Оценка перфузиологической защиты головного мозга у новорожденных детей после хирургической коррекции коарктации аорты с гипоплазией дуги аорты

Хирургические операции, проводимые на дуге аорты, являются наиболее трудными из-за особенностей перфузии организма, обеспечения «сухого» операционного поля и адекватной нейропротекции [1]. Основными стандартными органозащитными методами при хирургическом лечении врожденной патологии дуги аорты являются антеградная церебральная перфузия (АЦП) и глубокая гипотермическая остановка кровообращения (ГГОК) [1, 2]. Проведенные ранее рандомизированные исследования не показали превосходства какой-либо техники в отношении нейропротекторного эффекта [3]. Несмотря на значительное снижение частоты тяжелых неврологических осложнений в последнее время, транзиторные нарушения являются частыми причинами отягощенного течения раннего послеоперационного периода [1]. Для снижения частоты церебральных осложнений и повреждений внутренних органов Y. Imoto и соавт. [4] предложили метод полнопоточной перфузии с двойной канюляцией аорты (ДАК). Несмотря на это, до сих пор нет проспективных рандомизированных исследований, оценивающих нейропротекторные свойства предложенной методики.

Цель исследования — оценить неврологические результаты хирургического лечения врожденной патологии дуги аорты у детей с применением метода полнопоточной перфузии с ДАК и ГГОК.

В представленном пилотном, одноцентровом, простом, слепом, проспективном, рандомизированном исследовании выполнена оценка защиты головного мозга при коррекции врожденной патологии дуги аорты в условиях искусственного кровообращения и ГГОК (I группа, 20 человек) или полнопоточной перфузии головного мозга методом ДАК (II группа, 20 человек) у детей 1-го года жизни (рис. 1). Всем пациентам выполнено хирургическое вмешательство с 2018 по 2020 г. в ФГБУ «НМИЦ им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздрава России. Клиническое исследование было одобрено локальным этическим комитетом института.

Рис. 1. Дизайн исследования.

ДАК — двойная артериальная канюляция, ГГОК — глубокая гипотермическая остановка кровообращения, МРТ — магнитно-резонансная томография.

Критерии включения:

— младенческий возраст (дети до 1 года);

— врожденная патология дуги аорты, коррекция которой будет проведена в условиях искусственного кровообращения.

Критерии исключения:

— локальная коарктация аорты с умеренной гипоплазией дуги аорты (z-score дуги аорты > –2,0);

— комплексные пороки сердца (общий артериальный ствол тип IV, синдром Шона, атриовентрикулярная коммуникация, критический клапанный стеноз, транспозиция магистральных сосудов и т.д.);

— унивентрикулярные пороки;

— дисфункция левого желудочка (снижение фракции выброса <40%);

— органические поражения головного мозга;

— глубокая недоношенность (гестационный возраст <32 нед);

— отказ родителей от участия в исследовании.

Первичная конечная точка: свобода от неблагоприятных неврологических явлений в раннем послеоперационном периоде по данным МРТ.

Вторичная конечная точка: госпитальная летальность, продолжительность искусственного кровообращения, инотропный индекс.

Оценку госпитальной летальности проводили в течение 30 сут после коррекции врожденного порока сердца или до момента выписки пациента из стационара (если длительность госпитализации превышала 30-дневный период).

В послеоперационном периоде рутинно оценивали неврологический статус, выполняли МРТ головного мозга на 5—7-е сутки после операции [5, 6]. Развитие судорог, транзиторных моторных нарушений, парез или плегия конечностей с подтверждением очага в головном мозге по данным МРТ (ишемические изменения головного мозга, лейкомаляция или геморрагический очаг) определяли как неблагоприятное неврологическое осложнение.

Индекс инотропной поддержки рассчитывали как максимальный объем кардиотонической поддержки каждый день в течение 3 послеоперационных суток. Расчет инотропного индекса (inotropic score (IS)) проводили согласно исследованию M. Gaies и соавт. [7]:

IS=1х допмин (мкг/кг/мин))
+ 1х добутамин (мкг/кг/мин))
+ 100х адреналин (мкг/кг/мин))
+ 10х милринон (мкг/кг/мин))
+ 100х норадреналин (мкг/кг/мин))
+ 10х мезатон (мкг/кг/мин).

Оценку перфузии тканей во время всех этапов операции производили с помощью церебральной спектроскопии. Для измерения сатурации тканей головного мозга датчик прикрепляли на лоб.

Первоначальную оценку размеров дуги аорты, а также сопутствующих внутрисердечных врожденных пороков выполняли с помощью трансторакальной эхокардиографии и КТ сердца и магистральных сосудов с контрастированием. Степень сужения дуги аорты оценивали с помощью показателя z-score, полученного в ходе КТ. Расчет z-score производили с помощью калькулятора Petterson [8].

Базовые и демографические характеристики больных обеих групп представлены в табл. 1.

Таблица 1. Базовые и демографические характеристики пациентов до операции

Примечание. Здесь и в табл. 2—4: * — p<0,05; ЛЖ — левый желудочек, иКДО — индекс конечного диастолического объема, PaO2 — парциальное давление кислорода в крови, PaCO2 — парциальное давление углекислого газа в крови, ДМПП — дефект межпредсердной перегородки, ДМЖП — дефект межжелудочковой перегородки, ГДА — гипоплазия дуги аорты, ГГОК — глубокая гипотермическая остановка кровообращения, ДКА — двойная канюляция аорты.

Как видно из табл. 1, значимыми отличиями между группами были вес пациентов (выше в группе ДАК), а также показатели z-score нисходящей аорты, которые были выше в группе глубокой гипотермической остановки кровообращения. Другие показатели не отличалась между группами.

Общую комбинированную анестезию выполняли всем пациентам с коарктацией аорты. Индукционная анестезия включала в себя севофлуран 6—7 об/%, пипекурония бромид 0,06 мг/кг, фентанил 5—6 мкг/кг. Поддерживающая анестезия включала в себя фентанил 5—7 мкг/кг/ч, севофлуран 1—1,5 об/%, пипекурония бромид 0,03 мг/кг/ч.

Хирургический доступ — срединная стернотомия. Кожный разрез производили брюшистым скальпелем №20 по срединной линии тела от яремной вырезки до основания мечевидного отростка. Подкожную жировую клетчатку рассекали диатермическим ножом с параллельным гемостазом операционной раны. Грудину рассекали продольно стернотомом. Края надкостницы коагулировали, губчатое вещество грудины обрабатывали воском. Производили полную тимэктомию или резекцию правой доли тимуса. Диатермокоагулятором рассекали перикард и фиксировали его держалками. Для проведения искусственного кровообращения использовали системы Dideco Lilliput I («Sorin», Италия). Первичный объем заполнения экстракорпорального контура составлял 200—220 мл и включал донорскую эритроцитарную массу (для поддержания гематокрита не менее 30%), свежезамороженную плазму 10 мл/кг, 20% альбумин 5 мл/кг, натрия гидрокарбонат 4%, маннитол и гепарин. После гепаринизации пациента (3 мкг/кг) выполняли бикавальную канюляцию. Мониторинг артериального давления осуществляли через бедренные и лучевые артерии. Объемная скорость перфузии при искусственном кровообращении составила 150 мл/кг. При охлаждении пациента температуру измеряли либо в носоглотке, либо в прямой кишке. В зависимости от предпочтений перфузиолога газовый состав крови поддерживали в режиме pH-stat или α-stat. Окклюзию аорты выполняли при достижении нужной температуры. Кардиоплегический раствор Бретшнайдера в дозировке 40 мл/кг (Custodiol Dr. Franz Kohler Chemie, Alsbach-Hahnlein, Germany) вводили в корень аорты. Основной этап операции выполняли либо под полнопоточной перфузией с ДАК, либо под ГГОК. Полнопоточную перфузию выполняли в условиях поверхностной гипотермии 30—32 °C. ГГОК осуществляли по достижении температуры 18—23 °C.

При осуществлении полнопоточной перфузии сначала канюлировали брахиоцефальный ствол и полые вены. После начала искусственного кровообращения вскрывали задний листок перикарда, приподнимая верхушку сердца, выделяли и канюлировали нисходящую грудную аорту.

Реконструкцию дуги аорты выполняли одним из методов: 1) расширением суженного участка аорты с использованием заплаты из легочного аллографта [9]; 2) формированием «extended» анастомоза [10]; 3) процедурой «Ascending Sliding», предложенной E. McKenzie и соавт. [11].

С помощью критерия Шапиро—Уилка оценивали нормальность распределения признаков. Непрерывные переменные представлены в виде медианы [25-й и 75-й процентили], если не указаны другие. Категориальные переменные представлены в виде абсолютных значений и процентов. Использовали тесты Манна—Уитни, χ² или Фишера для межгрупповых сравнений. Для изучения вероятности развития неврологических осложнений в двух группах применяли бинарную логистическую регрессию. Для многофакторного логистического регрессионного анализа была использована пошаговая процедура с отсечением p-значения 0,20 для разработки окончательной регрессионной модели. Статистически значимым считали значение двустороннего p-критерия <0,05. Статистический анализ проводили с использованием программы Stata 14 для Mac OS («StataCorp LP», College Station, TX, США).

Интраоперационной летальности не было, однако в раннем послеоперационном периоде в каждой группе умерло по 1 (5%) пациенту (p>0,05). Некротический энтероколит стал причиной смерти обоих пациентов.

Интраоперационные характеристики представлены в табл. 2.

Таблица 2. Интраоперационные характеристики пациентов

Как видно из табл. 2, значимыми отличиями между группами были температура тела и церебральная спектроскопия во время основного этапа операции, в то время как время искусственного кровообращения, окклюзии аорты, церебральная спектроскопия после основного этапа операции, парциальное давление кислорода и углекислого газа в крови, сатурация и лактат не отличались между группами.

Периоперационные характеристики когорты представлены в табл. 3.

Таблица 3. Периоперационные характеристики больных

Как показано в табл. 3, значимыми различиями между группами были максимальный индекс инотропной поддержки через 24, 48 и 72 ч, а также неврологические осложнения, частота которых была выше в группе ГГОК. Остальные показатели не отличалась между группами.

Факторы риска любого неврологического события представлены в табл. 4.

Таблица 4. Однофакторный и многофакторный регрессионный анализ для любого неврологического события

Примечание. ОШ — отношение шансов, ДИ — доверительный интервал.

Единственным фактором риска при многофакторном анализе был показатель церебральной спектроскопии во время основного этапа операции, каждая единица которого снижала риск неврологического события на 6%.

При проведении ROC-анализа было выявлено, что церебральная спектроскопия во время основного этапа обладает хорошими прогностическими свойствами для любого неврологического события (площадь под ROC-кривой 0,23 (95% ДИ 0,08—0,37), точка «cut-point» 46% с чувствительностью 78% и специфичностью 69%) (p=0,03) (рис. 2).

Рис. 2. ROC-анализ для любого неврологического события относительно церебральной спектроскопии во время основного этапа операции.

Первая нейропротективная методика (гипотермическая остановка кровообращения) была применена в кардиохирургии более 60 лет назад, однако даже спустя полвека этот метод защиты головного мозга остается популярным в современной клинической практике [1, 12]. Данный метод позволяет резко снизить все метаболические процессы организма и обеспечивает «безопасный» бесциркуляторный период хирургической коррекции [1]. Долгое время операции на дуге аорты рутинно выполняли с использованием ГГОК [13]. Модернизация медицинского оборудования, разработка новых медикаментозных препаратов и новых методов хирургической коррекции дуги аорты позволили значительно снизить летальность в педиатрической группе больных, однако частота послеоперационных осложнений была по-прежнему высокой [14]. Детальное изучение метода ГГОК позволило выявить его слабые стороны. Как было выяснено во многих исследованиях, ГГОК, несмотря на простоту методики, имеет высокий риск неврологических осложнений и полиорганной недостаточности [1, 12—14]. Неврологические осложнения не только влияют на течение раннего послеоперационного периода, но также имеют отдаленные последствия (необходимость повторных вмешательств, инвалидизация, ухудшение качества жизни, длительная реабилитация) [15].

Поиск решения данной проблемы позволил внедрить в клиническую практику альтернативные методы защиты головного мозга и улучшить ближайшие и отдаленные результаты хирургического лечения больных с патологией дуги аорты. Так, например, T. Asou и соавт. [16—18] в 1996 г. впервые применили селективную антеградную перфузию головного мозга (АПГМ). Данная методика показала отличные результаты и получила широкое распространение во многих кардиохирургических центрах. Детальное изучение нейропротективной стратегии АПГМ позволило эффективно и безопасно использовать метод без глубокой гипотермии при температуре до 26 °C, уменьшить время искусственного кровообращения и, как следствие, частоту осложнений, связанных с влиянием низкой температуры (кровопотеря, синдром капиллярной утечки, гемолиз) [18, 19]. Однако, несмотря на множество ретроспективных работ, показавших снижение риска неврологических осложнений при АПГМ, последние проспективные исследования не выявили преимуществ АПГМ над глубокой гипотермической остановкой кровообращения [3].

Модификация методики АПГМ привела к созданию метода ДАК, целью которого было сохранить полную перфузию как верхней, так и нижней половины тела. Y. Imoto и соавт. [4] в 2001 г. описали методику двойной канюляции аорты, когда вторая артериальная канюля устанавливается в нисходящую аорту через задний листок перикарда или непосредственно в просвет пересеченной аорты. J. Hammel и соавт. [20] активно популяризируют эту методику, докладывая о преимуществах ДАК при охлаждении до 32 °C над глубокой гипотермической остановкой кровообращения во время реконструкции дуги аорты как у пациентов с коарктацией или перерывом дуги аорты, так и у новорожденных с унивентрикулярной гемодинамикой. В настоящее время метод полнопоточной перфузии применяется лишь в ограниченном количестве детских кардиохирургических центров, однако результаты ретроспективных работ позволяют судить о его высоких нейропротективных свойствах даже в сравнении с АПГМ [4, 20, 21].

В нашем исследовании, как и во многих других, летальность не превышает 5—10% [22, 23]. Причиной летальных исходов в обеих группах был некротический энтероколит новорожденных. Последний мог быть вызван длительным приемом простагландина E1, его большой дозой, критической коарктацией аорты с длительной ишемией кишечника, недостаточной гипотермической защитой или плохой перфузией внутренних органов и гиперперфузией после коррекции дуги аорты [1, 10, 21, 24, 25]. В нашем случае оба пациента поступили с критической коарктацией аорты и большой дозой принимаемого простагландина E1. Эти две причины являются наиболее вероятными в развитии некротического энтероколита новорожденных.

Послеоперационный период в группе ДАК был заметно более благоприятным, чем в группе ГГОК, о чем свидетельствует индекс инотропной поддержки. Похожие данные описывали J. Hammel и соавт. [20]. Авторы показали, что инотропная поддержка была ниже в группе двойной канюляции по сравнению с группой глубокой гипотермической остановки кровообращения. Они также отмечают, что постоянная перфузия всех органов снижает риск полиорганной недостаточности и, как следствие, потребность в инотропной поддержке. Несмотря на то что в нашем исследовании инотропный индекс был ниже в группе ДАК, длительность лечения в отделении интенсивной терапии не отличалась между группами.

Главной особенностью нашего исследования было выявление неврологических осложнений с помощью МРТ. Многие авторы, изучающие неврологические осложнения после реконструктивных операций, опираются лишь на клинические данные (например, судороги или парез конечностей), после чего только подтверждают диагноз с помощью МРТ или КТ [1, 12, 26]. S. Algra и соавт. [3] показали, что МРТ позволяет выявить поражение центральной нервной системы (ЦНС) даже у бессимптомных пациентов, начать раннее лечение неврологических осложнений и улучшить качество жизни детей. В нашем случае проводили исследование на 5—7-е сутки после операции, что определялось более низкой вероятностью получения ложноположительных результатов, связанных с анестезией, и более детальной картиной неврологического очага [5, 6].

Как и во многих исследованиях, посвященных реконструкции дуги аорты, пациенты с глубокой гипотермической остановкой кровообращения имели высокую вероятность получить неврологическое осложнение [1, 12, 14, 18]. В нашем исследовании очаговое поражение ЦНС было выявлено у 70% пациентов после глубокой гипотермической остановки кровообращения. Несмотря на сложившийся стереотип, что ГГОК часто сопровождается развитием ишемических очагов в головном мозге, нами было выявлено, что лишь ²/₃ пациентов имеют ишемическое поражение, в то время как остальные — геморрагические очаги.

Неврологические осложнения также были выявлены у 30% пациентов с двойной канюляцией аорты. Ранее было описано, что большая часть пациентов имеют геморрагические очаги после перфузии головного мозга. В нашем случае они отмечены у всех больных [1, 18].

Причины неврологических осложнений являются достаточно обсуждаемой темой в реконструктивной хирургии дуги аорты у детей [15]. Некоторые авторы связывают появление неврологических событий с использованием стратегии α-stat [27]. Другие указывают на температурный режим [1, 15], длительность перфузии головного мозга или циркуляторного ареста [28], высокое парциальное давление кислорода при согревании пациента [12] или выбор метода защиты головного мозга [1]. Наше исследование показало, что единственным фактором риска неврологических осложнений была низкая сатурация тканей головы по данным церебральной спектроскопии. Также мы отметили, что повышение сатурации на 1% выше целевого значения 46% снижает риск неврологического осложнения на 6% с чувствительностью 70%.

Настоящее исследование проведено на базе одного центра, поэтому размер выборки в 20 пациентов в каждой группе может ограничивать значимость полученных результатов. Отсутствие интраоперационных данных краниальной допплерографии также может ограничить значимость полученных данных относительно послеоперационных осложнений.

Реконструкция дуги аорты с использованием метода полнопоточной перфузии снижает частоту неврологических осложнений по сравнению с глубокой гипотермической остановкой кровообращения.

Независимым фактором риска неврологических осложнений была сатурация тканей головы при церебральной спектроскопии, каждая единица которой снижала риск неврологического осложнения на 6%.

Благодарность: авторы выражают благодарность компании «Philips» за предоставленную техническую помощь при сканировании головного мозга.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.