Отдаленные результаты применения генно-инженерных конструкций на основе сосудистого эндотелиального фактора роста VEGF165 «Неоваскулген» в комплексном лечении хронической ишемии нижних конечностей

В настоящее время хроническая ишемия нижних конечностей (ХИНК) остается актуальной проблемой ангиологии и сосудистой хирургии в связи с трудностью и длительностью лечения, большой распространенностью и высокой степенью инвалидизации пациентов [1]. Следовательно, эффективное лечение больных с данной патологией является крайне важным с медицинской, социальной и экономической точек зрения. Современная реконструктивная сосудистая хирургия и ангиотропная фармакотерапия позволяют достичь положительных результатов у большого числа пациентов. Однако есть ограничения возможностей существующих подходов к лечению, применительно к пациентам с диффузными поражениями дистальных отделов артериального русла, в отношении которых отдаленные результаты хирургического лечения не являются удовлетворительными, а фармакотерапия эффективна лишь на ранних стадиях заболевания. Данная категория пациентов вносит основной вклад неудовлетворительных результатов лечения ХИНК [3, 5].

Одним из современных и новых по принципам действия, а также перспективным для дальнейшего изучения и использования подходов в лечении пациентов с ХИНК является применение генно-инженерных комплексов на основе факторов сосудистого роста VEGF 165 (препарат «Неоваскулген»). Введение данного препарата в ишемизированные ткани обеспечивает длительный синтез ростовых факторов, приводящий к развитию дополнительной сосудистой сети и, следовательно, к увеличению перфузии ткани и снижению степени ишемии. Данная методика может быть использована как в качестве самостоятельного метода лечения, так и в сочетании с реконструктивными сосудистыми операциями или комплексным консервативным лечением для улучшения отдаленных результатов.

В настоящее время в России и за рубежом уже проведено определенное количество как экспериментальных, так и клинических исследований по данной проблеме [1—6].

Цель настоящей работы — оценка клинической эффективности и отдаленных результатов использования генно-инженерных конструкций на основе факторов сосудистого роста VEGF165 (препарат «Неоваскулген») в комплексном лечении пациентов с ХИНК.

Поанализированы 155 пациентов с ХИНК различных стадий, которым применяли различные генно-инженерные конструкции для стимуляции ангиогенеза в отделении хирургии сосудов РНЦХ им. Б.В. Петровского. Проведено комплексное лечение 41 пациента (27 мужчин и 14 женщин) в возрасте от 37 до 79 лет (средний возраст 64±9 лет) генно-инженерными конструкциями на основе сосудистого эндотелиального фактора роста VEGF165 (препарат «Неоваскулген») с ХИНК IIБ—IV стадии по классификации Фонтейна—Покровского. Основным заболеванием у 38 пациентов являлся распространенный атеросклероз, у 3 пациентов — неспецифический аортоартериит. В 3 случаях отмечались трофические нарушения мягких тканей нижних конечностей. Все больные, включенные в данное исследование, имели выраженные диффузные изменения артерий нижних конечностей (вплоть до окклюзии артерий крупного калибра).

Все пациенты разделены на две группы. В 1-ю (n=26) вошли пациенты c IIБ стадией ХИНК, во 2-ю (n=15) — пациенты с явлениями критической ишемии III—IV стадии по классификации Фонтейна—Покровского. Исходная дистанция безболевой ходьбы в 1-й группе составила 135±53 м, во 2-й — 43±14 м. У 3 пациентов с IV стадией ишемии отмечали боли в покое и наличие язвенных дефектов мягких тканей стопы. Всем пациентам выполнено двукратное введение 1,2 мг препарата «Неоваскулген» в мышцы голени пораженной конечности с интервалом между процедурами в 14 дней. Стимуляция ангиогенеза выполнена как в качестве самостоятельного метода лечения (24 пациента), так и в сочетании с реконструктивными сосудистыми операциями: бедренно-подколенным шунтированием (8), аортобедренным шунтированием (7), пластикой глубокой артерии бедра (2).

Отдаленные результаты лечения изучены в сроки от 6 до 18 мес (в среднем 11 мес). В качестве критериев оценки результатов лечения использовали дистанцию безболевой ходьбы, лодыжечно-плечевой индекс, результаты тредмил-теста, перфузию мышц по данным радиоизотопных методов исследования, индекс качества жизни.

Статистический анализ средних показателей производили с использованием t-критерия Стьюдента. В качестве уровня статистической значимости различий принималось значение p<0,05.

Выживаемость пациентов и сохранность конечностей составила 100%. Развития опухолевых, офтальмологических заболеваний, осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы не зафиксировано.

Оценку отдаленных результатов проводили в период от 6 до 18 мес после применения генно-инженерных конструкций VEGF165 «Неоваскулген». Клиническую эффективность оценивали по таким критериям, как дистанция безболевой ходьбы, время восстановления исходных параметров кровотока, показатели радиоизотопного исследования кровоснабжения и перфузии мышц нижних конечностей, а также оценка качества жизни.

Результаты использования генно-инженерных конструкций на основе сосудистого эндотелиального фактора роста VEGF165 «Неоваскулген» в комплексном лечении хронической ишемии нижних конечностей представлены на рис. 1 и 2.

При оценке клинической эффективности была установлена четкая положительная динамика для всех групп пациентов. Так, в 1-й группе дистанция безболевой ходьбы составила 258±108 м (p<0,0001), а 11 из 26 пациентов перешли из IIБ во IIА стадию ХИНК; во 2-й группе — с дистанцией 213±209 м (р=0,01), из 15 пациентов с III стадией перешли: 7 — во IIБ и 3 — IIА стадию, а также отмечено заживление язвенных дефектов во всех трех случаях и переход 1 пациента из IV в III стадию ХИНК с дистанцией безболевой ходьбы 70 м.

В то же время по показателю динамики лодыжечно-плечевого индекса статистически значимо лучшие результаты удалось получить только в 1-й группе пациентов с IIБ стадией хронической ишемии.

Данные, полученные при оценке перфузии мышц 38 пациентов с помощью радиоизотопных методов исследования, проведенных до введения препарата «Неоваскулген» и повторно спустя 6 мес после, показывают прирост мышечной перфузии в среднем на 450±72% (p<0,05) и на 490±94% (p<0,05) у пациентов 1-й и 2-й групп соответственно.

В отношении качества жизни статистически значимо лучшие результаты были получены во всех группах.

Пациент К., 66 лет. Диагноз: распространенный атеросклероз с преимущественным поражением артерий нижних конечностей. Стеноз общих подвздошных, общих бедренных, глубоких и поверхностных бедренных артерий. Бедренно-подколенное шунтирование синтетическим протезом в марте 2012 г. Сахарный диабет 2-го типа.

Из анамнеза: считает себя больным с 2010 г., когда впервые отметил появление болей в икроножных мышцах, преимущественно справа, при прохождении дистанции 300 метров. В дальнейшем заболевание прогрессировало, и в марте 2012 г. дистанция безболевой ходьбы составляла 50 м. В марте 2012 г. выполнено бедренно-подколенное шунтирование синтетическим протезом на правой нижней конечности с положительным эффектом — увеличение дистанции безболевой ходьбы до 200 м. Однако в феврале 2013 г. дистанция вновь составила 50 м, в связи с чем обратился в РНЦХ им. Б.В. Петровского для обследования и принятия дальнейшей тактики лечения.

Из обследования: по данным дуплексного сканирования артерий нижних конечностей у больного отмечаются стенозы обеих общих и наружных подвздошных артерий до 60%, стеноз общей бедренной артерии справа до 55%, слева до 60%; стеноз глубокой артерии бедра справа до 45%, слева до 50%; стеноз поверхностной бедренной артерии справа до 80%, состояние бедренно-подколенного шунтирования, шунт проходим; слева стеноз до 65%; стенозы подколенных артерий до 60%; артерии голени окклюзированы, кровоток коллатерального типа. Индексы ЛПИ: 0,35 справа; 0,3 слева.

Данные дуплексного сканирования подтверждены данными мультиспиральной компьютерной томографии артерий нижних конечностей с внутривенным контрастированием и ангиографией (рис. 3).

По данным тредмил-теста, проведенного на скорости 2 км/ч, исходная дистанция безболевой ходьбы составила 40 м.

04.03.13 в отделении хирургии сосудов РНЦХ им. Б.В. Петровского РАН выполнено внутримышечное введение 5,0 мл препарата «Неоваскулген» в икроножную мышцу левой нижней конечности по принятой методике. Препарат пациент перенес хорошо, местных и системных реакций организма отмечено не было. 18.03.13 выполнено повторное введение препарата в объеме 5,0 мл в левую нижнюю конечность.

17.05.13 при проведении контрольного тредмил-теста на скорости 2,0 км/ч отмечено увеличение дистанции безболевой ходьбы до 80 м. 09.09.13 дистанция безболевой ходьбы составила 210 м.

24.12.13 и 10.01.14 выполнено внутримышечное введение 5,0 мл препарата «Неоваскулген» в икроножную мышцу правой нижней конечности по принятой методике. Препарат пациент перенес хорошо.

16.06.14 дистанция безболевой ходьбы при выполнении тредмил-теста на скорости 2 км/ч составила 750 м. На контрольном дуплексном сканировании отмечено увеличение индекса ЛПИ до 0,5 справа и 0,45 — слева.

Пациентка С., 69 лет. Диагноз: распространенный атеросклероз с преимущественным поражением артерий нижних конечностей. Стеноз общих подвздошных, общих бедренных, глубоких артерий. Окклюзия правой поверхностной бедренной артерии, окклюзия правой подколенной артерии. Гипертоническая болезнь II стадии, 3-й степени, риск 4.

Из анамнеза: считает себя больной с 2006 г., когда впервые отметила появление болей в икроножных мышцах правой нижней конечности при прохождении дистанции 450 м. В дальнейшем заболевание прогрессировало, и в 2010 г. появились боли в левой нижней конечности, дистанция безболевой ходьбы стала составлять 150 м. Неоднократно проходила курсы консервативного лечения по месту жительства без положительного эффекта. В июне 2013 г. дистанция безболевой ходьбы стала составлять 50 м, в связи с чем обратилась в РНЦХ им. Б.В. Петровского для обследования и принятия дальнейшей тактики лечения.

Из обследования: по данным дуплексного сканирования артерий нижних конечностей у больной отмечались стенозы обеих общих и наружных подвздошных артерий до 75%, стеноз общей бедренной артерии справа — до 70%, слева — до 60%; стеноз глубокой артерии бедра справа — до 45%, слева — до 50%; окклюзия правой поверхностной бедренной артерии; слева стеноз — до 80%; окклюзия правой подколенной артерии, слева стеноз — до 80%; артерии голени окклюзированы, кровоток коллатерального типа. Индексы ЛПИ: 0,25 справа; 0,5 слева.

Данные дуплексного сканирования подтверждены данными мультиспиральной компьютерной томографии артерий нижних конечностей с внутривенным контрастированием.

По данным исходной сцинтиграфии мышц нижних конечностей, отмечалось преобладание объемного кровотока в левой голени, в среднем на 42% относительно уровня этого показателя в правой голени. Локальная гиперфиксация радиофармпрепарата в середине правых икроножных мышц свидетельствует о выраженной воспалительной реакции.

По данным исходного тредмил-теста, проведенного на скорости 1,5 км/ч, дистанция безболевой ходьбы составила 55 м.

15.06.13 в отделении хирургии сосудов РНЦХ им. Б.В. Петровского РАН выполнено внутримышечное введение 5,0 мл препарата «Неоваскулген» в икроножную мышцу правой нижней конечности по принятой методике. Препарат пациентка перенесла хорошо, местных и системных реакций организма отмечено не было. 29.06.13 выполнено повторное введение препарата в объеме 5,0 мл в правую нижнюю конечность.

10.09.13 при проведении контрольного тредмил-теста на скорости 1,5 км/ч отмечено увеличение дистанции безболевой ходьбы до 100 м.

На контрольной сцинтиграмме мышц нижних конечностей отмечается преобладание объемного кровотока в правой голени на 74% (в отличие от исходного исследования, где R

16.03.14 дистанция безболевой ходьбы при выполнении тредмил-теста на скорости 1,5 км/ч составила 550 м. На контрольном дуплексном сканировании отмечено увеличение индекса ЛПИ до 0,35 справа. По данным сцинтиграфии мышц нижних конечностей от 17.09.14 отмечено преобладание объемного кровотока в правой голени на 105%.

1. Генно-инженерные конструкции на основе сосудистого эндотелиального фактора роста VEGF165 («Неоваскулген») могут быть эффективно использованы в комплексном лечении пациентов с ХИНК любых стадий. Предложенный метод лечения демонстрирует хорошую переносимость и безопасность.

2. Генные индукторы ангиогенеза могут быть использованы как в качестве самостоятельного метода лечения, так и в сочетании с реконструктивными сосудистыми операциями или в сочетании с комплексной консервативной терапией для улучшения отдаленных результатов.