В основе современной концепции анестезиологического обеспечения онкологических больных лежит дифференцированный подход к защите от хирургического стресса, при этом предъявляются повышенные требования к обеспечению их безопасности. Это обусловлено основным процессом, способствующим развитию комплекса патофизиологических и биохимических сдвигов, приводящих к выраженным нарушениям в различных органах и системах, а также наличием тяжелых сопутствующих заболеваний и нередко пожилым возрастом больных [9].

Известно, что у онкологических больных выражены нарушения в системе антиоксидантной защиты, приводящие к неконтролируемому образованию свободных радикалов, нарушениям регуляции клеточной пролиферации и апоптоза, играющих важную роль в злокачественной трансформации клеток и опухолевой прогрессии [11]. Операционная травма является пусковым патофизиологическим механизмом активации перекисного окисления липидов, что в сочетании с уже имеющимися нарушениями может приводить к угнетению важнейших функций и систем у онкологических больных. Одним из перспективных путей, ограничивающих повреждающее действие хирургического стресса во время общей анестезии, является направленная стресс-лимитирующая антиоксидантная коррекция. Этим условиям отвечает отечественный антигипоксант и антиоксидант цитофлавин, способный обеспечить надежную защиту онкологических больных от окислительного стресса. Цитофлавин стимулирует энергообразование в клетке, уменьшает продукцию свободных радикалов и восстанавливает активность ферментов антиоксидантной защиты [1].

Цель исследования - улучшение качества анестезиологического обеспечения при хирургическом лечении онкологических больных.

Обследованы 108 больных в возрасте 71,2±6,4 года с диагнозом рака яичников (20), рака тела матки (25),рака шейки матки (23), рака почки (22), рака простаты (18) II и III стадий. При поступлении показатель общего состояния больных по шкале Карновского [7] составил 82%, тяжесть состояния по шкале APACHE III - 49,2±3,2 балла. У 87,5% больных выявлены различные заболевания сердечно-сосудистой системы, а также сочетание сопутствующих и общесоматических заболеваний, значительно повышающих риск проведения общей анестезии. Степень анестезиологического риска составила II-III по классификации Американской ассоциации анестезиологов (ASA). В зависимости от диагноза и распространенности опухолевого процесса объем хирургического лечения предусматривал выполнение пангистрэктомии, надвлагалищной ампутации матки с придатками и экстирпацией большого сальника, операцию Вертгейма, нефрэктомию, нефруретерэктомию, простатэктомию в плановом порядке. Длительность хирургического вмешательства 176,8±18,7 мин.

Все оперированные больные в зависимости от вида анестезиологического обеспечения были разделены на контрольную и основную группы. В контрольной группе (48 больных) оно предусматривало введение бензодиазепинов (дормикум в дозе 0,017 ± 0,001 мг/кг·ч), натрия тиопентала (1,3мг/ кг·ч), фентанила (0,0024 мг/кг·ч), кетамина (0,52±0,02 мг/кг·ч), пропофола (1,1±0,1 мг/кг·ч). Миоплегия поддерживалась эсмероном (0,3±0,01 мг/кг·ч). ИВЛ - воздушно-кислородной смесью в соотношении 1:1. Мониторинг анестезии предусматривал Гарвардский стандарт.

У 60 больных основной группы в состав анестезии включен цитофлавин, вводимый внутривенно на 5% растворе глюкозы, в дозе 0,15±0,02 мл на 1 кг массы до травматичного этапа операции и 0,19±0,02 мл на 1 кг массы после него.

У больных обеих групп проведено изучение содержания малонового диальдегида (МДА) [8] и диеновых каньюгат (ДК) [5], активности супероксиддисмутазы (СОД) [12], каталазы (К) [6], церулоплазмина (ЦП) [4], а также концентрации витаминов А и Е [10] в эритроцитах и плазме крови. Определяли уровень стрессорного воздействия и формирования адаптационных реакций [2]. Исследования проведены за сутки до операции (1-й этап), на травматичном этапе хирургического лечения (2-й этап) и в 1-е сутки послеоперационного периода (3-й этап). Статистическую обработку материала проводились с использованием программ Microsoft Excel XP и STATISTICA (Statsoft 6.0).

Проведенные исследования показали, что до операции как в контрольной, так и в основной группе больных были нарушения в системе перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы (ПОЛ/АОС) . Они проявлялись повышением уровня ДК в плазме крови на 34,5, и 37,5% (р<0,05), а также МДА на 21,7 и 22,9% (р<0,05) соответственно. Активность АОС у этих же больных значительно снижалась, что довольно характерно при распространенном опухолевом процессе. Так, у 78% больных контрольной группы и у 82% больных основной активность ЦП в плазме была снижена на 44 и 46 % соответственно (р<0,05). Показатели СОД в эритроцитах у 98% больных контрольной группы и у 100% основной снижались в среднем на 44,3, и 45,6% (р<0,05). Напротив, у 93% больных контрольной группы и 94% больных основной активность К в эритроцитах была повышена на 34,3 и 35,8% (р<0,05) соответственно. Это приводило к снижению в 2,4 раза значений коэффициента СОД/К, характеризующего работу физиологического каскада антиокислительных ферментов. В обеих группах больных в плазме отмечено повышение активности К на 27,4, и 28% (р<0,05) и СОД на 104,7 и 102,8% (p<0,05) соответственно. Это допустимо рассматривать как нарушение целостности клеточных мембран, в результате чего происходит «утечка» внутриклеточных антиоксидантных ферментов. В тех же группах в плазме крови больных выявлено подавление активности неферментативного звена АОС - содержание витамина Е в плазме крови уменьшалось по сравнению с нормальными значениями в среднем на 74,5, и 72,8%, витамина А - на 83, и 80,4% соответственно (р<0,05). В мембранах эритроцитов концентрация витамина Е была также понижена на 74,7 и 73,4% (p<0,05), витамина А - на 64, и 63% (р<0,05) соответственно. Статистически достоверное увеличение показателей, характеризующих процессы ПОЛ и снижение активности АОС у онкологических больных по сравнению со здоровыми, скорее всего, было обусловлено угнетением биологической активности основных циклов окисления [3]. В эти же сроки во всех группах больных зарегистрирована стрессовая реакция различной степени выраженности. Так, тяжелый стресс как в контрольной, так и в основной группе отмечен в 16 и 16,5% наблюдений. Стресс средней степени тяжести зарегистрирован в 24 и 25% (p<0,05) случаев. В 35 и 34,5% (p<0,05) наблюдений отмечен мягкий стресс. В тех же группах больных в 25, и 24% (p<0,05) наблюдений регистрировалась реакция тренировки.

На втором этапе исследования, когда хирургическая агрессия была наиболее выражена, в контрольной группе происходили дальнейшая активизация процессов ПОЛ и подавление антиокислительных процессов. В плазме крови больных отмечено возрастание МДА на 17,9% (р<0,05). Содержание МДА в эритроцитах, витамина А и активность К в плазме и мембранах эритроцитов не менялись. Концентрация витамина Е в плазме и эритроцитах больных снижалась на 21 и 28% соответственно (р<0,05). Активность СОД в эритроцитах снижалась на 17% (р<0,05). Коэффициент активности СОД/К в мембране эритроцитов также достоверно снижался на 16% (р<0,05) по сравнению с фоновыми значениями. Реакция тяжелого стресса сохранялась у 10% больных, реакция стресса средней степени тяжести - у 20% больных (p<0,05). Мягкий стресс отмечен у 40% больных (p<0,05), у 30% (p<0,05) больных развилась реакция тренировки. Следовательно, на травматичном этапе операции у 65% больных общая анестезия не позволяла обеспечить полноценную защиту от операционного стресса.

В первые сутки после операции в этой группе больных сохранялся повышенный уровень ДК и МДА, активность антиокислительных процессов снижалась: СОД в плазме - на 35%, в эритроцитах крови - на 20% (р<0,05). Изменения активности К не имели достоверного характера, свидетельствуя о продолжающемся дисбалансе антиокислительных процессов и истощении системы адаптации. В эти же сроки отмечена стабилизация коэффициента СОД/К на фоновых цифрах, что указывало на сохраняющиеся структурные нарушения мембран эритроцитов, трансформацию скорости окислительных реакций. В эти же сроки у 55% (p<0,05) больных сохранялась реакция мягкого стресса и только у 45% (p<0,05) она переходила в реакцию тренировки. Ни у одного больного не наблюдалась реакция тяжелого стресса и стресса средней степени тяжести. Полученные данные подтверждают мнение о том, что для больных с онкологическими заболеваниями характерны активация процессов ПОЛ, угнетение АОС и механизмов адаптации. Эти нарушения усугубляются в интра- и послеоперационном периоде, причем их выраженность соответствует хирургической травме. Таким образом, общая анестезия не обеспечивает адекватной защиты больных, усугубляет метаболические нарушения, связанные с прогрессированием оксидантного стресса. Известно, что чем тяжелее операционный стресс и чем длительнее он сохраняется после операции, тем чаще возникают послеоперационные осложнения. Долго сохраняющаяся стресс-реакция является свидетельством значительной выраженности цитолитического синдрома у больных с дисбалансом в системе ПОЛ/АОС в ответ на операционную травму. Следовательно, представленные данные, касающиеся системы ПОЛ/АОС, позволяют отнести этих больных в ближайшем послеоперационном периоде в группу риска. Клинически это нашло отражение в наличии у 35% обследуемых осложнений различного характера. Они проявлялись развитием в 18% наблюдений мышечной дрожи, поздним восстановлением мышечного тонуса после окончания анестезиологического пособия у 20% больных и сознания у 20% больных.

В основной группе больных на травматичном этапе хирургического лечения значения АОС указывали на устойчивость антиокислительных процессов, соответствующих уровню ПОЛ. На 40% увеличивалась активность СОД в эритроцитах, а в плазме отмечено ее снижение на 35% (р<0,05). Концентрация К в плазме существенно не изменялись, снижаясь в эритроцитах на 13,5% (р<0,05). Уровень ЦП в плазме возрастал на 30,5% (p<0,05). Содержание витамина А в плазме и эритроцитах крови повысилось на 75 и 65%, витамина Е - на 90 и 110% соответственно (p<0,05). Не отмечено и нарушений адаптационных процессов. Не наблюдалось тяжелых и средней тяжести стрессорных реакций. Мягкий стресс зафиксирован у 20% (p<0,05) больных. Реакция тренировки и активации отмечена у 72% (p<0,05) и 8% больных соответственно.

На первые сутки после операции у больных основной группы зарегистрировано усиление антиокислительных процессов: активность СОД в мембранах эритроцитов, повышалась на 55%, снижаясь в плазме на 42% (р<0,05) по отношению к исходным значениям. Содержание ЦП в плазме увеличивалось до 45% (p<0,05). Концентрация витаминов А и Е в плазме возрастала до 215 и 195%, а в мембранах эритроцитов - до 137 и 154% (p<0,05) соответственно. Значения К в плазме и эритроцитах крови снижались на 23,8 и 19% (p<0,05) по отношению к исходным данным. Содержание МДА в эти сроки исследования достоверно не отличалось от тех же значений у здоровых людей. В этот период количество больных с мягким стрессом уменьшилось до 10%. У 62% больных (p<0,05) развивалась реакция тренировки и у 28% больных (p<0,05) - реакция адаптации. Следует отметить, что компоненты цитофлавина являются либо естественными метаболитами организма, которые используются клеточными структурами, либо ферментами, коферментами или катализаторами ферментов, участвующих в окислительно-восстановительных реакциях, и содействуют нормализации обменных процессов. Использование антиоксидантной протекции в составе анестезиологического обеспечения снижает процессы пероксидации преимущественно в клеточном секторе при сохраненном высоком антиоксидантном потенциале в плазме крови, позволяет предотвратить развитие антиоксидантного стресса. В результате проведенной антиоксидантной коррекции цитофлавином наблюдалось довольно четкое и быстрое восстановление сознания, улучшение когнитивных способностей больных и отсутствие мышечной дрожи после анестезии. Следовательно, анестезиологическое обеспечение в основной группе больных позволяло предотвратить развитие окислительного стресса на этапах исследования и обеспечить развитие процессов долговременной адаптации.

В настоящее время общепризнано, что одним из ведущих патогенетических звеньев в реакциях организма на действие стрессорных факторов является активация ПОЛ. Проведенные исследования показали, что использование цитофлавина как компонента анестезиологического пособия способствовало устранению повреждающих факторов, возникающих в результате активации ПОЛ, сохранению целостности клеточных мембран, уменьшению сроков формирования компенсаторно-приспособительных процессов. Следует также отметить, что цитофлавин, по-видимому, способствует повышению уровня репаративных процессов в клеточных мембранах, восстановлению прежде всего клеток иммунной системы через усиление синтеза нуклеиновых кислот и внутриклеточного белка.

Это проявлялось нормализацией уровня ЦП, обладающего иммуномодулирующими свойствами. Необходимо отметить, что и увеличение СОД в мембранах эритроцитов происходит, вероятнее всего, за счет стабилизации их энергетического статуса и восстановления функции дыхательной цепи. По-видимому, являясь ключевыми ферментами антиоксидантной системы, СОД эритроцитов и ЦП плазмы под влиянием антиоксидантной фармакотерапии становятся наиболее активными, способствуя быстрому разрушению активных форм кислорода и тем самым препятствуя активации процессов ПОЛ.

Происходящие в этот период морфологические сдвиги в крови, на наш взгляд, отражают возможность вариантов развития адаптационных реакций организма больных в интраоперационном и ближайшем послеоперационном периодах. При этом выраженность адаптационных реакций обусловлена качеством проводимого анестезиологического обеспечения и уровнем антиоксидантной защиты. Так, патологические реакции в контрольной группе в первые сутки послеоперационного периода наблюдались у 55% больных, в основной группе - у 10%. Таким образом, разработанный вариант анестезиологического обеспечения с использованием антиоксиданта цитофлавина в составе анестезиологического обеспечения у онкологических больных, позволяет сохранить защитно-приспособительных реакции организма на этапах хирургического воздействия.

Таким образом, общая анестезия не обеспечивает адекватной адаптации онкологических больных на этапах хирургического лечения и не предупреждает развития окислительного стресса.

Включение антиоксиданта цитофлавина как компонента анестезиологического обеспечения улучшает качество общей анестезии, предупреждая развитие окислительного стресса, способствуя формированию механизмов долговременной адаптации на этапах хирургического лечения онкологических больных.