Обширная хирургическая травма, длительный контакт крови с чужеродной поверхностью экстракорпорального контура, большие дозы гепарина, нарушение физиологического температурного режима во время кардиохирургических операций в условиях искусственного кровообращения (ИК) ведут к мощной активации и дисрегуляции системы гемостаза. Нарушения в различных звеньях системы свертывания крови могут явиться причиной послеоперационной геморрагии [4, 5, 38].
Коагулопатия при этом может проявляться как изолированными нарушениями плазменного, тромбоцитарного звеньев гемостаза, системы фибринолиза, так и их сочетаниями [38]. По мнению W. Chandler и соавт. [17], активация фибринолиза регистрируется примерно у 2/3 больных во время и после операции в условиях И.К. Многие исследователи [24, 51] отмечают тесную корреляцию между гиперфибринолизом (ГФ) и постоперационными геморрагиями. По нашим данным, ГФ стоит на втором месте после нарушений тромбоцитарного звена гемостаза среди причин повышенной кровоточивости после операций с ИК [2].
Вопрос выбора оптимальных антифибринолитических препаратов для стабилизации гемостаза, уменьшения кровопотери и снижения объемов гемотрансфузий после обширных хирургических вмешательств по-прежнему остается актуальным. Основной целью при использовании таких лекарственных средств является снижение летальности и послеоперационных осложнений, вызванных геморрагией [47].
Использование синтетических аналогов лизина (аминокапроновая и транексамовая кислоты) и ингибиторов сывороточных протеаз (апротинин) препятствует развитию ГФ. В 2008 г. были опубликованы результаты мультицентрового слепого рандомизированного исследования BART (Blood conservation using Antifibrinolytics: a Randomized Trial in a cardiac surgery population), свидетельствующие, что, хотя апротинин по сравнению с аналогами лизина был более эффективен в снижении послеоперационной кровопотери, но при его использовании отмечалась более высокая смертность в период 30 дней после операции. В связи с этими данными компания «Bayer» (Германия) прекратила продажи препарата на мировых фармацевтических рынках [20]. Таким образом, в арсенале антифибринолитических агентов, способных уменьшить кровоточивость и потребность в гемотрансфузиях у кардиохирургических больных, остались лишь синтетические аналоги лизина — ε-аминокапроновая кислота (εАКК) и ее изомер-трансформа — транексамовая кислота (ТК).
Как εАКК, так и ТК характеризуются низким молекулярным весом, гидрофильностью, почечной элиминацией с малой или отсутствием биотрансформации, а также относительно низкой стоимостью.
В течение многих лет синтетические антифибринолитики используют с целью профилактики кровоточивости в различных ситуациях (например, челюстно-лицевые операции у пациентов с нарушениями системы гемостаза, меноррагии). Для снижения кровопотери и потребности в гемотрансфузиях аналоги лизина в основном применяют при операциях в условиях ИК и при трансплантации печени. При этом дозировки и схемы введения, по данным разных авторов, широко варьируются. Наиболее часто используется внутривенное введение препаратов, хотя существует лекарственная форма ТК для перорального приема. В целом ТК является более изученным средством, чем εАКК [47].
Антифибринолитическое действие εАКК описано впервые в 1957 г. японскими авторами. Блокируя активаторы плазминогена и частично угнетая действие плазмина, препарат может оказывать специфическое кровоостанавливающее действие при кровотечениях, связанных с повышенным фибринолизом [3]. Его применяют для остановки кровотечения при хирургических вмешательствах и различных патологических состояниях, при которых повышена фибринолитическая активность крови и тканей.
Антифибринолитическая активность не зависит от концентрации εАКК, и клинический эффект препарата обусловлен не только подавлением преобразования плазминогена в плазмин, но и другим механизмом. Предполагается, что длительное подавление фибринолиза вызвано торможением физиологической секреции урокиназы или/и повышением уровня эндогенного антиплазмина. Выделение εАКК почками сопровождается тем, что в мочевых путях вещество интенсивно кумулируется, и поэтому при кровотечениях из мочевых путей можно использовать дозы значительно ниже обычного [59]. Тем не менее заболевания почек с нарушением их функции являются противопоказаниями к применению εАКК.
С целью снижения кровопотери после кардиохирургических операций εАКК применяется, начиная с 60-х годов прошлого века. Эффективность εАКК не зависела от введения препарата до кожного разреза или после полной гепаринизации пациента [35]. Данные метаанализов о снижении потребности в переливании препаратов крови при использовании εАКК весьма противоречивы, а об уменьшении трансфузий донорской эритроцитарной массы — недостоверны [27].
При изучении фармакокинетики εАКК J. Butterworth и соавт. [11] выявили, что во время ИК клиренс εАКК увеличивается. На основании этого факта и для поддержания концентрации εАКК во время ИК на уровне 260 мкг/мл авторы рекомендуют следующую схему введения препарата: первоначальная доза из расчета 50 мг/кг инфузируется в течение 20 мин в начале операции, в дальнейшем поддерживающая доза составляет 25 мг/1 кг массы тела/ч. Особо отмечается, что у пациентов с дооперационной почечной дисфункцией клиренс εАКК снижается. Фармакокинетика препарата при этой схеме его применения была одинаковой у мужчин и у женщин [12].
E. Bennett-Guerrero и соавт. [9] изучили динамику концентрации εАКК у взрослых пациентов во время И.К. При суммарной дозе препарата 270 мг/кг содержание εАКК в плазме у разных пациентов составляло от 276 до 998 мкг/мл, причем такая вариация концентраций не оказывала влияние на объем послеоперационной кровопотери.
У детей клиренс εАКК выше, чем у взрослых, что необходимо учитывать при выборе дозы препарата [52].
В кардиохирургии εАКК применяется, начиная с 60-х годов ХХ века. В ранних работах, посвященных использованию εАКК у данной когорты больных, сообщалось об успешном лечении ГФ-кровотечений, возникших в первые часы после операции [37, 57]. В дальнейшем препарат стали применять интраоперационно. Болюсная инфузия εАКК в дозе 5 г до начала ИК не приводила к снижению интраоперационной кровопотери, однако после операции объем отделяемого по дренажам достоверно снижался по сравнению с группой, где препарат не использовался [7]. Аналогичные результаты представлены R. Montesano и соавт. [44]. C. Sandeep и соавт. [54] отмечали дозозависимый эффект εАКК в снижении кровопотери после операции. Наименьший ее объем регистрировали при введении препарата в начальной дозе 150 мг/кг с последующей пролонгированной инфузией 1 г/ч или при введении дозы 150 мг/кг после вводной анестезии, перед началом ИК и после нейтрализации гепарина протамина сульфатом.
О безопасности и эффективности εАКК как гемостатического агента, особенно при пролонгированном ее введении, у кардиохирургических пациентов сообщают многие исследователи [13, 29]. T. Ravindranat и соавт. [50] изучали эффективность εАКК при различной длительности И.К. Препарат в дозе 175 мг/кг вводился до начала ИК; в случае, если время перфузии превышало 120 мин, указанная доза инфузировалась повторно. Не было выявлено значимых различий в объемах как интра-, так и послеоперационной кровопотери при продолжительности ИК менее или свыше 120 мин.
Мнения об оптимальной концентрации εАКК для достижения гемостатического эффекта расходятся. Так, G. McNicol и соавт. [40] считают достаточным содержание εАКК 130 мг/мл, тогда как M. Frederiksen и соавт. [22] рекомендуют поддерживать уровень препарата в плазме не менее 320 мг/мл.
При вторичном фибринолизе, который может возникать при операциях с ИК, εАКК теоретически способна вызывать развитие тромбозов [53]. В 1997 г. T. Slaughter и соавт. [56] высказали предположение, что это осложнение обусловлено тем, что действие εАКК направлено на подавление фибринолитической активности, но при этом никак не влияет на генерацию тромбина. Подтверждением этой версии служит работа M. Fanashawe и соавт. [19], в которой приводятся описания 2 случаев фатальных тромбозов аорты после использования εАКК.
При метаанализе возможных побочных эффектов при использовании εАКК у кардиохирургических больных на основании 138 рандомизированных контролируемых исследований было выявлено, что препарат не увеличивает летальность, а также риск развития инсультов, инфарктов миокарда (ИМ) или почечной дисфункции [10].
Транексамовая кислота (ТК) — изомер-трансформа εАКК, превосходящая ее по активности в 10—20 раз in vivo и in vitro. Препарат синтезирован U. Okamoto в 1962 г., а в клинической практике во всем мире ТК применяется с 1964 г. ТК конкурентно ингибирует активатор плазминогена, в высоких дозах — связывает тромбин. Имеется сообщение, что, благодаря снижению воздействия плазмина на рецепторы тромбоцитарной мембраны, ТК способствует сохранению функциональной активности тромбоцитов [26, 42].
Период полувыведения ТК составляет 120 мин. Ее антифибринолитическая концентрация в различных тканях сохраняется в течение 17 ч, в плазме — до 7—8 ч. Однако следует иметь в виду, что ТК не ингибировала ГФ, индуцированный 6% раствором гидроксиэтилкрахмала (200/0,5) [36].
Основной путь экскреции ТК — гломерулярная фильтрация, поэтому в случае нарушения выделительной функции почек необходима коррекция режима дозирования. Проведение ультрагемофильтрации не снижает концентрацию ТК в плазме, что обусловлено малым размером молекулы ТК.
В современной литературе приводятся различные сведения о дозах, схемах и способах введения ТК при операциях в условиях ИК [30, 33]. Наиболее распространенной является доза ТК 10—20 мг/кг в виде 4 болюсных или пролонгированной инфузий [59]. Имеются также работы об использовании ТК в дозах свыше 20 мг/кг [34].
Концентрация ТК в плазме, достаточная для ингибирования фибринолиза in vitro, составляет 10 мкг/мл, однако до сих пор остается не ясным вопрос об уровне ТК, необходимом для этого процесса in vivo [21]. При внутривенном введении препарата по схеме: 10 мг/кг в течение 20 мин, далее инфузия 1 мг/кг в ч в течение всего периода хирургического вмешательства — концентрация ТК в плазме на всех этапах операции превышала 10 мкг/мл (от 14,3 до 54,4), а через 1 ч после ее окончания составляла в среднем 17,7±13,1 мкг/мл. Вид анестезии также может оказывать влияние на фармакокинетику Т.К. Данный протокол использования ТК позволяет создать во время ИК ее уровень, превышающий на 80% значения, необходимые для ингибирования активатора тканевого плазминогена. Тем не менее следует отметить, что объем послеоперационной кровопотери не коррелировал с содержанием ТК в плазме. На основании анализа более 20 опубликованных исследований ТК в кардиохирургии разработана следующая схема введения препарата: первоначальная доза 5,4 мг/кг, в первичный объем заполнения аппарата ИК — из расчета 20 мг на 1 л заправочного раствора, поддерживающая доза — 5 мг/кг/ч. При почечной недостаточности необходима коррекция только поддерживающей дозы ТК в зависимости от концентрации креатинина: — креатинин от 1,6 до 3,3 мг% — 3,75 мг/кг/ч;
— креатинин от 3,3 до 6,6 мг% — 2,5 мг/кг/ч;
— креатинин более 6,6 мг% — 1,25 мг/кг/ч.
При сравнении эффективности 2 доз ТК у больных с АКШ G. Armellin и соавт. [6] выявили, что низкая и высокая дозы препарата в виде пролонгированной инфузии оказывали одинаковое влияние на величину кровопотери и потребность в гемотрансфузиях.
При хирургических операциях коррекции врожденных пороков сердца «синего» типа K. Vacharaksa и соавт. [58] вводили ТК по следующей схеме: после вводной анестезии и перед кожным разрезом всем больным внутривенно инфузировали 15 мг/кг ТК; 1-й группе больных повторное введение препарата в аналогичной дозе проводили после окончания ИК, 2-я группа — получала плацебо. Использование Т.К. снижало объемы отделяемого по дренажам и переливаемых компонентов крови независимо от одно- или двукратного введения препарата.
B. Wong [59] проанализировал результаты 11 плацебоконтролируемых исследований ТК; в 7 из них сообщается о том, что применение ТК во время хирургического вмешательства достоверно снижает послеоперационную кровопотерю. Однако данные об уменьшении объемов гемотрансфузии противоречивы. Это различие в основном объясняется использованием неодинаковых схем и дозировок Т.К. Метаанализ 15 рандомизированных исследований результатов применения ТК у 1151 больного показал снижение потребности в аллогенных гемотрансфузях на 29% [27]. Однако J. Horrow и соавт. [28] этого не выявили.
Большой интерес представляет работа V. Casati и соавт. [15], в которой наряду с уменьшением кровоточивости у больных с аортокоронарным шунтированием (АКШ), оперированных с и без использования ИК, отмечалось и снижение проявления синдрома «взаимного отягощения» (СВО) на фоне пролонгированной инфузии Т.К. Аналогичные данные приводят и J. Jimenez и соавт. [32], объясняя снижение выраженности воспалительного ответа при применении ТК ее антифибринолитическим действием. Эти результаты нуждаются в дальнейшем подтверждении.
Одним из новых способов использования ТК является его местное применение, что, по мнению D. Baric и соавт. [8], позволяет избежать побочных эффектов, возникающих при внутривенной пролонгированной инфузии. В полость перикарда перед сведением грудины вводили 2,5 г Т.К. Такая тактика приводила к снижению кровопотери через 12 и 24 ч после операции по сравнению с больными, у которых применяли плацебо. Сходные результаты приводят A. Yasim и соавт. [60], которые использовали ТК в меньшей дозе (1 г). Однако в консенсусном заявлении Международного общества кардиоторакальных хирургов (2011), основанном на позиции доказательной медицины, не рекомендовано местное использование антифибринолитических препаратов у кардиохирургических больных (Класс IIА, уровень А) [41].
Необходимо отметить, что введение ТК в послеоперационном периоде не приводило к снижению кровопотери и потребности в гемотрансфузиях [14].
В большинстве исследований, проведенных в разные годы и в разных странах мира, не было выявлено увеличение частоты развития ИМ, инсультов, тромбоэмболий легочной артерии (ТЭЛА) и других тромботических осложнений на фоне инфузии различных доз ТК [14, 16, 31, 49]. Однако E. Ovrum и соавт. [46] считают нецелесообразным рутинное применение ТК при операциях АКШ, так как препарат циркулирует в крови в течение еще 1 нед, и это может создавать опасность возникновения тромбозов мелких сосудов и И.М. Авторы обосновывают это своим собственным опытом, когда при сравнении частоты развития ИМ у больных после АКШ оказалось, что в группе с использованием ТК частота развития данных осложнений была выше. Косвенным подтверждением факта тромбообразования в системе микроциркуляции являлся выявленный нами лактатацидоз, который на фоне введения ТК регистрировался в 2 раза чаще, чем при применении εАКК [2].
B. Fiechter и соавт. [21] отметили, что у 4 пациентов с исходной ренальной дисфункцией через 1 ч после окончания введения ТК ее концентрация в плазме сохранялась повышенной, и это сопровождалось достоверным увеличением уровня креатинина крови. По нашему мнению [1], использование как ТК, так и εАКК в большей степени оказывает повреждающее и длительное воздействие на почечные канальцы.
В последнее время появилось большое число публикаций, ставящих под сомнение безопасность применения ТК в кардиохирургии, в основном из-за ее негативного влияния на центральную нервную систему. F. Montes и соавт. [43] сообщают, что у 3,5% пациентов, оперированных в условиях ИК с использованием ТК, отмечались эпилептиформные припадки. Риск развития данного осложнения возрастал при уровне сывороточного креатинина выше 1,29 мг%. Также в этой группе больных отмечался и более высокий процент летальности — 14,3% против 3,6%. Сходные данные о взаимосвязи применения ТК и развития припадков приводят J. Murkin и соавт. [45]. По данным K. Martin и соавт. [39], у кардиохирургических пациентов при применении ТК эпилептиформные припадки отмечались в 2 раза чаще, чем при введении εАКК (7,6 и 3,3% соответственно). На основании результатов экспериментальной работы R. Furtmüller и соавт. [23] было высказано предположение, что такого рода негативные эффекты, скорее всего, обусловлены связыванием ТК с рецепторами γ-аминомасляной кислоты.
M. Sander и соавт. [55] указывают, что больные с хирургической коррекцией патологии клапанного аппарата сердца имеют повышенный риск развития данных неврологических осложнений на фоне введения Т.К. Эти же авторы особо отмечают, что основной причиной летальных исходов у пациентов, получавших ТК, служила тромбоэмболия. По нашему мнению, длительное (до 3 сут) и выраженное ингибирование фибринолиза, наблюдаемое при использовании ТК, может создавать тромбогенную опасность, особенно у пациентов с врожденной или приобретенной недостаточностью эндогенных антикоагулянтов, распространенным атеросклерозом, артериальными или венозными тромбозами в анамнезе, на фоне лабораторных признаков ДВС-синдрома [2].
В ряде исследований [38, 48], посвященных сравнительному изучению εАКК и ТК, показано, что при пролонгированном интраоперационном использовании этих препаратов в равноценных дозах кровопотеря через 6 и 24 ч после операции была выше у больных с εАКК. В этой группе больных объем гемотрансфузий также был больше (р<0,05). Вместе с тем J. Hardy и соавт. [25] показали, что εАКК и ТК оказывали одинаковое влияние на величину кровопотери и количество перелитой крови. В данном исследовании обращал на себя внимание тот факт, что введение большой дозы ТК осуществлялось однократно болюсно, тогда как εАКК инфузировалась пролонгированно. Вполне возможно, что именно за счет разных подходов к схеме введения препаратов авторами были получены такие результаты.
У детей в возрасте от 2 мес до 14,5 лет с пороками «синего» типа введение 100 мг/кг εАКК или 10 мг/кг ТК на этапах вводного наркоза и после нейтрализации гепарина протамина сульфатом, а также добавление такой же дозы препарата в первичный объем заполнения аппарата ИК не выявило преимуществ какого-либо из изученных антифибринолитических средств в снижении кровопотери, объемов и потребности в гемотрансфузиях [18].
Сравнительный анализ эффективности εАКК и ТК в снижении послеоперационной кровопотери у кардиохирургических больных будет представлен во второй части нашей работы.
Конфликт интересов отсутствует.