Острый деструктивный панкреатит (ОДП) остается одной из самых актуальных проблем ургентной хирургии. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что заболеваемость острым панкреатитом (ОП) составляет от 48 до 238 на 1 млн населения, из них тяжелый панкреатит составляет 10-25%, а общая летальность 9-20%. Причиной большинства летальных исходов в первые 6 сут являются легочные осложнения, в частности респираторный дистресс-синдром. Большинство летальных исходов после первой недели заболевания вызваны инфицированным панкреонекрозом и сепсисом. Таким образом, в настоящий момент отчетливо вырисовывается высокая медико-социальная значимость проблемы ОДП [15].

Главными этиологическими факторами ОП являются желчнокаменная болезнь - 40-50% наблюдений, употребление этанола - 20-30%, гиперлипидемия, вирусная инфекция, фармацевтические препараты, гиперкальциемия и протоковая обструкция - 10% [17,21].

Как известно, в основе патогенеза ОП лежит внутрипротоковое аутоактивирование панкреатических ферментов. После повреждения панкреатоцитов запускается весь каскад воспалительной реакции.

Таким образом, в ходе развертывания звеньев патогенеза ОДП в организме развивается воспалительная реакция, которая проходит через известные фазы:

1) повреждение тканей активированными панкреатическими ферментами;

2) экссудация с развитием асептического парапанкреатита, которая предопределяет выраженность синдрома эндогенной интоксикации, полиорганной недостаточности, иммунодефицита и риск развития инфицированного панкреонекроза;

3) воспалительная реакция при ОДП, имеющая свои особенности. Она может протекать по «благоприятному» типу (рассасывание парапанкреатического экссудата: полное или с развитием острых псевдокист) или «неблагоприятному» (нагноение со всеми известными его осложнениями).

Сегодня известно, что ведущую роль в патогенезе ОП играют медиаторы воспаления: провоспалительные цитокины, такие как ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-α, а также циклооксигеназа (ЦОГ) и др. [20]. Результатами их влияния являются: увеличение сосудистой проницаемости, миграция лейкоцитов, локальное повреждение тканей, генерализация воспалительной реакции, повреждение почек, легких и других органов и (в особо тяжелых случаях) полиорганная недостаточность [14]. Причиной же выброса цитокинов служит активация мононуклеарных клеток посредством Toll-подобных рецепторов (TLR).

Именно в последние годы в связи с бурным развитием молекулярной биологии и иммунологии большое внимание уделяется изучению рецепторов врожденного иммунитета и, в частности, их роли в патогенезе иммуноопосредованных заболеваний человека, развитии воспаления [7, 24]. Активация этих рецепторов запускает внутриклеточные каскады, приводит к экспрессии транскрипционных факторов NF-κB, IRF-3/7, индукции выработки широкого спектра провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12, ИФН-α/β и др.), развитию реакций врожденного иммунитета, контролю воспалительной реакции [8, 25]. В развитии ОП доказана роль TLR двух классов - II и IV [19].

Лиганды, активирующие TLR, имеют экзогенное происхождение, например компоненты клеточной стенки бактерий: пептидогликаны, липополисахариды (ЛПС), флагеллин, ДНК микроорганизмов, вирусная РНК и многие другие. Выявлены также лиганды эндогенного происхождения, обозначенные как «сигналы опасности» или DAMP (от англ. damage-associated molecular pattern), такие как панкреатическая эластаза [18], белки теплового шока (HSP60, HSP70, фибронектин и многие другие) [14, 24].

При остром ОП в результате гибели большого количества собственных клеток организма происходит высвобождение значительных концентраций эндогенных лигандов, что приводит к активации сигнальных путей TLR, активации клеток иммунной системы и запускает выработку провоспалительных цитокинов.

Таким образом, несмотря на то что проблема лечения ОП насчитывает уже не одно десятилетие, в настоящее время отсутствует специфическая терапия, эффективно снижающая летальность и тяжесть течения данного заболевания. Главенствующими остаются принципы симптоматического лечения, разработанные еще в предыдущем столетии, которые, естественно, не в состоянии обеспечить контроль над сильнейшей воспалительной реакцией, характеризующей течение ОП [2, 4]. В связи с этим крайне важной становится задача поиска лекарственных средств, блокирующих повышенную функцию рецепторов врожденного иммунитета.

Целью данной работы является изучение влияния ингибитора ЦОГ лорноксикама на выработку провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, опосредованную лигандами Toll-подобных рецепторов мононуклеарными клетками (МНК) периферической крови здоровых доноров in vitro и больных ОП.

Эффективность препарата лорноксикам исследовали при лечении у 110 больных ОДП, наблюдавшихся в клинике на протяжении 2006-2008 гг. Всем пациентам проводили консервативную терапию острого панкреатита, согласующуюся с приказом №181 Департамента здравоохранения Москвы. Пациенты были разделены на 2 группы: 1-ю (основную) составили 45 больных, в комплексную терапию которых включали препарат лорноксикам; 2-ю (группу сравнения) - 65 пациентов, которые не получали нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). В соответствии с классификацией Атланты (1992 г.) в модификации IX cъезда хирургов РФ балльными критериями по шкале Ranson (1-4 и 5-8 баллов) и APACHE II (7-14 и ≥15 баллов) каждая группа была разделена на две подгруппы - среднетяжелого и тяжелого течения.

В подгруппе среднетяжелого течения основной группы (28 больных) лорноксикам вводили внутривенно в течение первых 3 сут в дозе 32, 24 и 16 мг соответственно. В подгруппе тяжелого течения основной группы (17 больных) препарат вводили в круглую связку печени по разработанной методике. В конце диагностической лапароскопии под визуальным контролем катетеризировали круглую связку. Инфузию лорноксикама, разведенного в 100 мл физиологического раствора, осуществляли через инфузомат в течение первых 3 сут в дозе 32, 24 и 16 мг соответственно. При этом суточную дозу препарата делили на два введения, что позволяло проводить длительную непрерывную инфузию. Дозу препарата подбирали эмпирически в соответствии с аннотацией к применению, а также согласуя ее с медицинскими представителями фирмы «Никомед». Обращаем на это особое внимание, так как в доступной литературе адекватных доз лорноксикама при ОП мы не обнаружили.

Выделение мононуклеарных клеток. МНК выделяли из гепаринизированной периферической крови (25 ед. на 1 мл крови) здоровых доноров и больных с ОДП в одноступенчатом градиенте плотности фиколл-урографина («Pharmacia», ρ=1,077 г/см³). Клетки культивировали в среде RPMI-1640 (НПП «ПанЭко»), содержащей сыворотку эмбрионов коров 5% («HyClone, Perbio»), L-глутамин 2 мM (НПП «ПанЭко») и гентамицин 100 мкг/мл («Дальхимфарм», Хабаровск), в течение 24 ч при 37°С в атмосфере с 5% СО₂. Рабочая концентрация клеток составляла 1·10⁶ в мл.

Стимуляция клеток. В качестве лигандов TLR использовали следующие стимуляторы: пептидогликан (ПГ) (Staphylococcus aureus, «Sigma/Fluka») в дозе 2,5 мкг/мл, ЛПС (E.сoli 0127: B8, «Sigma») в дозе 0,1 мкг/мл, действующие через TLR1/2 и TLR4 соответственно. Контролем служили МНК, культивируемые только в полной среде RPMI-1640. По окончании культивирования (24 ч) МНК осаждали центрифугированием при 400 g в течение 15 мин, получали супернатанты и хранили в течение 2-3 мес при температуре –70°С.

Оценка влияния лорноксикама на выработку цитокинов МНК периферической крови здоровых доноров in vitro. Выработку цитокинов МНК периферической крови здоровых доноров стимулировали лигандами TLR1/2 (ПГ) и TLR4 (ЛПС) в присутствии лорноксикама в концентрациях 10, 100 и 150 мкг/мл. По окончании культивирования (24 ч) МНК осаждали центрифугированием при 400 g в течение 15 мин, получали супернатанты и хранили в течение 2-3 мес при температуре –70°С.

Определение концентрации цитокинов. Концентрацию цитокинов: ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12 и ФНО-α, определяли в супернатантах культур клеток и в сыворотках крови с использованием иммуноферментного анализа, применяя коммерческие тест-системы Biosource.

Статистическая обработка результатов проводилась статистическими методами с использованием программы STATISTICA. Результаты выражали как среднее арифметическое для анализируемой группы показателей (M) ± стандартное отклонение (σ) либо в виде медианы (Me) и 25 и 75 процентилей. Для оценки достоверности различий применяли непараметрические критерии Вилкоксона и Манна-Уитни. Различие средних показателей считалось достоверным при уровне значимости менее 0,05.

Первым этапом провели исследование влияния лорноксикама на опосредованную TLR1/2 и TLR4 выработку провоспалительных (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, ИЛ-12) и противовоспалительного (ИЛ-10) цитокинов МНК клетками периферической крови здоровых доноров.

Лорноксикам достоверно ингибирует выработку ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-6 в ответ на ПГ, лиганд TLR1/2. Максимальная ингибиция продукции этих цитокинов достигается при действии лорноксикама в дозе 150 мкг/мл (табл.1).

Стимулированная ПГ выработка ФНО-α мононуклеарными клетками периферической крови здоровых доноров составила 1050±581 пг/мл. При добавлении лорноксикама в концентрации 150 мкг/мл индуцированная выработка ФНО-α достоверно подавляется и составляет 212±136 пг/мл. Лорноксикам в концентрации 100 мкг/мл достоверно ингибирует стимулированную ПГ выработку ИЛ-1 с 2012±533 пг/мл до значений 670±185 пг/мл. Лорноксикам в концентрации 150 мкг/мл приводит к дальнейшему подавлению выработки ИЛ-1 до 201±96 пг/мл.

Индуцированная секреция ИЛ-6, как и описанных выше цитокинов, подавляется лорноксикамом только при стимуляции ПГ. Однако уровень подавления лорноксикамом ИЛ-6 существенно ниже, чем в случае с ФНО-α и ИЛ-1: снижение показателя цитокина происходило в среднем на 50,2±26,1%, от 1624±615 до 786±90 пг/мл. Мы не выявили достоверного подавления ЛПС-опосредованной продукции цитокинов ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6 даже при использовании максимальной концентрации препарата.

Лорноксикам достоверно в зависимости от дозы ингибирует выработку хемокина ИЛ-8 в ответ на стимуляцию как ЛПС, так и ПГ. Максимальное ингибирующее действие на индуцированную выработку ИЛ-8 наблюдается при дозе лорноксикама 150 мкг/мл (см. табл. 1).

При изучении действия лорноксикама на выработку ИЛ-12 выявили, что стимулированная ЛПС и ПГ выработка ИЛ-12 МНК снижается дозозависимо так же, как в случае с ИЛ-8. Максимально выраженный достоверный эффект наблюдается при дозе 150 мкг/мл (см. табл. 1).

Активация через TLR приводит к выработке не только провоспалительных, но и противовоспалительного цитокинов, в частности ИЛ-10 [22]. Исследование влияния лорноксикама на выработку ИЛ-10 показало, что в дозе 150 мкг/мл препарат достоверно ингибирует как ЛПС-, так и ПГ-опосредованную выработку ИЛ-10.

Таким образом, лорноксикам достоверно ингибирует in vitro выработку как провоспалительных, так и противовоспалительного цитокинов МНК здоровых доноров, опосредованную лигандами TLR1/2 и TLR4. Максимальное ингибирующее действие на TLR-опосредованную выработку цитокинов наблюдалось при концентрации лорноксикама 150 мкг/мл. При этом наибольший подавляющий эффект достигается в случае стимуляции выработки цитокинов через TLR1/2 (см. табл. 1).

На следующем этапе исследовали влияние лорноксикама на выработку провоспалительных и противовоспалительного (ИЛ-10) цитокинов у больных ОДП в динамике заболевания.

Одним из важных моментов является путь введения препарата, обеспечивающий максимальную топическую биодоступность лорноксикама. В подгруппе легкого течения основной группы лорноксикам вводили внутривенно, больным подгруппы тяжелого течения основной группы - в круглую связку печени (лимфотропно) по описанной выше методике. От катетеризации круглой связки печени под контролем УЗИ вынуждены были отказаться из-за отсутствия четкой визуализации данной структуры (было предпринято 5 неудачных попыток). При этом возникала опасность ятрогенного повреждения внутренних органов.

В выборе оптимального пути введения, при котором препарат непосредственно должен попадать в очаг воспаления, нам помогли исследования отечественных ученых, посвященные эндолимфатическому применению лекарственных средств в абдоминальной хирургии. Данный метод используется в российских клиниках более 20 лет, но теоретически он был обоснован Б.В. Огневым [10] еще в 1953 г. Экспериментальные исследования Р.Т. Панченкова и соавт. [11] позволили расширить клинические возможности метода.

Патогенетическая основа метода базируется на анатомо-физиологических особенностях лимфатической системы: ток жидкости в ней осуществляется только в одном направлении - от органа к регионарным лимфоузлам. При наличии воспаления в брюшной полости продукты микробного и тканевого распада скапливаются в лимфоузлах брыжейки кишечника и забрюшинного пространства, при этом возникают условия для ретроградного движения жидкости - от лимфоузлов к пораженным органам.

Согласно существующим воззрениям принято разделять эндолимфатическую терапию на «прямую» и «непрямую». Сущность первого метода заключается в том, что вещество вводится непосредственно в просвет лимфатического сосуда. Непрямая, или лимфотропная, терапия, основана на том, что препараты при введении в подкожную клетчатку посредством изменения осмотического давления интерстициальной жидкости попадают через лимфатические капилляры в системный лимфатический ток [1, 11].

Разновидностью данного метода является катетеризация круглой связки печени [13]. Патогенетическая сущность метода заключается в особенностях анатомического строения круглой связки печени, представляющей собой рудиментарный остаток от v.umbilicalis плода. Лимфатическая система связки позволяет лекарственным веществам депонироваться в клетчатке, окружающей ворота печени, шейку желчного пузыря и поджелудочную железу [9].

Активно применяли лимфатическую терапию через круглую связку печени при лечении острых и хронических заболеваний гепатобилиарной зоны С.А. Джумбаев и В.А. Хакимов [5]. Авторы использовали чрескожный доступ катетеризации связки без визуального контроля и показали, что необходимость лапароскопического мониторинга процесса катетеризации крайне необходима для предотвращения возможных осложнений.

В литературе данных о применении НПВП с целью лечения ОДП путем их введения в круглую связку печени мы не нашли.

Консервативное лечение больных проводили по принятой в клинике и согласующейся с приказом №181 Департамента здравоохранения Москвы консервативно-выжидательной методике, которая учитывала патогенетические варианты развития ОДП и включала:

- создание физиологического покоя поджелудочной железе - голод на 3-5 сут с последовательным переходом с полного парентерального питания (кабивен + дипептивен) на зондовое и последующее энтеральное; зондовую аспирацию желудочного сока с параллельной локальной гипотермией; блокаду желудочной секреции (квамател или лосек внутривенно);

- анальгетическую терапию - базисно препараты метамизола; в тяжелых ситуациях трамадол и продленную эпидуральную анестезию маркаином;

- блокаду биосинтеза ферментов поджелудочной железы - препараты группы соматостатина в дозе 0,03 г/сут первые 5 сут;

- неспецифические спазмолитические препараты - неселективные М-холинолитики с целью улучшения оттока панкреатического секрета;

- инфузионную терапию в режиме гемодилюции и форсированного диуреза;

- коррекцию паралитической кишечной непроходимости - зондовая аспирация желудочного сока с параллельным назначением прокинетиков (церукал, мотилиум) и стимуляцией кишечника.

- антибактериальную терапию, проводившуюся по рекомендуемому превентивному принципу в следующих комбинациях: цефалоспорины третьего-четвертого поколения + метрогил, фторхинолоны второго-третьего поколения + метрогил, антибиотики резерва из группы карбапенемов (Б.Р. Гельфанд, 2008 г.); при верификации инфицированного ОДП (по результатам пункции жидкостного скопления и бактериологического его анализа с определением чувствительности к антибиотикам) проводили этиотропную антибактериальную терапию с последующим обязательным назначением противогрибковых препаратов, а также про- и пребиотиков.

- антиоксидантную и иммуномодулирующую терапию - мексидол и пентоглобин в стандартных дозировках;

- эфферентные методы дезинтоксикации - серийный фракционный плазмаферез применили в 8 наблюдениях.

Экстренная ЭРПХГ с ЭПСТ для разрешения острой блокады терминального отдела общего желчного протока была выполнена 7 больным.

Диагностическая и лечебная лапароскопия была произведена 42 больным. При этом в группе легкого течения данный метод использовали лишь у 2 пациентов, а при тяжелом ОДП - практически в 100% наблюдений. Последнее было продиктовано не диагностической (верификацию диагноза позволяло проводить УЗИ), а в большей степени лечебной необходимостью. При лапароскопии выполняли санацию и дренирование брюшной полости в случае панкреатогенного ферментативного перитонита, раскрытие париетальной брюшины боковых каналов при асептических скоплениях жидкости в паракольных пространствах, катетеризацию круглой связки печени.

Характер оперативного вмешательства (пункционно-дренирующий или традиционный) определяли в соответствии с локализацией интра- и парапанкреатических очагов по данным УЗИ или КТ в соответствии с индексом Balthazar, а также соотношением жидкостного и секвестрального компонентов в очагах. Так, при изолированных внепанкреатических очагах, доступных для пункции, исключающих возможность ятрогенного повреждения окружающих органов и содержащих исключительно жидкостный компонент в объеме более 50 мл, проводили пункцию под ультразвуковым контролем с аспирацией, посевом содержимого, дренированием и обязательной динамической фистулографией. При наличии по данным обследования в инфицированных очагах жидкостного и секвестрального компонентов проводили вскрытие последних. Характер (лапаротомия, люмботомия), локализацию доступа и тип последующего ведения (открытый, полуоткрытый или закрытый) выбирали строго индивидуально. Операции «second look» в режиме «по требованию» или «по программе» проводили также индивидуально, зачастую комбинируя.

Содержание цитокинов в периферической крови пациентов с ОП оценивали в 1-е и на 6-е сутки заболевания (табл. 2).

Спонтанная выработка ФНО-α МНК периферической крови больных ОП в 1-е сутки заболевания в основной группе у пациентов со среднетяжелым течением составила 17,07 пг/мл, в группе пациентов, получающих стандартную базисную терапию, - 32,52 пг/мл, на 6-е сутки заболевания спонтанная выработка ФНО-α возрастала в обеих группах. В группе здоровых доноров спонтанная выработка составила 41,67 пг/мл. Высокая спонтанная выработка ФНО-α (204 пг/мл) выявлена у пациента основной группы с тяжелой формой ОП в 1-е сутки заболевания, на 6-е сутки, после проведения лечения с использованием лорноксикама, спонтанная выработка ФНО-α у пациента снижалась (83,87 пг/мл).

Лиганды TLR1/2 и TLR4 оказывали стимулирующее влияние на выработку ФНО-α МНК больных ОП в обеих группах. У больных, получавших стандартную базисную терапию, выявили высокие КС в ответ на ЛПС (16,07) и ПГ (27,58) по сравнению с группой здоровых доноров. На 6-е сутки КС снижались, но при этом все еще оставались высокими (КС_ЛПС=10,53; КС_ПГ=10,41). У больных основной группы КС на ЛПС в 1-е сутки был также повышен по сравнению с группой здоровых доноров, но при этом был существенно ниже, чем в группе сравнения. На 6-е сутки заболевания КС на ЛПС у пациентов этой группы возрастал. Стимулирующее влияние ПГ в основной группе пациентов было резко снижено, но на 6-е сутки повышалось, достигая значений, сравнимых со значениями в группе здоровых доноров.

Таким образом, у больных ОП выявлено повышение эффекторной функции TLR1/2 и TLR4, определяемой по индуцированной лигандами TLR выработке провоспалительного цитокина ФНО-α. Проведение терапии с лорноксикамом у больных ОП приводит к снижению эффекторной функции TLR1/2 и TLR4 уже в 1-е сутки заболевания и нормализации этих показателей к 6-м суткам.

В подгруппе тяжелого течения основной группы летальный исход имел место в 3 (17,7%) наблюдениях, в подгруппе тяжелого течения группы сравнения умерли 10 (41,6%) больных, в том числе после операции 3 (12,5%).

В подгруппе тяжелого течения основной группы анальгетическая терапия была представлена лорноксикамом с трамадолом, в подгруппе тяжелого течения группы сравнения - неопиоидными анальгетиками с трамадолом. При этом в подгруппе тяжелого течения основной группы у 12 (71,4%) больных была слабая и умеренная боль и только у 3 (17,7%) - сильная боль. В то же время в подгруппе тяжелого течения группы сравнения слабая и умеренная боль отмечена у 14 (58,4%) пациентов, сильная боль - у 7 (29,2%) и у 1 (4,2%) сохранялась нестерпимая боль.

Осложнения ОДП представлены в табл. 3.

Мы также отметили достоверное снижение процента инфицированных форм ОДП в основной группе. При этом в подгруппе среднетяжелого течения основной группы гнойных осложнений панкреонекроза не зафиксировано. В подгруппе тяжелого течения основной группы у 2 (11,7%) пациентов отмечено образование панкреатогенных абсцессов.

В группе сравнения у 12 пациентов наблюдались гнойные осложнения панкреонекроза - у 3 (7,3%) и 9 (37,5%) для подгрупп среднетяжелого и тяжелого течения соответственно.

В результате проведенного исследования обнаружено, что лорноксикам достоверно ингибирует TLR-опосредованную выработку как провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ФНО-α), так и противовоспалительного цитокина ИЛ-10 МНК периферической крови здоровых доноров in vitro. Значительное снижение уровня провоспалительных цитокинов служит аргументом в пользу выраженного противовоспалительного эффекта лорноксикама и его способности воздействовать не только на метаболизм арахидоновой кислоты, но и на пути трансдукции сигнала через активированные TLR.

Исследование влияния лорноксикама на выработку цитокинов у больных ОП показало, что в группе пациентов, получавших лорноксикам дополнительно к стандартной базисной терапии, к 5-6-м суткам уровень провоспалительных цитокинов падал, в то время как у пациентов, не получавших лорноксикам, на 5-6-е сутки уровень провоспалительных цитокинов не изменялся или возрастал. Эти данные хорошо коррелируют с результатами, полученными на МНК здоровых доноров in vitro. У больных ОП в обеих группах содержание ИЛ-10 в сыворотке снижалось на 6-е сутки заболевания. В ряде работ показано, что ИЛ-10 играет важную роль в определении прогноза ОП. Тяжелый панкреатит часто ассоциирован с иммуносупрессией, в результате увеличивается риск развития инфекционного осложнения, органной недостаточности [3]. Баланс между соотношением про- и противовоспалительных цитокинов играет важную роль в формировании течения и исхода заболевания. У всех обследуемых нами пациентов с тяжелым течением ОП наблюдался синдром системной воспалительной реакции, однако в основной группе начиная с 3-х суток он не выявлялся, в то же время в группе сравнения регистрировался на 3-и и 7-е сутки от момента госпитализации больного. Таким образом, применение лорноксикама на начальных этапах развития ОП позволяет предотвратить развитие системной воспалительной реакции.

Недавние исследования показали, что дефицит TLR4 не влияет на тяжесть панкреатита, но снижает уровень провоспалительных цитокинов и усугубляет транслокацию грамотрицательных бактерий, что в свою очередь может приводить к развитию инфекционных осложнений у больных панкреатитом [23]. Мы считаем, при остром панкреатите TLR могут выполнять двоякую роль: запускать воспалительный ответ и выполнять защитную функцию от инфекции при тяжелом панкреатите. В нашем исследовании применение лорноксикама на начальном этапе заболевания приводило к снижению уровня интерлейкинов и, следовательно, к снижению эффекторных функций TLR, что уменьшает риск развития осложнений в раннем периоде заболевания.

В заключение хотелось бы сказать, что в настоящее время наука только приблизилась к пониманию молекулярных механизмов патогенеза острого деструктивного панкреатита. Патогенез этого заболевания, несмотря на кажущуюся хаотичность должен представляться как единый и четко координированный динамический процесс, способный с большой долей вариабельности менять свое направление. Наша задача сводится к пониманию патогенеза острого панкреатита как единого целого и как следствие к поиску возможности тонкой регуляции данного процесса.