Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Горбунова Е.В.

Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, Кемерово

Салахов Р.Р.

ФГБУ "Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний" СО РАМН, Кемерово

Гончарова И.А.

ФГБУ "Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний" СО РАМН, Кемерово

Романова М.П.

Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, Кемерово

Головина Т.С.

ФГБУ "Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний" СО РАМН, Кемерово

Кургузова Е.М.

ФГБУ "Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний" СО РАМН, Кемерово

Пенская Т.Ю.

ФГБУ "Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний" СО РАМН, Кемерово

Одаренко Ю.Н.

Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН, Кемерово

Фармакогенетическое тестирование и контроль гипокоагуляции у пациентов с протезированными клапанами сердца (результаты пилотного исследования)

Авторы:

Горбунова Е.В., Салахов Р.Р., Гончарова И.А., Романова М.П., Головина Т.С., Кургузова Е.М., Пенская Т.Ю., Одаренко Ю.Н.

Подробнее об авторах

Журнал: Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2014;7(1): 50‑53

Просмотров: 423

Загрузок: 5

Как цитировать:

Горбунова Е.В., Салахов Р.Р., Гончарова И.А., Романова М.П., Головина Т.С., Кургузова Е.М., Пенская Т.Ю., Одаренко Ю.Н. Фармакогенетическое тестирование и контроль гипокоагуляции у пациентов с протезированными клапанами сердца (результаты пилотного исследования). Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2014;7(1):50‑53.
Gorbunova EV, Salakhov RR, Goncharova IA, Romanova MP, Golovina TS, Kurguzova EM, Penskaia TIu, Odarenko IuN. Pharmacogenetic testing and monitoring of anticoagulation in patients with prosthetic heart valves (the results of pilot study). Kardiologiya i Serdechno-Sosudistaya Khirurgiya. 2014;7(1):50‑53. (In Russ.).

?>

В настоящее время фармакогенетическое тестирование (ФГТ) как основа персонализированной медицины является перспективным методом обследования пациентов с протезированными клапанами сердца (ПКС), нуждающихся в длительной или пожизненной антикоагулянтной терапии (АКТ). При традиционном подходе без использования ФГТ пациентам в раннем послеоперационном периоде на фоне гепаринотерапии назначается варфарин 5 мг/сут с дальнейшей ежедневной коррекцией дозы под контролем международного нормализованного отношения (МНО); при достижении целевого уровня гипокоагуляции гепарин отменяется [3]. Применение ФГТ позволяет назначить пациенту индивидуально подобранную начальную дозу варфарина, снижает частоту возникновения осложнений АКТ и количество госпитализаций по поводу неблагоприятных явлений и осложнений [10, 16].

Основными генами, влияющими на чувствительность к варфарину, являются CYP2C9 и VKORC1, которые обусловливают 30-35% индивидуальной изменчивости терапевтической дозы варфарина [13]. Однако антикоагулянтный эффект варфарина определяется не только генетическими маркерами чувствительности, но и особенностями пищевого и лекарственного взаимодействия [12]. Поэтому при назначении варфарина с использованием фармакогенетического подхода целесообразно определение МНО, при этом кратность контроля уровня гипокоагуляции может быть ограничена.

Если в ряде работ убедительно доказано, что применение ФГТ позволяет уменьшить сроки подбора дозы варфарина [7, 9, 14], то по кратности контроля МНО у пациентов с ПКС при использовании ФГТ нет четких рекомендаций. В связи с этим актуальность данного пилотного исследования не вызывает сомнений.

Цель исследования - оценить влияние ФГТ на сроки подбора дозы варфарина и частоту контроля уровня гипокоагуляции в раннем послеоперационном периоде у пациентов с ПКС.

Материал и методы

С августа 2012 г. в ФГБУ «НИИ КПССЗ» СО РАМН всем пациентам на этапе подготовки к протезированию клапанов сердца выполняется ФГТ чувствительности к варфарину. Перед проведением данного пилотного исследования была изучена распространенность полиморфных вариантов генов чувствительности к варфарину (CYP2C9 и VKORC1) у пациентов с ПКС (n=219). Так, у больных данной категории (общая выборка) распространенность генотипа CT полиморфного варианта CYP2C9*2 (rs179953) составила 23,7%, а генотипа АС варианта CYP2C9*3 (rs1057910) - 13,7%, при этом отсутствовали гомозиготы по мутантному аллелю у обоих полиморфных вариантов гена CYP2C9. Распространенность генотипов GG и AA полиморфного варианта rs9934438 гена VKORC1 составила 34,2 и 16,4% соответственно.

По аналогии с распространенностью указанных генов в общей выборке наблюдений методом копи-пара сформированы две группы пациентов, которые были переведены из реанимационного отделения в кардиохирургическое через 2,5±1,2 дня после операции на сердце. Сравниваемые группы (с использованием ФГТ и без него) были сопоставимы по генетическим маркерам чувствительности к варфарину (табл. 1) и клинико-антропометрическим показателям, а именно возрасту, полу, росту, массе тела, основному заболеванию сердца, ставшему причиной порока, протезированному клапану сердца и выраженности клинических проявлений сердечной недостаточности (табл. 2).

Учитывали критерии исключения: курение, заболевание печени, сопутствующая терапия, влияющая на метаболизм варфарина, а именно на конкурирование за цитохром Р450 [12]. В исследование не включали пациентов с фибрилляцией предсердий, являющейся фактором риска развития тромбоэмболических осложнений и требующей достижения более высоких значений МНО.

Различия между группами состояли лишь в тактике назначения АКТ. Так, в 1-й группе пациентам традиционно назначали варфарин 5 мг/сут с последующей коррекцией дозы под контролем МНО. Во 2-й группе индивидуально подбирали начальную и терапевтическую дозы варфарина с помощью программы, размещенной на сайте www.warfarindosing.org, в основе которой лежит алгоритм, разработанный B. Gage, в наибольшей степени подходящий для российской популяции [8].

При проведении генотипирования ДНК выделяли методом фенолхлороформной экстракции из лейкоцитов периферической крови [5]. Идентификацию аллельных вариантов генов VKORC1, CYP2C9*2 и CYP2C9*3 осуществляли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени с помощью готовых наборов реактивов и флюоресцентно меченных TaqMan-проб («Applied Biosystems», США). Проведение ПЦР осуществляли согласно протоколу фирмы-производителя. Состояние свертывающей системы крови оценивали с помощью протромбинового времени с расчетом МНО [4]. У обследуемых пациентов целевым при протезировании митрального и трикуспидального клапанов принимали МНО 2,5-3,5, аортального клапана - 2,0-3,0. При сочетании 2 протезов клапанов и более целевым считали наибольшее значение МНО. При регистрации МНО 2 раза в пределах целевого диапазона дозу варфарина считали подобранной [2, 3].

Статистический анализ данных проводили при помощи пакета прикладных программ Statistica 6.0. При анализе количественных показателей рассчитывали среднее значение и стандартное отклонение. Для выявления статистической значимости различий количественных показателей использовали критерий Манна-Уитни, при оценке различий качественных показателей - критерий &khgr;2 Пирсона. Критическим уровнем статистической значимости принималось значение р<0,05.

Результаты и обсуждение

Известно, что больным с высоким риском развития геморрагических осложнений, к которым относятся пациенты с ПКС, рекомендуется проведение ФГТ для определения полиморфизмов генов CYP2C9 (аллельные варианты CYP2C9*2 и CYP2C9*3) и VKORC1. Подобный подход может способствовать ускорению подбора дозы варфарина для достижения целевых значений МНО, снижению риска развития геморрагических осложнений и частоты эпизодов чрезмерной гипокоагуляции [7].

В исследовании оценивались сроки подбора дозы варфарина и кратность контроля уровня гипокоагуляции в раннем послеоперационном периоде у пациентов с ПКС. При анализе полученных результатов выявлено, что в группе обследуемых, которым назначалась рассчитанная с помощью ФГТ начальная доза варфарина, достижение целевого МНО регистрировалось на 4,5±1,8-й день от начала терапии. В то же время у пациентов 1-й группы, в которой использовался традиционный подход назначения варфарина, необходимый уровень гипокоагуляции был достигнут на 9,8±3,2-й день терапии (p=0,0001). Становится очевидным, что применение ФГТ чувствительности к варфарину до начала антикоагулянтной терапии в 2 раза уменьшает сроки достижения целевого диапазона гипокоагуляции, и это согласуется с данными других авторов [7, 9, 14]. Одним из преимуществ фармакогенетического подхода к дозированию варфарина является сокращение сроков госпитализации пациентов после операции на сердце [6].

В ряде работ убедительно доказано, что применение ФГТ в начале терапии варфарином имеет позитивные результаты [11, 15]. Однако есть данные, что у больных, длительно принимающих варфарин, проведение ФГТ является оправданным лишь при нестабильной антикоагуляции или развитии кровотечений [1].

Учитывая, что пациенты в раннем послеоперационном периоде характеризуются нестабильностью показателей гемостаза и имеют высокий риск развития кровотечений, у всех обследуемых ежедневно оценивались показатели свертывающей системы крови, результаты регистрировались в протоколе исследования. При анализе данных с учетом целевого диапазона гипокоагуляции [2] продемонстрировано, что не требуется проведения ежедневного тестирования МНО, особенно если известна начальная и терапевтическая дозы варфарина, определенные с помощью программы, размещенной на сайте www.warfarindosing.org. С учетом данных ФГТ чувствительности к варфарину у пациентов с ПКС при средних сроках (4,5±1,8 дня) достижения рекомендуемого уровня гипокоагуляции целесообразно уменьшение кратности контроля МНО до 5-6 раз за период пребывания пациентов в кардиохирургическом стационаре (10,5±4,5 дня). Первое тестирование МНО рекомендуется проводить на 3-й день от начала терапии. Ежедневный контроль МНО осуществляется до получения целевого уровня гипокоагуляции, так как возможна коррекция дозы варфарина. После подтверждения достижения целевого диапазона дважды контроль МНО выполняется один раз в 2-3 дня. Уменьшение кратности контроля МНО в свою очередь ограничивает количество необоснованных внутривенных заборов крови у пациентов после кардиохирургического лечения, уменьшает материальные затраты на определение протромбинового времени с расчетом МНО, включая как стоимость химических реактивов, так и затраченное время медицинского персонала.

Выводы

Результаты пилотного исследования свидетельствуют, что применение ФГТ в раннем послеоперационном периоде у пациентов с ПКС уменьшает сроки подбора дозы варфарина и частоту контроля уровня гипокоагуляции. Полученные данные могут быть использованы в дальнейших исследованиях по оптимизации путей повышения эффективности и безопасности АКТ у пациентов с ПКС и больных других категорий, нуждающихся в назначении варфарина.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail