виде генерализованного (системного) воспаления в ответ на инфекцию различной природы (бактериальную, вирусную, грибковую) [9, 12] с характерным неконтролируемым выбросом медиаторов воспаления и недостаточностью компенсаторных механизмов, ограничивающих их эффект, сопровождающийся органно-системными повреждениями на дистанции от первичного очага [16]. Это ведет к появлению и нарастанию числа аутоантигенов [2] и формированию тенденции к автономии, неконтролируемости и независимости генерализованного воспаления от действия инициирующего фактора [10, 11]. При сепсисе существенно изменяется морфофункциональная структура иммунной системы, что затрудняет реализацию ее функций в случае атаки новых агрессивных агентов [3]. Механизмом обратного развития иммунного ответа и восстановления структуры иммунной системы до состояния, близкого к исходному, является прекращение вовлечения в реакцию новых иммунокомпетентных клеток в связи с устранением антигенных стимулов [3]. Помимо активации функции супрессорных Т-лимфоцитов [18], этому способствует формирование избытка комплексов антиген-антитело, что ведет к подавлению активности В-лимфоцитов [5, 13]. Этим, вероятнее всего, объясняется эффективность применения внутривенных иммуноглобулинов в комплексном лечении сепсиса [14].

В настоящее время для устранения генерализованной инфекции актуальным направлением является оптимизация лечения больных хирургическим сепсисом на основании патогенетических принципов и обоснованного использования иммуноглобулинов на различных стадиях септического процесса.

В основу работы положен анализ результатов лечения 63 больных хирургическим сепсисом, находившихся в отделении гнойной хирургии ЦКБ с поликлиникой УДП РФ с 1995 по 2010 г., и данные морфологических исследований иммунных органов 30 умерших в стационаре.

Из 63 больных сепсис был верифицирован у 34 мужчин и 29 женщин. Возраст больных 17-92 года. В возрасте до 18 лет было 2 (3,2%) пациента, до 30 лет - 1 (1,6%), от 31 года до 40 лет - 7 (11,1%), от 41 года до 50 лет - 4 (6,4%), от 51 года до 60 лет - 11 (17,4%), от 61 года до 70 лет - 14 (22,2%), от 71 года до 80 лет - 18 (28,6%), старше 80 лет - 6 (9,5%) больных. Таким образом, на долю больных старших возрастных групп приходится 60,3%.

Гнойные заболевания и инфицированные раны мягких тканей были первичным очагом сепсиса в 34 (53,9%) клинических наблюдениях, патологические процессы в брюшной полости - в 16 (26,2%), патологические процессы в легких - в 7 (11,1%), гнойно-воспалительные заболевания кровеносных сосудов (тромбофлебит, нагноение артериовенозных шунтов и сосудистых протезов) в 4 (6,6%), заболевания мочеполовой системы - в 1 (1,6%), остеомиелит - в 1 (1,6%) наблюдении.

Микрофлора из крови выделена у 63,5% больных, при этом монокультура встречалась у 90,5%, ассоциация микроорганизмов - у 9,5% больных. Основным возбудителем сепсиса являлся золотистый стафилококк (42,9% наблюдений), большую группу составили кишечная палочка (1,6%) и другая грамотрицательная микрофлора (20,6%), синегнойная палочка и протей выделены в 3,2 и 1,6% наблюдений соответственно. С небольшой частотой высевались стрептококк (3,2%) и грибы рода Candida (6,4%).

Основными принципами лечения сепсиса являлись хирургическая санация очагов инфекции, антибактериальная терапия, применение экстракорпоральных методов детоксикации и коррекция полиорганных нарушений.

Сепсис классифицировали по современным критериям - системный воспалительный ответ, сепсис, тяжелый сепсис и септический шок [12].

В данное исследование не включали больных с системным воспалительным ответом.

Задачами исследования были: анализ физиологических параметров организма при сепсисе с летальным исходом и у выздоровевших больных, выявление характерных морфофункциональных изменений иммунных тканей (красный костный мозг, селезенка, лимфоузел) на разных стадиях септического процесса, оценка эффективности комплексного лечения сепсиса без применения внутривенных иммуноглобулинов и при их использовании.

В определении тяжести септического процесса использовали балльную шкалу оценки состояния больного APACHE II, учитывающую возраст пациента и наличие сопутствующих заболеваний. Оценку тяжести синдрома полиорганной недостаточности осуществляли по шкале SOFA.

Интегральная оценка тяжести септического процесса с использованием шкал АРАСНЕ II, SOFA

Для решения задачи пациенты (n=63) были разделены на 2 группы: 1-я (летальный исход) - 27 больных (13 женщин в возрасте 56-85 лет и 14 мужчин в возрасте 46-83 лет), 2-я (выздоровление) - 36 больных (15 женщин в возрасте 39-75 лет и 21 мужчина в возрасте 28-92 лет).

Первичным очагом сепсиса в 1-й группе явились гнойные заболевания и инфицированные раны мягких тканей (12 наблюдений), гнойно-воспалительные заболевания кровеносных сосудов - тромбофлебит, нагноение артериовенозных шунтов и/или сосудистых протезов (2), патологические процессы в брюшной полости (11), патологические процессы в легких (1) и остеомиелит (1). Непосредственной причиной смерти послужили печеночно-почечная недостаточность с эндотоксикозом у 7 больных, сердечно-легочная недостаточность у 19, профузное легочное кровотечение у 1 больного. В 1-й группе учитывали показатели физиологических параметров организма с использованием шкал APACHE II и SOFA в первые 2 сут от момента поступления и за 3-10 ч до летального исхода. Конечные показатели оценочных шкал в этой группе имели ориентировочный характер. Их значения позволили определить максимальную степень декомпенсации органов и систем организма.

У больных 1-й группы с системным патологическим процессом на стадии сепсиса максимальная степень нарушения физиологических параметров составляла в среднем 23,7±2,4 балла по шкале APACHE II и 7,1±2,4 балла по шкале SOFA, у больных этой же группы на стадии тяжелого сепсиса - 32,7±2,1 и 10,5±2,1 балла соответственно.

При оценке физиологических параметров больных 1-й группы в первые 2 сут от момента поступления отмечали довольно высокую сумму баллов оценочных шкал - на уровне 19±2,74 (APACHE II) и 5,2±0,05 (SOFA) на стадии сепсиса. На стадии тяжелого сепсиса эти показатели составляли 24±2,64 и 8,7±0,05 балла соответственно.

Первичным очагом сепсиса во 2-й группе явились: гнойные заболевания и инфицированные раны мягких тканей (24 наблюдения), гнойно-воспалительные заболевания кровеносных сосудов - тромбофлебит, нагноение артериовенозных шунтов и/или сосудистых протезов (2), патологические процессы в брюшной полости (5), патологические процессы в легких (4), заболевания мочеполовой системы (1). Уровень функциональных нарушений у этих больных в первые дни развития заболевания на стадии сепсиса составлял 11,5±2,1 балла по шкале APACHE II и 2,9±2,1 балла по шкале SOFA, нa стадии тяжелого сепсиса - 17,9±2,1 и 7,5±2,1 балла соответственно.

При оценке по шкале APACHE II в исследуемых группах основными параметрами, влиявшими на сумму баллов, являлись возраст больного и наличие хронических заболеваний с учетом хирургического вмешательства. При оценке физиологических параметров установлено, что наиболее часто на сумму баллов влияли показатели температуры тела и среднего артериального давления. Из лабораторных показателей крови наибольшего внимания заслуживали уровень лейкоцитов, гематокрита и креатинина.

В исследуемых группах при оценке выраженности полиорганной недостаточности основными параметрами, влияющими на сумму баллов по шкале SOFA, являлись уровни тромбоцитов, билирубина и креатинина в крови. Невысокий средний балл по шкале SOFA на стадии сепсиса отмечен в группе выздоровевших больных, что отражало компенсацию органных функций и подтверждало прогностическую ценность применения данной шкалы.

Анализ показателей оценочных шкал физиологических параметров организма при сепсисе позволяет достаточно быстро определить достоверно значимые органные поражения, а также своевременность и эффективность проводимой комплексной терапии.

Высокие средние значения показателей шкал APACHE II и SOFA в первые 2 сут от момента поступления в группе умерших от сепсиса свидетельствуют о декомпенсации функций основных органов и систем организма вследствие основного патологического процесса и неэффективности проводимого комплексного лечения.

Исследование морфофункционального состояния иммунных тканей (красный костный мозг, селезенка, лимфоузел) при декомпенсированном течении сепсиса

Принято считать, что успешность лечения хирургического сепсиса после устранения первичного очага зависит от сохранения адекватного иммунного ответа организма больного [4, 12].

Для оценки морфофункционального состояния основных иммунокомпетентных тканей и органов больного сепсисом (костный мозг, селезенка, лимфоузлы) при генерализованном воспалении проведены 3 серии гистоморфологических исследований 30 трупов. В I серию вошли постмортальные исследования в 10 случаях, в которых заболевания и смерть не были связаны с инфекционным процессом. Полученные данные были условно приняты за норму.

Во II серии изучали материал от 10 умерших с хроническим неспецифическим инфекционным процессом (ХОБЛ с обострением, хронический пиелонефрит). В III серии исследовали ткани 10 умерших, у которых основным патологическим процессом или осложнением был верифицированный сепсис.

В I серии исследований в селезенке во всех случаях выявлены однотипные морфологические изменения, обусловленные общими нарушениями кровообращения и сроком давности гемодинамической недостаточности. Общая структурная сохранность органа сочеталась с признаками застойного венозного полнокровия. Белая пульпа была с признаками гипоплазии. Фолликулы уменьшены в размерах и количестве. Красная пульпа с резко расширенными полнокровными венозными синусами представляла собой основной объем органа. Отмечена стадийность изменений, характерная для длительного хронического неинфекционного течения заболевания. Изменения начинались с пролиферативной фазы, с размножения клеток ретикулоэндотелия, увеличения общего количества плазматических клеток. По мере пролиферации соединительной ткани с ригидностью стенок синусов наблюдалась активизация макрофагальной системы в виде скопления макрофагов.

Для лимфоузлов различной локализации была характерна вариабельность строения. Наиболее типичной и стабильной являлась структура шейных лимфоузлов с классическим подразделением на корковую и медуллярную части. Лимфоидные фолликулы были построены из малых В-клеток, отвечающих за Т-зависимое образование антител. В центрах размножения приоритет был за центробластами и центроцитами. Паракортикальная зона состояла в большей степени из Т-клеток и рассеянных В-клеток. Их соотношение варьировало в зависимости от реактивности лимфоузла. В ткани присутствовали также гистиоциты с различной фагоцитарной активностью и плазмоцитоидные моноциты. Мозговые тяжи, направленные к воротам лимфоузла. содержали крайне вариабельную смесь малых лимфоцитов, плазмоцитов и бластных клеток. Как правило, с возрастом больных отмечалось уменьшение количества и размеров фолликулов. В некоторых из них имелись мелкие реактивные центры. Лимфатические синусы были неравномерно расширены, синусные клетки были либо индифферентными, либо проявляли слабую фагоцитарную активность.

При исследовании костного мозга отмечались признаки возрастного остеопороза различной степени выраженности с заметным увеличением волокнистых единиц стромы в виде внутриполостных мелких очагов миелофиброза. Вокруг балок имело место характерное скопление дистрофичных мегакариоцитов. Вызревание клеток всех трех ростков не было нарушено. В ряде наблюдений отмечалось увеличение содержания плазматических и лимфоидных клеток, рассеянных в строме.

У умерших больных при наличии хронической инфекции (II серия исследований) в ткани селезенки наблюдалась умеренно выраженная гиперплазия с напряжением капсулы, полнокровной пульпой с нечеткими фолликулами и умеренным соскобом. При гистологическом исследовании выявлена умеренно выраженная гиперплазия лимфоидной ткани с увеличением количества и размеров фолликулов. При этом вызревание клеток лимфоидного ряда не было нарушено. В красной полнокровной пульпе отмечено увеличение количества плазматических клеток и эозинофильных лейкоцитов.

В регионарных лимфоузлах констатирована реактивная гиперплазия различной степени выраженности. В ряде случаев наблюдалась морфологическая картина, характерная для иммунного ответа по В-клеточному типу, что связано с поступлением в организм антител. В других случаях превалировал синусгистиоцитоз с различной степенью выраженности макрофагальной реакции.

Костный мозг плоских, губчатых костей характеризовался наличием признаков гиперплазии. Наиболее выражена была пролиферация клеток миелоидного ряда. В части наблюдений отмечены умеренно выраженные признаки задержки созревания клеток с преобладанием промежуточных форм клеток над зрелыми. Эритроидный росток быт непостоянен, чаще расширен с увеличением количества эритробластов, единичных мегалобластов. Вызревание клеток было не нарушено, а в петлях стромы отмечалось характерное мелкоочаговое рассеянное распределение нормобластов. Мегакариоцитарный росток сохранен, но в части клеток имели место дистрофические изменения. Характерным было увеличение числа плазматических клеток в виде отдельных рассеянных клеток или мелких скоплений (по 2-4 клетки).

В части наблюдений III серии (умершие от сепсиса) выявлено преобладание признаков реактивной гиперплазии. В селезенке были сохранены фолликулы, в клеточном составе отмечались полиморфные плазматические клетки. Красная пульпа имела смешанный клеточный состав: крупные плазматические клетки, макрофаги, сегментоядерные лейкоциты.

В лимфоузлах присутствовали фолликулы, в части из них отмечались мелкие реактивные центры. Обращали на себя внимание макрофагальная реакция и значительное увеличение количества плазматических клеток во всех зонах, среди которых находились лимфобласты, плазмобласты и многочисленные митозы. В костном мозге отмечены гиперплазия миелоидного ростка с ускоренным созреванием клеток, умеренная гипоплазия эритроидного ростка с наличием единичных эритробластов и мелких островков нормобластов, уменьшение количества мегакариоцитов. На этом фоне обнаруживалось увеличение общего количества рассеянных зрелых плазматических клеток. Наблюдалось не просто выраженное заселение селезенки, лимфоузлов, костного мозга плазматическими клетками, но и их омоложение с появлением плазмобластов, что соответствует напряженному иммунному ответу.

В ряде наблюдений была выявлена недостаточность как гуморального. так и клеточного звеньев иммунитета в виде распространенной делимфатизации. В терминальной стадии септического процесса выявлялись также слабо выраженные признаки репарации, что следует расценивать как развитие необратимой морфофункциональной декомпенсации исследуемых иммунокомпетентных тканей из-за первоначально напряженного иммунного ответа.

В селезенке выявлено практически полное отсутствие белой пульпы с единичными скоплениями лимфоидных клеток, большая часть которых была представлена зрелыми плазматическими клетками. В тимусзависимой зоне отмечены алимфоцитоз и отсутствие макрофагальной реакции.

В регионарных лимфоузлах отсутствовало ожидаемое реактивное напряжение - общая структура лимфоузлов близка к норме, отмечены слабо развитые фолликулы, бедные плазматическими клетками с отсутствием герминативных центров. В синусах скудное количество макрофагов, в клеточном составе превалировали зрелые плазматические клетки.

Костный мозг с признаками дисмиелопоэза, задержкой созревания клеток миелоидного ростка на уровне промежуточных форм, уменьшением общего количества стволовых клеток эритроидного ростка с наличием единичных эритробластов и редких рассеянных нормобластов. Определялись единичные мегакариоциты с отсутствием плазматических клеток и лимфоцитов. Между описанными крайними состояниями исследуемых органов в III серии исследований были выявлены и переходные изменения, характеризующиеся различной степенью реактивности.

Регистрируемые изменения позволяют считать, что явления генерализованного воспаления при сепсисе значимо влияют на морфофункциональное состояние центральных и периферических иммунных тканей. Данный факт обусловливает необходимость адекватных лечебных мероприятий, направленных на снижение функционального напряжения этих органов и предотвращение развития необратимой декомпенсации их функции.

Одним из таких лечебных мероприятий, помимо хирургической санации гнойных очагов и различных методов детоксикации, является включение с целью иммунокомпенсации в комплексное лечение сепсиса внутривенных иммуноглобулинов.

Оценка эффективности применения внутривенных иммуноглобулинов в комплексном лечении хирургического сепсиса

Для определения эффективности и критериев рационального применения внутривенных иммуноглобулинов были сформированы две группы: А - 15 больных, в лечении которых не применяли внутривенные иммуноглобулины, а оценивали результаты лечения при внутривенном введении с целью иммунотерапии свежезамороженной плазмы в количестве более двух объемов циркулирующей крови (15 наблюдений); Б - 22 больных, в комплексном лечении которых в качестве иммунотерапии использовали стандартные внутривенные иммуноглобулины.

В группе А у всех больных был диагностирован тяжелый сепсис со средним значением показателей по шкале APACHE II 18,1±2,56 балла и по шкале SOFA 8±2,55 балла. Характерными особенностями иммунного статуса 7 выздоровевших больных этой группы являлись сохраняющиеся низкие показатели T-лимфоцитов (CD3⁺), Т-хелперов (CD3⁺CD4⁺) как в начале лечения, так и в течение последующих 2 нед интенсивных лечебных мероприятий (табл. 1).

Постепенное снижение показателей шкал APACHE II и SOFA свидетельствует об эффективности лечения сепсиса, включающего хирургическую санацию гнойных очагов и применение методов экстракорпоральной детоксикации.

Увеличение абсолютного количества В-лимфоцитов (CD19⁺) у выздоровевших больных наблюдается к концу 2-й недели, а повышение уровня ЦИК с IgG - лишь на 3-4-й неделе интенсивного лечения. Последний показатель расценивали как благоприятный признак, свидетельствующий о компенсации функции иммунной системы и эффективности лечения.

У больных, которые также получали большие дозы плазмы крови и у которых имел место летальный исход (n=8), абсолютное количество Т-лимфоцитов и T-хелперов было ниже нормы с последующей тенденцией к угнетению (табл. 2).

Внутривенные стандартные иммуноглобулины, близкие по составу, применяли в группе Б в комплексном лечении хирургического сепсиса у 22 больных (пентаглобин у 14, хумаглобин у 8 пациентов). Летальный исход в этой группе имел место в 8 наблюдениях.

В данной группе стадия сепсиса была констатирована у 8 больных, стадия тяжелого сепсиса - у 12, септический шок - у 2 больных. Показанием к включению внутривенных иммуноглобулинов в комплексное лечение больных сепсисом явилась недостаточность иммунокомпетентных клеток (Т-лимфоцитов, Т-хелперов, В-лимфоцитов) в периферической крови при отсутствии признаков ДВС-синдрома и септического шока.

Характерной для выздоровевших больных была положительная динамика, выражающаяся в снижении показателей шкал APACHE II и SOFA уже на 3-4-й день после применения внутривенных иммуноглобулинов (табл. 3).

На 7-й день после применения иммуноглобулинов у этих больных значительно повысился уровень Т-лимфоцитов (CD3⁺), Т-хелперов (CD3⁺CD4⁺) с резким увеличением ЦИК с IgG. При этом в периферической крови выявлен нормальный или повышенный уровень В-лимфоцитов с последующим его снижением. Отмечено постепенное снижение индекса фагоцитоза.

У больных с тяжелым сепсисом и неблагоприятным исходом лечения (n=8) после введения иммуноглобулинов была отмечена лишь тенденция к кратковременному повышению абсолютного количества CD3⁺ до (0,98±0,03)·10⁹/л, CD3⁺CD4⁺ до (0,84±0,07)·10⁹/л, IgG до 16,2±2,4 г/л, ЦИК с IgG до 0,31±0,03 ед.опт.пл. с последующим угнетением этих показателей (табл. 4).

Таким образом, при сепсисе без применения в комплексном лечении внутривенных иммуноглобулинов (41 наблюдение) летальность составила 46,3% (19 умерших). В группе больных, которым с целью иммунокомпенсации в комплексном лечении применяли внутривенные иммуноглобулины (n=22), летальность была ниже - 36,4% (8 умерших).

В результате проведенного исследования установлено, что показатели интегральных шкал APACHE II и SOFA объективно отражают степень тяжести септического процесса. На стадии сепсиса сумма баллов по шкале АРАСНЕ II достигает 11,5±2,1 и по шкале SOFA - 2,9±2,1, при тяжелом сепсисе - 17,9±2,1 и 7,5±2,1 соответственно.

Функциональное напряжение иммунных тканей при сепсисе имеет морфологическое подтверждение, что доказывает необходимость своевременных иммунокомпенсирующих лечебных воздействий.

Следует считать эффективным лечебным мероприятием применение внутривенных иммуноглобулинов при сепсисе и тяжелом сепсисе, что подтверждается лабораторно-иммунологическими и клиническими данными.

В комплексном лечении на стадии сепсиса применение стандартных иммуноглобулинов является желательным и может быть рекомендовано даже с учетом обратимости патологического процесса. Абсолютные показания к использованию иммуноглобулинов имеются при тяжелом сепсисе. При септическом шоке применение иммуноглобулинов нецелесообразно.