Чрезвычайные ситуации в сосудистой хирургии, связанные со спонтанными разрывами (СР) периферических артерий крупного и среднего диаметра, опасны для жизни и требуют своевременного неотложного лечения [1, 2]. Исследование Global Burden Disease [3, 4] продемонстрировало, что общее число летальных исходов по причине аневризм и расслоения аорты выросло с 2,49 на 100 000 до 2,78 на 100 000 случаев за период с 1990 по 2010 г.

Пациенты с наследственными дисплазиями соединительной ткани (НДСТ) в течение жизни могут неоднократно нуждаться в разных типах хирургических вмешательств, в первую очередь в реконструктивных вмешательствах на сосудах и сердце. НДСТ — клинически и генетически гетерогенная группа заболеваний, связанная с наследственными нарушениями синтеза и функционирования коллагеновых и эластических белков. Клиническая дифференциальная диагностика НДСТ чрезвычайно трудна вследствие сходства симптоматики. И если «марфаноидный фенотип» хорошо известен кардиологам и сосудистым хирургам, то внешний вид пациентов с сосудистым типом синдрома Элерса—Данло (СЭД IV) редко дифференцируется в клинике. Клиническая диагностика синдрома СЭД основана на Вильфраншских критериях 1998 г. [9]. Сбор семейного анамнеза и проведение ДНК-диагностики является необходимым этапом в подтверждении диагноза сосудистого типа СЭД [27]. Лабораторное тестирование рекомендуется лицам, имеющим два и более диагностических симптома. Верификация генетической причины заболевания у пробанда позволяет проводить подтверждающую, раннюю и пресимптоматическую диагностику заболевания (в том числе пренатальную по запросу семьи) у всех родственников, доступных для обследования [16]. Заболевание является полиорганным и жизнеугрожающим, вследствие риска разрыва сосудов среднего и крупного калибра, а также полых органов (кишечник, матка, мочевой пузырь). Продолжительность жизни больных значительно снижена, при естественном течении заболевания выживаемость к 50 годам не превышает 50% [5, 6]. Частота СЭД IV (MIM 130 050) составляет 1:250 000—1:100 000 населения, однако возможна недооценка истинной распространенности этого заболевания вследствие гиподиагностики [5].

В отечественной литературе мы не обнаружили случаев хирургического лечения пациентов с генетически подтвержденным СЭД IV типа [1, 2, 11]. В настоящей работе представлен пример мультидисциплинарного подхода, обеспечившего успешное лечение 2 пациентов с сочетанием хирургического лечения, таргетной терапии, а также медико-генетическим консультированием и ДНК-диагностикой пациентов с сосудистым типом СЭД.

В отделении кардиохирургии № 1 (хирургии аорты и ее ветвей) Российского научного центра хирургии им. Б.В. Петровского за последние 10 лет было только 2 пациента с генетически подтвержденным СЭД IV типа, что составило 0,2% от всех больных с различными формами дисплазий, пролеченных за этот период. Всех пациентов с подозрением на НДСТ, госпитализированных в отделение, консультировали в лаборатории медицинской генетики ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского», что позволяло уточнить диагноз и корригировать дальнейшее лечение.

Клинические данные пациентов приведены в таблице.

Больной З., 16 лет, поступил в ноябре 2010 г. для оперативного лечения в отделение хирургии аорты и ее ветвей РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского.

Из анамнеза известно, что в ноябре 2008 г. почувствовал нарастающую боль в левом плечевом суставе, позже появилась пульсирующая припухлость. Госпитализирован бригадой СМП в больницу Сыктывкара, где диагностирован разрыв аневризмы левой подключичной артерии, с прорывом в левую плевральную полость, гемоторакс объемом до 2 л. Экстренно выполнено протезирование левой подключичной артерии. Через 6 мес после вмешательства при проведении планового обследования выявлен тромбоз протеза с признаками ишемии левой верхней конечности. В апреле 2010 г. по месту жительства в отделении микрохирургии предпринята попытка репротезирования, однако операция оказалась безуспешной ввиду выраженных изменений стенки подключичной артерии (резкое истончение, отсутствие эластичности). При гистологическом исследовании отмечалась очаговая аплазия мышечного слоя и отсутствие внутренней эластической мембраны артерии. Тогда же, по данным ангиографии, диагностирована аневризма правой почечной артерии.

При поступлении предьявлял жалобы на слабость и сильные боли в левой верхней конечности. Больной истощен (рост 170 см, масса тела 45 кг). Отмечается выраженная термоасимметрия верхних конечностей, а также гипотрофия, снижение силы и тонуса в левой верхней конечности.

Больной проконсультирован врачом-генетиком. При осмотре были выявлены признаки дисплазии соединительной ткани (рис. 1).

Кожа гиперэластичная, тонкая, подкожные вены ясно видны под кожей грудной клетки, несколько «папиросных» рубцов, послеоперационные келоидные рубцы, гипотония лицевых мышц, выраженная гипермобильность суставов, искривление позвоночника, небольшое воронкообразное искривление грудины, плоскостопие обеих стоп, синдактилия II—IV пальцев стоп, небо высокое, неправильный рост зубов, в анамнезе пупочная и паховая грыжи. Отмечал частое появление подкожных гематом, усилившихся в последнее время. Указаний на заболевания печени, которые могли бы послужить причиной гипокоагуляции, в анамнезе или истории болезни не обнаружено. Характерный для сосудистого типа СЭД фенотип (узкий нос, тонкие губы), обусловленный снижением подкожного жирового слоя, не отмечался [5, 10]. Семейный анамнез не известен (ребенок усыновлен).

С целью подтверждения диагноза, последующего медико-генетического консультирования семьи и оценки риска хирургических осложнений был выполнен поиск мутаций в гене COL3A1 методом прямого секвенирования по Сенгеру, кодирующих участков и прилегающих интронных областей. Была выявлена замена p. Gly183Ser в 6-м экзоне гена COL3A1 в гетерозиготном состоянии, приведшая к появлению миссенс-мутации (рис. 2).

Эта мутация была неоднократно описана в качестве причины СЭД IV типа и зарегистрирована в международной специализированной базе данных мутаций Ehlers Danlos Syndrome Variant Database [9—12]. Таким образом, диагноз у пробанда был подтвержден молекулярно-генетическими методами. По данным дуплексного сканирования (ДС), левая подключичная артерия сразу после отхождения позвоночной артерии окклюзирована, дистальнее, на уровне подмышечной артерии, отмечался коллатеральный кровоток. На основании клинических, лабораторно-инструментальных и генетических данных поставлен диагноз: СЭД IV типа (сосудистый). Тромбоз протеза левой подключичной артерии. Хроническая ишемия верхней левой конечности, аневризма правой ПА.

Пациенту выполнено аутовенозное сонно-плечевое шунтирование слева. Вследствие выраженных изменений больших подкожных вен на обеих нижних конечностях (малый диаметр, сегментарная деструкция стенки) шунт сформирован из трех фрагментов, забранных с обеих нижних конечностей. Хирургическое вмешательство усложнилось наличием грубых рубцовых деформаций в этой зоне после двух ранее перенесенных реконструкций (рис. 3, а,).

Послеоперационный период протекал без осложнений. При контрольном дуплексном сканировании сонно-плечевой аутовенозный шунт слева проходим, кровоток по шунту Vs=2,8 м/с. Больной выписан на 7-е сутки после операции. Протезирование почечной артерии по поводу аневризмы выполнено в дальнейшем по месту жительства.

Больной П., 46 лет, поступил для оперативного лечения в отделение хирургии аорты и ее ветвей РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского с жалобами на периодические боли в области сердца, давящего характера, возникающие при физической нагрузке, учащенное сердцебиение.

Из анамнеза: три сотрясения головного мозга, ишемический инсульт, перевязка правой внутренней подвздошной артерии по причине разрыва ложной посттравматической аневризмы верхней ягодичной артерии. Семейный анамнез отягощен: родители умерли от сердечно-сосудистых заболеваний, сестра страдает варикозной болезнью с 15 лет.

При физикальном осмотре отмечаются признаки дисплазии соединительной ткани: кожа гиперэластичная, бархатистая на ощупь, «положительный симптом щипка», характерные потертости на коленях, «папиросные» рубцы, экхимозы, нарушение осанки, поперечное плоскостопие обеих стоп, высокое небо, неправильный рост зубов, выраженная гипермобильность суставов.

Заключение генетика: СЭД. Был выполнен поиск мутаций в гене COL3A1 методом прямого секвенирования по Сенгеру, кодирующих участков и прилегающих интронных областей (рис. 4).

Выявленная замена p.Gly1101Arg в 45-м экзоне гена COL3A1 в гетерозиготном состоянии и приводит к появлению миссенс-мутации. Эта мутация зарегистрирована в международной специализированной базе данных мутаций Ehlers Danlos Syndrome Variant [14].

По данным эхокардиографии диагностирован порок аортального клапана с аортальной недостаточностью 2—3 степени, кардиомегалия (КДР 6,5 см, КДО 220 мл). При Д.С. периферических артерий выявлена патологическая извитость и деформация хода внутренних сонных артерий с обеих сторон, наружные подвздошные артерии S-образно извиты.

Пациенту выполнено протезирование аортального клапана механическим протезом. Из интраоперационных особенностей отмечается спонтанный разрыв корня аорты на 2/3 диаметра проксимальнее области аортотомного шва ввиду выраженной дисплазии тканей и повторное подключение аппарата И.К. Ткани взяты на гистологическое исследование (рис. 5).

Произведена пластика восходящей аорты ксеноперикардом с использованием тефлоновых полосок. Ранний послеоперационный период осложнился кровотечением с тампонадой сердца и гемотораксом после удаления дренажей на 2-е сутки. При ревизии перикарда и средостения отмечались спонтанные разрывы в области передней стенки правого желудочка и задней стенки левого желудочка. Раны ушиты на тефлоновых прокладках. Пациент выписан на 12-е сутки.

В течение жизни пациенты, имеющие клинические проявления сосудистого типа СЭД (аневризмы периферических и висцеральных артерий крупного и среднего диаметра, спонтанные разрывы полых органов в анамнезе, варикозную болезнь в молодом возрасте, каротидно-кавернозные фистулы, гипермобильность суставов, гиперэластичнось кожи, стрии, папиросные и келоидные рубцы, деформации грудной клетки, позвоночника, нижних конечностей, патология глаз, грыжи и т. п.), с высокой частотой попадают в хирургический стационар для оказания различных видов хирургической помощи [11]. Зачастую первичное вмешательство является неэффективным, как показано в первом клиническом примере, что связано в первую очередь с системной патологией, и поэтому требуются повторные операции [12]. Однако в отсутствие патогномоничных биомаркеров при стертых и неспецифичных клинических проявлениях клиническая диагностика НДСТ и оценка хирургических рисков только по фенотипическим особенностям очень субъективна. Поэтому «золотым стандартом» диагностики сосудистого типа СЭД является подтверждающая ДНК-диагностика (выявление мутаций в гене COL3A1), которая была впервые разработана в лаборатории медицинской генетики РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского.

Коллаген III типа является основной структурной единицей в архитектонике соединительнотканного остова дермы, связок, сухожилий, капсул суставов, стенки аорты и крупных артерий, вен, подслизистого слоя полых органов, что напрямую коррелирует с широким спектром осложнений при IV типе СЭД [17]. Коллаген III типа принадлежит к гомотримерным фибриллярным коллагенам. Он формируется при сочетании трех мономеров или α-цепей белка-предшественника протоколлагена. Последовательность аминокислот тройной спирали характеризуется повторами Gly-X-Y последовательностей, где X и Y часто представлены пролином и гидроксипролином. Для того чтобы обеспечить правильное связывание α-мономеров и стабильность коллагеновых волокон, не должно быть перерывов в повторах глицин-X-Y триплетов, а длина тройной спирали должна оставаться одинаковой для каждой α-цепи. Поэтому практически все мутации, приводящие к замене глицина на другую аминокислоту (как у представленных пациентов), являются патогенными и приводят к снижению содержания коллагена III до 10—15% от нормы [14, 15]. Другие мутации в гене COL3A1, при которых содержание нормального коллагена составляет не менее 50%, ассоциированы с более мягким течением заболевания, более поздними сосудистыми осложнениями, отсутствием кишечных осложнений и лучшим долгосрочным прогнозом [16].

Сосудистый тип СЭД обычно диагностируется после разрыва сосуда (65,4%) или органа (30,1%), либо только при патологоанатомическом исследовании. Максимальная частота спонтанных артериальных разрывов при данной форме заболевания приходится на третью—четвертую декады жизни. Часто поражается грудной и брюшной отдел аорты [19, 20]. Риск разрыва крупных артерий составляет 25% в возрасте до 20 лет, 80% — до 40 лет [18]. В исследовании, представленном G. Oderich и соавт. [7], было зарегистрировано 132 сосудистых осложнения у 24 пациентов со следующим распределением, представленным на рис. 6.

M. Pepin и соавт. [8] на когорте из 220 пациентов также доказали, что в 92% случаев причиной отсроченной смерти у пациентов с СЭД IV типа являлись сосудистые осложнения.

Варикозная болезнь часто встречается у данной категории пациентов, однако хирургическое лечение приводит в большинстве случаев к рецидивам. Разрыв кишечника чаще всего включает сигмовидную кишку.

Современная тактика лечения основана на динамическом наблюдении, снижении риска и хирургическом лечении осложнений. Выполнение ангиографии или артериальной пункции обычно противопоказано в связи с возможным образованием крупных гематом, ложных аневризм в месте доступа, в некоторых сообщениях говорится об отдаленных разрывах артерий. Однако в некоторых опубликованных статьях [21, 22] сообщается об успешном эндоваскулярном лечении данной категории пациентов. Профилактические операции не рекомендуются, несмотря на низкую хирургическую летальность у данной группы пациентов. Причиной отказа от нее является высокий процент послеоперационных и графт-ассоциированных осложнений, которые зачастую являются причиной летальности [11, 20].

Каждый пациент требует специализированного анестезиологического подхода [23]. Анестезиологические службы должны быть готовы к переливанию большого объема гемокомпонентов, сердечным аномалиям и порокам развития, требующим определенной оценки во время предоперационной подготовки [24]. Особое внимание стоит уделить нарушениям проводимости миокарда, вторичной митральной недостаточности и атриомегалии. Согласно руководству National Institute for Clinical Excellence, все постановки центральных венозных катетеров и артериальные пункции должны проводиться строго под УЗИ-контролем в целях снижения риска образования гематом, ложных аневризм, спонтанных разрывов сосудов [23]. В литературе описаны случаи эрозии сосудистой стенки в месте стояния катетера, осложненные эффузией крови в плевральную полость и перикард. Ввиду этого катетеры необходимо удалять как можно скорее [25]. Также персонал должен быть ориентирован на максимально прецизионную и бережную интубацию, ввиду склонности больных к кровоточивости и травматизации тканей. Обычная ларингоскопия может стать причиной травмы десен, слизистой полости рта, мягкого неба, вывиха височно-нижнечелюстного сустава. Рекомендовано использовать вспомогательную фиброоптическую бронхоскопию для интубации с целью минимизации травмы и определения точного положения интубационной трубки [26]. Любая фиксация катетеров, трубок, электродов может сопровождаться образованием экхимозов. При укладке больного возможна дислокация суставов. Все внутримышечные и подкожные инъекции могут сопровождаться образованием гематом [23].

Тип генетического повреждения и расположение мутации позволяют адекватно ориентировать врача на этапе планирования вмешательства с целью достижения максимально радикального результата хирургического лечения. Деликатное, атравматичное, прецизионное отношение к тканям, использование зажимов с мягким покрытием, баллонных окклюдеров, мягких ретракторов, тефлоновых прокладок при наложении анастомозов позволяют исключить осложнения в послеоперационном периоде.

В настоящее время разрабатывается новый подход к лечению, направленный на репрессию мутантного гена с использованием специфических аллельспецифичных малых интерферирующих РНК (siRNA). Эффективность такого подхода уже была показана в культуре кожных фибробластов больного с васкулярным типом СЭД, что может служить основой для разработки максимально персонализированной этиологической терапии этого заболевания [15].

В данном сообщении продемонстрирован пример мультидисциплинарного подхода к лечению пациентов с редкой патологией (СЭД IV типа). В представленных клинических случаях мы наблюдали истинное течение заболевания с большим количеством осложнений, зачастую требующих отклонения от сложившейся тактики его ведения. В последних рекомендациях по лечению патологии аорты отдельным пунктом вынесена стратегия и менеджмент данной категории пациентов. Выработанный подход, основанный в первую очередь на современных рекомендациях и работах современных клиник, накопленном коллективном опыте ведения пациентов с наследственными дисплазиями соединительной ткани при самой разнообразной сердечно-сосудистой патологии, позволяет существенно уменьшить количество осложнений и рецидивов даже у пациентов «очень высокого риска», таких как больные с СЭД IV типа.

Подтвержденный диагноз сосудистого типа СЭД, как и почти любого системного заболевания, утяжеляет дальнейший прогноз даже при успешно выполненном хирургическом лечении и требует детального консультирования пациентов перед выпиской. Всем пациентам также рекомендовано динамическое наблюдение с ежегодными консультациями профильных специалистов. Предпочтения в диагностике стоит отдавать неинвазивным методам. Аутосомно-доминантный тип наследования сосудистого типа СЭД позволяет ожидать накопления заболевания в семье, что требует выполнения каскадного семейного скрининга. План динамического наблюдения и профилактики осложнений для родственников-носителей мутации в гене COL3A1 должен соответствовать программе мониторинга здоровья пациента.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

e-mail: 1376896@mail.ru