Несмотря на то что ишемическая болезнь сердца (ИБС) по-прежнему занимает 1-е место среди причин смертности населения во всех странах мира, в последние десятилетия отмечается некоторая тенденция к ее снижению. Это стало возможным благодаря агрессивной медикаментозной терапии и хирургическим методам реваскуляризации миокарда, а также применению немедикаментозных воздействий для профилактики, лечения и кардиореабилитации больных с ИБС [2]. В нашем исследовании принимали участие пациенты со стабильной стенокардией напряжения (ССН). Клиническая картина таких пациентов характеризуется развитием ангинозных приступов на фоне физических нагрузок, а при более высоком функциональном классе (ФК) — в покое. В таких условиях у больных снижается переносимость физических нагрузок. Появление приступа стенокардии обусловлено снижением доставки кислорода к кардиомиоцитам, что ведет к развитию тканевой гипоксии и дальнейшему нарушению работы сердечной мышцы. Впервые представление о возможности защиты миокарда с помощью кратковременных преходящих эпизодов ишемии сформировалось с открытием в 1986 г. C. Murry и соавт. [24] феномена ишемического прекондиционирования, который на биохимическом уровне описали R. Lange и соавт. в 1984 г. [18]. При этом миокард адаптируется к регулярной ишемии, т. е. процессу, при котором на ткани, орган (организм в целом) несколько раз воздействует повреждающий стимул, близкий к пороговому, но не вызывающий повреждения. Проводимые в течение многих лет в данном направлении исследования позволили определить несколько вариантов прекондиционирования: ишемического, дистанционного, гипоксического [4]. Применение в настоящем исследовании тренировок в режиме гипоксия/гипероксия вызывает развитие гипоксического прекондиционирования (ГП). ГП принято считать повышение толерантности органов и тканей к действию патологической гипоксии путем предшествующего проведения одного или нескольких повторяющихся циклов кратковременной гипоксии (2—10 мин) и последующей реоксигенации (2—10 мин) [4]. Таким образом, гипоксическое воздействие вызывает умеренную стрессорную активацию организма, что при регулярном воздействии приводит к повышению адаптивных возможностей органов и систем. Гипоксическая терапия сопровождается развитием специфических приспособительных изменений в организме человека (повышение неспецифической резистентности, переносимость тканевой гипоксии, улучшение регуляции системной и регионарной гемодинамики и микроциркуляции, оптимизация состояния нейроэндокринной системы, газотранспортной функции крови) [15]. В целом эффекты гипоксического воздействия на сердечно-сосудистую систему (ССС) представлены в таблице обзорной статьи [3]. Посредством интервального гипоксического воздействия возможно снизить количество ангинозных приступов, повысить толерантность к физическим нагрузкам, что было продемонстрировано в ряде исследований [8, 10—12, 16, 17]. Принципиально новым в нашем исследовании явилось то, что в процессе тренировок гипоксический период чередовался с гипероксическим. В ряде работ [9, 21, 22] показано, что в момент реоксигенации (гипероксический период ИГГТ) происходит интенсивная индукция активных форм кислорода (АФК). Молекулы АФК в высоких дозах оказывают повреждающее и токсическое действие на клетку, но в то же время при умеренной индукции способны индуцировать механизмы редокс-сигнального пути, направленного на формирование адаптационного ответа и повышению резистентности. В результате запуска редокс-сигнального пути активируется ряд факторов транскрипции, индуцирующие протекторные белки (ферменты антиоксидантной защиты, белки семейства HSP, Fe-регулирующие белки, ферменты репарации, пероксиредоксины, белки-эффекторы — NO-синтазы, КАТФ-каналов и КСа-каналов митохондрий и сарколеммы кардиомиоцитов) [6, 23, 19]. Указанные выше экспериментальные данные позволили предположить, что использование интервальной гипоксии/гипероксии способно привести к выраженным позитивным клиническим эффектам у пациентов со стабильной стенокардией напряжения.

Исследование проводили с декабря 2011 г. по июнь 2014 г. В него были включены 46 пациентов (18 мужчин и 28 женщин в возрасте от 45 до 83 лет) со стабильной стенокардией напряжения II и III Ф.К. Общая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Как видно из табл. 1, группы сравнимы по основным клинико-демографическим характеристикам. Обращает на себя внимание относительно большее число женщин, включенных в исследование. Из исследования исключены пациенты с острыми нарушениями мозгового кровоснабжения в анамнезе (в течение 6 мес), с острыми формами ИБС (ОКС, инфаркт миокарда), сердечной недостаточностью III и IV ФК, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) или бронхиальной астмой (БА) с выраженной дыхательной недостаточностью покоя (SaO2 <90%), почечно-печеночной недостаточностью, онкологическими и системными заболеваниями, тяжелыми психическими расстройствами и индивидуальной непереносимостью кислородной недостаточности.

Все пациенты, включенные в исследование, получали медикаментозную терапию согласно рекомендациям российского и европейского обществ кардиологов [1, 20]. Основные классы препаратов приведены в табл. 2.

Некоторым пациентам со стенокардией III ФК ранее была проведена коронарная ангиография (КАГ) и показано проведение операции коронарного шунтирования (КШ), однако проведение операции не состоялось по причине отказа пациента или из-за высокой вероятности возникновения послеоперационного риска сердечно-сосудистых осложнений. Остальные пациенты отказались от проведения КАГ.

Пациентам в опытной группе проводили ИГГТ в течение 3 нед по 5 дней с перерывами на 2 дня (15 тренировок) по 1 процедуре в день. В исследовании использовали установку нормобарическую для получения гипоксических и гипероксических газовых смесей на основе обратной связи ReOxy Cardio (Aimediq S.A., Luxembourg) [14]. Подача газовой гипоксической и гипероксической смесей происходила путем работы газового анализатора, который плавно понижал содержание кислорода до 11% посредством принципа обратной связи: гипоксический период автоматически сменялся гипероксическим с повышением уровня кислорода в газовой смеси до 35% в момент, когда мониторируемые значения SaO2 снижались до индивидуально установленного минимума. Длительность одной процедуры составляла 45—50 мин, каждого гипоксического периода в среднем — 4—6 мин, гипероксического  — около 1—2 мин в зависимости от скорости восстановления сатурации крови кислородом у пациента. После каждой тренировки вносили отметку в дневник наблюдения, где указывали дату проведения процедуры, оценку пациентом ее переносимости, все возможные изменения состояния во время тренировки и в период между ними. До и после тренировки измеряли артериальное давление (АД), частоту сердечных сокращений (ЧСС). После курса ИГГТ в течение месяца пациенты вели дневник самоконтроля, в котором указывали наличие или отсутствие загрудинных, головных болей, оценку общего самочувствия по шкале 1—5 баллов, прием препаратов, измерение АД, ЧСС утром и вечером.

Всем пациентам проводили обследование до и после курса ИГГТ или плацебо-тренировок. В группе ИГГТ выполнено дополнительное обследование через 1 мес после тренировок, для оценки длительности сохранения эффектов, возникших в результате курса гипоксических-гипероксических процедур. Однако в силу лимита ресурсов в нашей работе не было технической возможности в проведении отдаленного обследования в группе контроля. Обследование включало: опрос, осмотр пациента, АД, ЧСС, ЭКГ, оценку толерантности к физическим нагрузкам (ТФН) путем проведения эргоспирометрического теста (нагрузочный сердечно-легочный тест). Нагрузочное тестирование с газовым анализом проведено с использованием комплекса CARDIOVIT CS-200 Ergo-Spiro (SCHILLER, Швейцария), система с использованием беговой дорожки. Выбор протокола нагрузочного тестирования осуществлялся в соответствии с тяжестью патологии сердечно-сосудистой системы, толерантностью к физической нагрузке, наличием сопутствующей патологии, задачей исследования, возрастом пациента. Критерии прекращения нагрузочного теста соответствовали рекомендациям АСС/АНА: Practice Guidelines Update for Exercise Testing [7]. Эргоспирометрия позволяет объективно оценить уровень физической работоспособности, определить патогенетические механизмы, приведшие к ее снижению, вклад различных систем, участвующих в формировании ответа организма на нагрузку (дыхания и кровообращения, кроветворения, психической и нейрогенной регуляции, метаболизма и скелетных мышц) [5].

В табл. 3 отображена сравнительная характеристика значений показателей, отражающих толерантность к физической нагрузке у пациентов в группе тренировок и в группе контроля.

После проведения курса ИГГТ у пациентов отмечали прирост времени выполнения физической нагрузки, достоверное увеличение значения метаболических единиц с 4,71 до 5,11 МЕТ, что свидетельствует о повышении ТФН. Кроме того, отмечали снижение частоты ангинозных приступов во время проведения нагрузочного теста на 50% сразу после процедур ИГГТ и на 75% — через 1 мес после ИГГТ по сравнению с исходными значениями. В группе контроля достоверных изменений по данным показателям не произошло. Стоит отметить, что, по данным Сиэтлловского опросника по стенокардии (SAQ), по шкале стабильности ангинозных приступов показатель улучшился на 25,54%, по шкале частоты ангинозных приступов — на 26,4%, по шкале ограничений физических нагрузок — на 16,1% после проведения ИГГТ.

В группе контроля показатели изменились на 3,64, 7,7 и 4,47 соответственно. Результаты опросника позволяют сопоставить объективную и субъективную оценку ТФН у пациентов со ССН. Показатели газообмена во время физической нагрузки дают более объективную оценку переносимости физических нагрузок у пациентов с ИБС. Итак, до проведения тренировок пиковое потребление кислорода составляло 14,25 мл/кг/мин в группе тренировок и 15,01 мл/кг/мин в группе контроля. После проведения курса тренировок пиковое потребление составило 14,54 и 15,5 мл/кг/мин (р=0,03 и р=0,069) соответственно. Отмечался достоверный прирост пикового потребления кислорода в группе тренировок на 0,29 мл/кг/мин (р=0,03). В группе тренировок через 1 мес после завершения курса пиковое потребление кислорода составило 14,84 мл/кг/мин. На рис. 1 приведена гистограмма динамики пикового потребления кислорода в группе ИГГТ и группе тренировок.

Таким образом, в группе ИГГТ наблюдали достоверное увеличение переносимости физических нагрузок, которое сохранялось и через 1 мес после проведения курса ИГГТ.

Проведено также сравнение групп по значениям показателя % от максимального потребления кислорода (рассчитывают на основании данных пола, возраста и массы тела пациента). Значения показателя до начала тренировок составили 73,0% (67,2—80,7) в группе тренировок и 73,2% (70—77) в группе плацебо-процедур. К окончанию курса процедур и через месяц выявлено достоверное увеличение % максимального потребления кислорода в группе гипоксических-гипероксических тренировок — до 79,3% (72,9—91); p=0,008 и 76,3 (70,2—89,1); р=0,02 соответственно (рис. 2). В группе плацебо-процедур достоверной динамики значений показателя не было.

Динамика потребления кислорода на уровне анаэробного порога (АП) — показатель, позволяющий оценить степень тренированности пациента. Прирост его значений позволяет судить об улучшении транспорта и утилизации кислорода и, как следствие, повышении физической работоспособности [21]. До проведения тренировок значения АП составляли 12,5 мл/кг/мин в группе ИГГТ и 13,1 в группе контроля (р=0,04 и р=0,44 соответственно). Через 1 мес сохранялся прирост АП в группе тренировок до 13,6 мл/кг/мин (рис. 3). В группе контроля достоверных изменений показателя не наблюдалось.

Повышение уровня тренированности пациентов после курса гипоксических-гипероксических тренировок иллюстрируется также динамикой показателя прироста потребления кислорода на уровне АП: в группе ИГГТ отмечался достоверный прирост значений потребления кислорода на уровне АП на 0,87 мл/кг/мин (p=0,04). В группе контроля прирост АП на 0,33 мл/кг/мин (р=0,44) являлся недостоверным.

К настоящему времени проведено несколько исследований, направленных на изучение влияний интервальной гипоксии для улучшения переносимости физических нагрузок как у здоровых лиц, так и у больных. В исследовании И.В. Эренбурга и соавт. [8] под наблюдением находились 47 мужчин с ИБС. Пациенты с ССН I и II ФК не принимали антиангинальные препараты, больные со стенокардией III и IV ФК находились на них постоянно. Курс интервальной гипоксической терапии (20—25 ежедневных тренировок) получили 32 пациента. Остальные пациенты составили контрольную группу. В результате исследования количество приступов стенокардии в опытной группе сократилось на 56,2±5,1% среди больных ССН I и II ФК и на 50,7±6,1% среди пациентов с ССН III и IV Ф.К. Позже в работе M. Burtscher и соавт. [10] для оценки толерантности к физической нагрузке использовался тест с физической нагрузкой. Исследование показало, что 3-недельный курс пассивной интервальной гипоксической тренировки увеличивал аэробную мощность и физическую выносливость пожилых мужчин с ИБС.

Таким образом, проведенные к настоящему времени работы показывают, что интервальные гипоксические тренировки достаточно эффективны, а добавление к ним гипероксической составляющей может улучшить клинический результат по данным ряда экспериментально-прикладных исследований [13, 14].

Принципиальным отличием нашего исследования является применение режима интервальной нормобарической гипоксической тренировки в цикличном варианте с чередованием периодов дозированной гипоксии и гипероксии. В период реоксигенации в клетке происходит интенсивная индукция АФК, позволяющая запустить каскад редокс-сигнального пути, направленного на формирование адаптационного ответа, повышение резистентности, снижение повреждающего действия перекисного окисления. Впервые толерантность к физическим нагрузкам после проведения процедур ИГГТ оценивали с помощью нагрузочного теста с газовым анализом. Полученные результаты в целом доказывают эффективность и безопасность метода ИГГТ для пациентов со стабильными формами ИБС.

Получено клиническое подтверждение эффективности интервальных гипоксических-гипероксических тренировок у пациентов со стабильной стенокардией напряжения. После проведения курса ИГГТ улучшается переносимость физических нагрузок за счет улучшения транспорта и утилизации кислорода тканями, в том числе и скелетной мускулатурой. Выявленные эффекты повышения толерантности к физическим нагрузкам достаточно стабильны и сохранялись через 1 мес после проведения курса ИГГТ. Пациенты в процессе применения процедур ИГГТ не предъявляли жалоб, не было зафиксировано негативных побочных реакций на гипоксическиe-гипероксические воздействия, что свидетельствует о хорошей переносимости и безопасности процедур. В целом, ИГГТ обладают значительным потенциалом в комплексной терапии и реабилитации больных стабильной стенокардией напряжения.