В настоящее время сфера использования гепарина достаточно широка, включая профилактику тромботических осложнений и их лечение как у терапевтических пациентов с нарушениями ритма сердца, мультифокальным атеросклерозом, острым коронарным синдромом, так и у пациентов во время и после оперативных вмешательств, прежде всего в кардиохирургической практике. Применение гепарина ограничено рядом побочных эффектов: риском геморрагических осложнений, непредсказуемостью антикоагулянтного ответа и развитием гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) [1, 2].

ГИТ подразделяют на два типа. Первый тип не связан с выработкой антител к гепарину, при этом происходит незначительное снижение количества тромбоцитов — до уровня не менее 100·10⁹/л. Уменьшение количества тромбоцитов является результатом прямого (неиммунный) взаимодействия молекул гепарина с мембраной тромбоцита, активации и агрегации тромбоцитов. Тромбоцитопения при ГИТ I типа носит транзиторный, обратимый характер и даже при продолжении гепаринотерапии может самостоятельно исчезать.

ГИТ II типа — это клинико-лабораторный синдром, представляющий собой иммунно-опосредованное осложнение терапии гепарином, связанное с патологией тромбоцитарного звена гемостаза, которое может развиваться у некоторых пациентов после введения нефракционированного гепарина (НФГ), реже — низкомолекулярного гепарина (НМГ). ГИТ II типа встречается в основном после кардиохирургических и ортопедических операций с частотой не более 5% от общего числа пациентов, получающих НФГ [2, 3]. В этом случае в ответ на гепарин образуются антитела класса IgG (значительно реже классов IgM и IgA), направленные против комплекса гепарин-тромбоцитарный фактор 4 (ТФ4).

ГИТ и ГИТ-ассоциированные тромбозы приводят к серьезным осложнениям и увеличению затрат на лечение, длительности пребывания пациента в стационаре и летальности [4]. Своевременная диагностика и переход на альтернативные антикоагулянты негепариновой природы — единственный путь к предотвращению развития осложнений ГИТ II типа.

Учитывая спектр и специфику выполняемых оперативных вмешательств в многопрофильном хирургическом научно-исследовательском центре, возможность своевременной и эффективной диагностики ГИТ II типа является актуальной задачей для обеспечения интра- и послеоперационной безопасности больного. Для этого Lo и соавт. был разработан клинико-лабораторный алгоритм 4 Т [5].

Цель настоящей работы — оценка эффективности использования клинического алгоритма 4T и антигенных лабораторных тестов для диагностики ГИТ II типа у пациентов многопрофильного хирургического стационара.

Ретроспективный анализ эффективности использования клинико-лабораторного алгоритма диагностики ГИТ основан на наблюдении за 33 пациентами, которым выполнены исследования на выявление антител к комплексу гепарин-ТФ4 в лаборатории клинической биохимии ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» за период с января 2015 г. по февраль 2017 г. Перенесли кардиохирургические вмешательства 23 пациента, в том числе в условиях искусственного кровообращения, 8 — общехирургические вмешательства на органах брюшной полости, 2 пациента были обследованы на ГИТ в дооперационном периоде после проведения коронарографии.

В РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского уже в течение нескольких лет проводятся лабораторные исследования, направленные на выявление антител к комплексу гепарин-ТФ4, так называемые «иммунологические» или «антигенные» тесты на ГИТ II типа. В настоящее время используется полностью автоматизированный картриджный анализатор с хемилюминесцентной детекцией. Использование данного анализатора позволяет лаборатории сделать исследования на ГИТ доступными для клиницистов круглосуточно в течение всего года, высокая стабильность реагентов позволяет выполнять данное исследование достаточно редко (до 1 раза в 2 нед) без существенных экономических потерь, тест-система является прекалиброванной, что несколько сокращает неизбежные траты реагентов на многоточечную нелинейную калибровку. Кроме того, работа на данном анализаторе отличается высокой скоростью получения результатов: первый результат анализа готов через 30 мин, каждый последующий — через 1 мин. Благодаря этому перед лабораторией открываются широкие возможности автоматизации и стандартизации диагностики ГИТ II типа.

Диагностика ГИТ II типа основывается на алгоритме параллельной оценки клинической картины (с помощью шкалы или критерия 4Т) и выявлении активации иммунных процессов (выполнение антигенного теста при умеренном или высоком клиническом риске развития ГИТ).

Критерий 4 Т создан для балльной оценки клинической вероятности развития ГИТ (табл. 1).

С помощью критерия 4 Т врач-клиницист может оценить риск ГИТ как низкий (0—3 балла), умеренный (4—6) или высокий (7—8). Однако помимо балльной клинической вероятностной оценки состояния пациента, целесообразно проводить лабораторное тестирование для подтверждения или исключения диагноза ГИТ II типа.

С января 2015 г. клинические признаки ГИТ II типа наблюдались у 33 больных (количество баллов по шкале 4 Т более 4). Умеренный клинический риск развития ГИТ был выявлен у 30 (91%) больных, высокий риск — у 3 (9%). У всех больных наблюдалось резкое падение количества тромбоцитов более чем на 50% на фоне терапии гепарином, которое развилось в типичные для ГИТ II типа сроки. Минимальные значения содержания тромбоцитов в крови в нашем исследовании составили 22·10⁹/л (25-й квартиль 14·10⁹/л, 75-й квартиль 46·10⁹/л). У 3 больных на фоне тромбоцитопении развились тромбозы.

Характеристика больных с высокой и умеренной клинической вероятностью развития ГИТ II типа согласно критерию 4 Т представлена в табл. 2.

На рис. 1 показано

Ни в одном случае не было выявлено ложноположительных результатов (повышения антител к комплексу гепарин-ТФ4 в отсутствии ГИТ), что позволяет оптимизировать расходы лаборатории на данные дорогостоящие исследования.

Высокая настороженность о возможности развития ГИТ II типа, своевременная диагностика и грамотное лечение у пациентов с установленным диагнозом позволили избежать осложнений в виде новых тромбозов и летальных исходов.

Приводим клиническое наблюдение, в котором демонстрируются возможности выполнения полноценной клинико-лабораторной диагностики ГИТ II типа.

Клинический пример. Пациентка Е., 43 года, поступила 05.04.16 в одну из городских больниц Москвы с угнетением сознания до уровня сопора. Из медицинской документации известно, что за несколько дней до случившегося, на фоне нарушений ритма сердца отмечены эпизоды нарушения сознания. В анамнезе у больной ГБ III стадии, атеросклероз, сахарный диабет 2-го типа, ожирение III степени.

После выполнения КТ головного мозга поставлен диагноз ОНМК по ишемическому типу, проведена экстренная операция — декомпрессивная трепанация черепа слева. Состояние после операции оставалось тяжелым. Попытка проведения тромболизиса НФГ эффекта не дала. Ввиду возникшего на фоне лечения носового кровотечения выполнена задняя тампонада и кровотечение было остановлено. Пациентка переведена в реанимационное отделение ННПЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко.

7—11 апреля. На фоне проводимого консервативного лечения отмечена некоторая положительная неврологическая динамика в виде появления сознания и восстановления речи. В динамике было отмечено значимое снижение количества тромбоцитов с 258·10⁹/л до 32·10⁹/л. По данным ультразвукового исследования сосудов нижних конечностей, зафиксирован неокклюзирующий тромбоз вен правой нижней конечности, в связи с чем была начата терапия клексаном. 13 апреля — на фоне терапии клексаном количество тромбоцитов продолжало снижаться и достигло 18·10⁹/л—14·10⁹/л. Учитывая высокий клинический риск развития ГИТ II типа по шкале 4 Т (6—8 баллов), поставлен вопрос о проведении исследования на антитела к комплексу гепарин-ТФ4. Исследование было выполнено в лаборатории клинической биохимии РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского. Уровень антител к комплексу гепарин-ТФ4 составил 6,25 Ед/мл (референсные значения менее 1,00 Ед/мл). Учитывая положительный результат антигенного теста в сочетании со значимым клиническим риском, согласно критерию 4 Т, пациентке Е. был поставлен диагноз ГИТ II типа и в этот же день пациентка была переведена на альтернативный антикоагулянт — фондапаринукс (арикстра) в дозе 5 мг п/к 1 раз в сутки. Динамика количества тромбоцитов и уровня антител к комплексу гепарин-ТФ4 после отмены гепарина представлена на рис. 2.

После восстановления уровня тромбоцитов пациентка Е. была переведена на терапию варфарином, а 3 июня была выписана для реабилитации по месту жительства.

Исследование на наличие антител к комплексу ТФ4-гепарин, выполненное в срок и по показаниям, позволило вовремя изменить тактику лечения для предотвращения развития потенциально фатальных осложнений.

В многопрофильном медицинском центре, где выполняются сложные реконструктивные операции, диагностика ГИТ II типа, равно как и исключение данного диагноза, является чрезвычайно актуальной.

Клинические проявления ГИТ крайне неспецифичны, что существенно затрудняет своевременную диагностику данного осложнения. Наиболее часто начальным проявлением ГИТ является тромбоцитопения. Падение количества тромбоцитов обычно наблюдается не ранее чем через 5—10 дней от первого применения гепарина, что связано с синтезом и появлением в крови специфических антител в достаточной концентрации (типичный и наиболее распространенный вариант ГИТ). При этом отмечается значительное снижение числа тромбоцитов — до 30—60·10⁹/л или более чем на 50% от исходного уровня.

Более быстрое снижение числа тромбоцитов (в первые 24 ч после введения гепарина) может наступать только при повторном применении гепарина вследствие наличия в крови пациента циркулирующих антител к комплексу гепарин-ТФ4. Эти антитела могут определяться в крови до 100 дней (медиана продолжительности — 50—85 дней) [5]. Иногда тромбоцитопения может развиться спустя 3 нед после прекращения введения гепарина — отсроченная ГИТ. Последний вариант является клинически тяжелым и считается переходным аутоиммунным заболеванием.

У анализируемых нами пациентов на фоне терапии гепарином в типичные для ГИТ II типа сроки наблюдалось резкое падение количества тромбоцитов более чем на 50% от исходного уровня.

Помимо падения количества тромбоцитов ГИТ II типа сопровождается развитием тромбозов. Тромбоэмболические осложнения могут затрагивать венозную и/или артериальную систему. В артериальной системе возникают тромбозы артерий конечностей, артерий головного мозга с развитием инсультов и реже — коронарных артерий, приводящих к инфаркту миокарда. Значительно реже встречаются гепарин-индуцированные повреждения кожи (некроз), геморрагический некроз надпочечников, системные или анафилактические реакции в ответ на внутривенное болюсное введение гепарина. Зачастую появление вызванных ГИТ тромбов совпадает по времени с падением числа тромбоцитов, но у некоторых пациентов может даже опережать его на 1—2 дня [6]. ГИТ также может осложниться ДВС-синдромом. Петехии и другие проявления тромбоцитопении встречаются редко, несмотря на значительное снижение количества тромбоцитов.

У 3 пациентов, включенных в наше исследование, на фоне развития тромбоцитопении были диагностированы венозные тромбозы. При этом у реанимационных пациентов со снижением числа тромбоцитов и тромбообразованием возникает диагностическая дилемма, называемая «парадоксом ГИТ». Появление новых тромбов настраивает клиницистов на мысль о недостаточной эффективности терапии гепарином и необходимости увеличения дозы гепарина. Однако появление на этом фоне тромбоцитопении требует дальнейшей диагностики и в случае обнаружения специфических антител свидетельствует о наличии ГИТ, что является показанием к немедленной отмене препаратов гепарина. Известно, что ГИТ редко диагностируется на госпитальном этапе из-за недостаточной информированности и/или отсутствия необходимых лабораторных тестов, а это негативно влияет на результаты лечения пациента.

Попытка поставить диагноз ГИТ на основании только клинического алгоритма 4T без лабораторного подтверждения антигенными тестами приводит к гипердиагностике данного осложнения, необоснованной отмене терапии гепарином и назначению дорогостоящих альтернативных антикоагулянтов, которые в отличие от гепарина не имеют антидота, а методы адекватного мониторирования их эффективности и безопасности отсутствуют.

Особую сложность представляет постановка диагноза у кардиохирургических больных из-за частой встречаемости тромбоцитопении после операций с искусственным кровообращением. У данной группы больных пункт «Отсутствие других причин тромбоцитопении» всегда принимает значение «Имеется конкретная другая причина» — ИК, что дает 0 баллов. Поэтому показанием для выполнения лабораторного исследования на ГИТ для данной категории больных в Центре хирургии всегда является меньшее количество баллов по шкале 4 Т.

В послеоперационном периоде необходимо учитывать и возможность развития реактивного тромбоцитоза — очень частого явления, обычно рассматриваемого как доброкачественное состояние, которое существенно затрудняет диагностику ГИТ. Мониторинг количества тромбоцитов после операций является залогом своевременного обнаружения ГИТ II типа, сравнение же текущего количества тромбоцитов с исходным (дооперационный) всегда будет приводить к некорректной (заниженный) оценке степени падения количества тромбоцитов и, следовательно, может стать причиной запоздалой диагностики ГИТ.

Однако только выполнение высокотехнологичных дорогостоящих лабораторных исследований на выявление антител к комплексу гепарин-ТФ4 не позволяет сотрудникам лабораторной службы считать задачу организации эффективной диагностики ГИТ II типа решенной. Дело в том, что основным недостатком «антигенных» методик является низкая специфичность. Отсутствие в крови пациента антител к комплексу гепарин-ТФ4 позволяет исключить ГИТ II типа с достаточно высокой вероятностью, но присутствие антител к комплексу гепарин-ТФ4 в крови еще не подтверждает данный диагноз. Антитела к комплексу гепарин-ТФ4 часто могут быть повышены и при отсутствии ГИТ II типа.

Данную проблему могли бы решить так называемые функциональные тесты (или тесты «с отмытыми тромбоцитами»). В основе этих методов лежит выявление гепарин-зависимой активации донорских тромбоцитов сывороткой пациента. Главное преимущество функциональных тестов на ГИТ II типа заключается в их способности обнаружить in vitro патологический каскад реакций ГИТ, т. е. продвинуться на один шаг дальше в диагностике ГИТ II типа, чем это позволяют антигенные тесты. Но основными недостатками функциональных методов являются отсутствие стандартизации и длительное время исполнения (до нескольких суток), что делает их неприменимыми в рутинной клинической практике, когда решения должны приниматься в экстренном порядке. Следует отметить, что функциональные тесты в нашей стране недоступны.

Из-за высокой стоимости и относительно небольшой частоты использования тестов организация лабораторной диагностики ГИТ в условиях одного лечебного учреждения нецелесообразна. Существенно снизить себестоимость анализа можно за счет централизации исследований на ГИТ. Поэтому для каждого ЛПУ необходим специальный менеджмент, основанный на анализе особенностей пациентов учреждения, что позволит повысить эффективность диагностики и существенно снизит расходы как на лабораторную диагностику и смену гепаринотерапии на дорогостоящие препараты нового поколения, так и исключит дополнительные расходы на лечение пациента с ГИТ. При этом необходимо учитывать, что, по зарубежным литературным данным [2], при такой организации работы затраты на лабораторные исследования среди общих затрат на лечение пациентов при развитии ГИТ II типа не превышают 2,6%.

1. В условиях стационара любого профиля необходима осведомленность врачей о рисках возникновения, диагностике и лечении ГИТ II типа. В настоящее время нет способов определения групп пациентов с высокой вероятностью развития ГИТ до назначения гепарина, при этом все пациенты, получающие любые виды гепарина в любых дозах и режимах, находятся в группе риска развития ГИТ II типа.

2. Проблема ГИТ наиболее актуальна в хирургических отделениях, где широко используются нефракционированные и низкомолекулярные гепарины (кардиохирургия, хирургическая ортопедия и онкология). Мониторинг количества тромбоцитов после операций — залог своевременного обнаружения ГИТ II типа. Попытка поставить диагноз ГИТ без лабораторного подтверждения антигенными тестами приводит к гипердиагностике данного осложнения и необоснованной отмене терапии гепарином.

3. Исследования на наличие антител к комплексу ТФ4-гепарин, выполненные в срок и по показаниям, на основании критерия 4 Т, способствуют ранней диагностике ГИТ, позволяют вовремя изменить тактику лечения для предотвращения развития потенциально фатальных осложнений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: dimovaolga@gmail.com