За последние три десятилетия произошли революционные изменения в лечении ишемической болезни сердца. Благодаря достижениям в области создания новейшего оборудования, лекарственных препаратов, совершенствованию техник и навыков, чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) применяются у пациентов со все более сложными поражениями. В частности, стентирование коронарных артерий стало эффективным методом предотвращения рецидивов после баллонной ангиопластики. Однако рестеноз стентированного сегмента представляет серьезную проблему в использовании непокрытых металлических стентов (НМС) [17]. Недавнее введение в практику стентов с лекарственным покрытием (СЛП) позволило резко сократить частоту рестенозов по сравнению с таковой при использовании НМС. Результаты крупных рандомизированных клинических исследований [9, 10] подтвердили преимущества СЛП над НМС с точки зрения снижения частоты рестенозов и необходимости в повторной реваскуляризации.

Применение СЛП первого поколения (высвобожда-ющих сиролимус и паклитаксел) по сравнению с НМС позволило снизить число повторных реваскуляризаций, хотя и смертность, и частота развития инфаркта миокарда (ИМ) были одинаковыми в случае использования СЛП и НМС [9, 10, 21]. Однако замедленная эндотелизация при имплантации СЛП удлиняет срок, в течение которого возможно развитие осложнений, в том числе тромбоза стента, считающегося наиболее грозным осложнением при применении СЛП [4].

Следующее поколение СЛП было разработано с целью повышения безопасности и эффективности использования СЛП [12]. Существует множество клинических исследований по сравнительной оценке стентов с различными лекарственными покрытиями. СЛП, высвобождающие эверолимус (ЭПС), обеспечивали лучшие результаты, чем СЛП, высвобождающие паклитаксел [9, 18, 22, 23]. Однако в настоящее время мы обладаем очень ограниченными данными по сравнительной оценке коронарной ангиопластики (КА) и стентирования с использованием ЭПС и СПС. Исходя из того что эффективность имплантации СПС превосходит эффективность СЛП, высвобождающих паклитаксел [16, 20] и ЭПС [5, 13], а также что для СПС прослежены отдаленные результаты (в течение 1 года и 7 лет), уместно определить, какое из лекарственных покрытий — сиролимус или эверолимус — обеспечивает наибольшую эффективность и безопасность у пациентов с ИБС.

С учетом изложенного в ФГБУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН нами была выполнена настоящая работа, основной целью которой послужила сравнительная оценка клинической эффективности и безопасности КА в зависимости от типа лекарственного покрытия имплантируемого стента.

Задачами данного исследования были изучение и сравнение клинической эффективности КА у пациентов с ИБС при использовании ЭПС и СПС по данным 12-месячного периода наблюдения.

В исследование были включены 411 пациентов со стабильной стенокардией напряжения III—IV функционального класса (ФК) или нестабильной стенокардией. В зависимости от типа лекарственного покрытия имплантируемого стента пациенты были разделены на 2 группы.

В 1-ю группу проспективно были включены 199 пациентов, которым были имплантированы ЭПС («Promus Element Boston Scientific», «Xience Abbott Vascular»). В контрольную (2-ю) группу — 212 пациентов, которым были имплантированы СПС (семейство Cypher, «Cordis», «Johnson and Johnson»). Контрольную группу формировали ретро- и проспективно, чтобы она полностью соответствовала 1-й группе по основным клиническим и ангиографическим характеристикам (возраст, пол, сопутствующие заболевания, протяженность поражения коронарных артерий и локализация поражения в коронарных артериях и т.д.). Сравнительная характеристика групп представлена в табл. 1.

Критерии включения в исследование:

— стабильная стенокардии напряжения III—IV ФК по CCS, нестабильная стенокардия;

— наличие гемодинамически выраженного (70% и более) стеноза коронарных артерий в системе передней межжелудочковой артерии, огибающей артерии или правой коронарной артерии;

— положительный непосредственный ангиографический результат после коронарного стентирования (КС).

Критерии исключения из исследования:

— гемодинамически значимое (более 50%) поражение ствола левой коронарной артерии;

— невозможность применения двухкомпонентной антиагрегантной терапии;

— имплантация более одного типа стента.

Стандартный объем исследований включал физическое, инструментальное и лабораторное исследования. Инструментальное обследование состояло из рентгенографии грудной клетки, ЭКГ в покое в 12 отведениях, эхокардиографии, ультразвукового дуплексного сканирования сосудов дуги аорты и артерий нижних конечностей, фиброэзофагогастродуоденоскопии, коронарографии.

Медикаментозная терапия состояла из комбинации антиишемических (β-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов, нитратов), антитромботических и антитромбоцитарных препаратов (все пациенты получали ацетилсалициловую кислоту в комбинации с клопидогрелом, причем последний применялся в нагрузочной дозе 300 мг за 3—5 дней до планируемой КА с последующим приемом поддерживающей дозы 150 мг в течение 1-го месяца и 75 мг в течение последующих 11 мес после вмешательства). Эффективность дезагрегантной терапии оценивали по серии анализов на индуцированную АДФ агрегацию тромбоцитов. Адекватным ответом на антиагрегантную терапию считали снижение амплитуды и скорости агрегации тромбоцитов более чем на 30% от исходных.

КА выполняли с плановой имплантацией интракоронарных стентов по стандартной методике, принятой в ФГБУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН. После выполнения КА все пациенты в течение последующих 24 ч находились под наблюдением врачей отделения рентгеноэндоваскулярных методов диагностики и лечения, где по принятому протоколу осуществлялся мониторинг ЭКГ, показателей гемодинамики и проводились лабораторные анализы крови.

Под положительным непосредственным ангиографическим результатом КС понимали отсутствие или наличие <10% остаточного стеноза, кровоток TIMI III и отсутствие любых типов диссекций в стентированной артерии.

Под непосредственной клинической эффективностью КС понимали полное исчезновение стенокардии и объективных признаков ишемии миокарда.

Под отдаленной клинической эффективностью КС понимали отсутствие повторных реваскуляризаций в ранее стентированном сегменте в течение более 12 мес.

Под клинической безопасностью КС в госпитальном и отдаленном периодах наблюдения понимали отсутствие острого ИМ и летальных исходов.

Основным оцениваемым исходом нашего исследования мы выбрали комбинированный показатель безопасности и эффективности — частоту развития неблагоприятных кардиальных исходов в течение 12 мес у пациентов только с достигнутым непосредственным клиническим и ангиографическим успехом после КС.

Под неблагоприятным кардиальным исходом (НКИ) подразумевали смерть пациента от кардиальной причины, развитие нефатального ИМ и клинически показанную реваскуляризацию целевого поражения в течение 12 мес после первичного вмешательства.

Смерть пациента подразделяли на две категории: кардиальная (смерть от любой сердечной причины: ИМ, сердечная недостаточность, нарушения ритма и проводимости сердца, связанная с вмешательством, в том числе с проводимой терапией) и некардиальную. Если причина смерти не была установлена, ее расценивали как кардиальную.

ИМ констатировали при увеличении фракции МВ креатинфосфокиназы в 3 раза или в 2 раза в сочетании со следующими симптомами: ангинозный приступ, ишемические изменения на ЭКГ (подъем/снижение сегмента ST, развитие патологического зубца Q, появление полной блокады левой ножки пучка Гиса).

Под реваскуляризацией при целевом поражении понимали повторное выполнение ЧКВ или аортокоронарного шунтирования ввиду возникновения рестеноза целевого поражения в сочетании с объективными признаками ишемии миокарда в покое или во время стресс-теста.

Под целевым поражением понимали участок артерии с имплантированным стентом плюс по 5 мм по проксимальному и дистальному краям стента.

Под рестенозом подразумевали возникновение гемодинамически значимого стеноза (более 50%) внутри или по краям стента.

В качестве дополнительно оцениваемых исходов были выбраны частота развития подтвержденных, наиболее вероятных и возможных тромбозов стентов.

Тромбоз стента оценивали согласно принятой в настоящее время классификации ARC [16]:

— подтвержденные тромбозы — ангиографически и патологоанатомически подтвержденные тромбозы в стентированной артерии. Ангиографическое подтверждение тромбоза стента основано на шкале кровотока TIMI и наличии хотя бы одного из следующих признаков:

1) возникновение острых симптомов ишемии миокарда в покое;

2) остро возникшие изменения ЭКГ, соответствующие острой ишемии миокарда;

3) типичная динамика появления и исчезновения кардиоспецифичных биомаркеров, соответствующая острому ИМ.

Патологоанатомическое подтверждение тромбоза стента основано на данных аутопсии или исследовании материала, полученного при тромбэктомии;

— наиболее вероятные тромбозы — любая внезапная смерть в течение <30 дней или инфаркт в зоне стентированной артерии без ангиографического подтверждения тромбоза стента в отсутствие других видимых причин последнего;

— возможные тромбозы (любая внезапная смерть в течение ≥30 дней после стентирования коронарной артерии).

По времени возникновения тромбозы делили на острые — возникшие в течение первых суток после КА, подострые — до 30 дней после КА, поздние — от 30 дней до 1 года и очень поздние — более 1 года.

Под прогрессированием атеросклеротического процесса подразумевали возникновение гемодинамически значимого стеноза в ранее неизмененном сегменте коронарной артерии или увеличение выраженности ранее выявленных стенозов.

Отдаленные результаты исследования оценивали при амбулаторном обследовании больных, по данным телефонного опроса, а также при повторной госпитализации. Результаты исследования оценивались в первые сутки, через 1, 6 и 12 мес после КС.

Из 411 пациентов, включенных в исследование, 12-месячному наблюдению подверглись 383 (93,2%).

У 100% пациентов в госпитальном периоде после КА отмечено достижение непосредственного клинического эффекта с нивелированием симптомов стенокардии и ишемии миокарда. Ни одному пациенту в изучаемых группах в 1-е сутки после КА не потребовалось выполнение повторных вмешательств на стентированном сегменте и/или стентированной артерии, не отмечено случаев острого инфаркта миокарда (ОИМ) (табл. 2).

Через 30 дней наблюдения после КС в 1-й группе (ЭПС) повторная реваскуляризация выполнена одному пациенту ввиду рестеноза по дистальному краю имплантированного стента; во 2-й группе (СПС) повторная реваскуляризация на ранее стентированном сегменте потребовалась 3 пациентам (p=0,62) (табл. 3).

Через 6 мес наблюдения повторное вмешательство на целевом поражении выполнено 2 пациентам из 1-й группы и 5 из контрольной группы (р=0,45) (табл. 4).

Через 12 мес наблюдения повторные реваскуляризации на целевом поражении выполнены у 5 (2,7%) пациентов 1-й группы и у 10 (5,1%) контрольной (p=0,29) (табл. 5).

Частота повторных реваскуляризаций в течение 12 мес наблюдения представлена на рисунке, а.

Безопасность КС оценивали исходя из частоты развития ОИМ и летальных исходов. Через 1 мес наблюдения ОИМ перенесли 2 пациента из 1-й группы и 3 — в контрольной группе (различия статистически незначимы). Через 6 мес наблюдения общее число случаев ОИМ в 1-й группе достигло 3, во 2-й группе — 5 (p=0,72). Через 12 мес число пациентов с ОИМ в 1-й группе составило 5 (2,7%), в то время как во 2-й группе — 9 (4,6%; p=0,42). Причем в группе ЭПС Q-образующий ОИМ отмечен в одном случае из 5, в то время как в группе СПС — в 6 случаях из 9 (см. рисунок, б).

В течение 1 мес наблюдения в 1-й группе умер один пациент, во 2-й группе — 2 (р=1,0), через 6 мес — 3 и 5 соответственно (р=0,72). Через 12 мес в 1-й группе число летальных исходов составило 4 (2,1%), причем кардиальная смерть отмечена только в 2 (1,1%) случаях. В контрольной группе число смертельных исходов возросло до 7 (3,6%; р=0,54) (см. рисунок, в). Необходимо отметить, что 6 из 7 больных в контрольной группе умерли от кардиальных причин. Различия по показателю кардиальной смертности между группами также статистически незначимы (p=0,28).

При оценке основного исхода по частоте развития неблагоприятных кардиальных исходов (кардиальная смерть + нефатальный ИМ + клинически показанная реваскуляризация целевого поражения в течение 12 мес) в группе ЭПС отмечено статистически значимое снижение частоты развития НКС по сравнению с таковой в контрольной группе: 12 (6,4%) против 25 (12,8%; р=0,04) (см. рисунок, г).

По числу случаев тромбоза стентов (подтвержденных, наиболее вероятных, возможных), по данным 12-месячного наблюдения отмечена тенденция к снижению данного показателя в группе ЭПС — 3 (1,6%) против 9 (4,5%; р=0,14) (см. рисунок, д).

Изобретение стентов с лекарственным покрытием знаменовало собой огромный скачок в интервенционной кардиологии. Эффективность СПС была неоднократно продемонстрирована в контролируемых клинических исследованиях и крупных метаанализаx [9, 10, 14, 15, 19].

С накоплением опыта и количества клинических наблюдений выделили 2 основные проблемы, связанные с использованием СЛП: рестеноз стентированного сегмента и тромбоз стентов. В дальнейшем стали появляться стенты с новыми видами лекарственного покрытия (паклитаксел, зотаролимус, такролимус и др.), призванные улучшить результаты КА, уменьшить необходимость в повторной реваскуляризации, снизить количество поздних и очень поздних тромбозов. Однако необходимо отметить, что результаты стентирования СПС в большинстве исследований превосходили результаты СЛП, высвобождающих паклитаксел, такролимус или зотаролимус. За последние 10 лет СПС по праву стал «золотым стандартом» СЛП. В настоящее время имеется ограниченное число исследований по сравнительной оценке результатов КС с использованием ЭПС и СПС. При этом результаты данных исследований противоречивы.

Регистр The X-SEARCH [11] показал одинаковую безопасность и эффективность обоих видов лекарственного покрытия по данным 6-месячного наблюдения. В исследовании ISAR-TEST 4 (Intracoronary Stenting and Angiographic Results: Test Efficacy of 3 Limus-Eluting STents trial) [2], включившим 1304 пациента, при использовании по сравнению с СПС ЭПС снижалась частота развития рестеноза (12,7% против 16,9%; p=0,03) в течение 2-летнего наблюдения. Однако по показателю безопасности различий между этими стентами не выявлено.

Исследование LESSON I [7] также посвящено сравнительной оценке эффективности СПС Cypher («Cordis») и ЭПС Xience («Abbot»). Исследователи проанализировали результаты лечения 1532 пациентов, которым с 2004 по 2006 г. были имплантированы стенты Cypher (СПС) и 1601 пациента, которым с 2006 по 2009 г. были имплантированы стенты Xience (ЭПС). Из общего объема выборки исследователи выделили 1342 сопоставимые по исходным клиническим характеристикам пары. Клинические исходы были прослежены до 3 лет. Результаты наблюдения свидетельствовали о статистически значимом снижении числа ИМ (3,3% против 5%; p=0,017), повторных реваскуляризаций целевого поражения (7% против 9,6%; p=0,039) в группе ЭПС. Статистически значимых различий по числу смертельных исходов зафиксировано не было. В группе ЭПС наблюдалось снижение частоты подтвержденных тромбозов стента (0,5% против 1,6%; p=0,01).

26 марта 2012 г. в журнале Американской коллегии кардиологов опубликован обновленный метаанализ 8 рандомизированных исследований (11 167 пациентов), сравнивающих результаты КА и стентирования с использованием ЭПС и СПС. По данным метаанализа, частота развития неблагоприятных клинических исходов не различалась в обеих группах. Однако использование ЭПС сопровождалось меньшей частотой развития подтвержденного тромбоза стента (p=0,02) [1].

Для оценки эффективности и безопасности КА с имплантацией ЭПС по сравнению с СПС нами предпринято настоящее исследование. Его результаты свидетельствуют о том, что эффективность и безопасность КС с использованием ЭПС не уступают таковым при использовании СПС. Более того, при оценке частоты развития неблагоприятных кардиальных исходов получено статистически значимое снижение этого показателя в группе ЭПС (6,4% против 12,8% в группе СПС; р=0,04). Полученный результат объясняется более низкой кардиальной смертностью и частотой повторных реваскуляризаций и целевого поражения. Хотя при отдельном сравнении статистически значимых различий между группами не получено, при комбинации исходов различия становятся статистически значимыми. Кроме того, обращает внимание меньшая частота Q-образующего ИМ в группе ЭПС (0,5% против 3,1% в контрольной группе; р=0,12).

Данные результаты могут быть объяснены меньшей частотой тромбозов стентов второго поколения, хотя в настоящем исследовании не отмечалось различий по частоте тромбозов стентов по данным 12-месячного наблюдения (1,6% в группе ЭПС против 4,6% в группе СПС; р=0,14).

В настоящее время известно, что к тромбозу стентов приводят следующие факторы [24]:

1) связанные с пациентом: выполнение КС при ОИМ с подъемом сегмента ST, сахарный диабет, почечная недостаточность, низкая фракция выброса левого желудочка, нерегулярный прием двухкомпонентной антиагрегантной терапии, резистентность к клопидогрелу и др.;

2) связанные с поражением: длина поражения артерии/стентированного сегмента, диаметр артерии/стента, сложные поражения (бифуркационные поражения, хронические тотальные окклюзии) и др.;

3) процедурные: недораскрытие стента, неполная аппозиция (прилегание) стента, пенетрация стента в некротическое ядро подлежащей бляшки и др.;

4) связанные с устройством: гиперчувствительность к лекарственному покрытию или компонентам полимера, неполная эндотелизация, строение стента (толщина стента, вид металла, сплава).

Из всех факторов самым грозным фактором развития тромбоза стента в течение 12 мес является несоблюдение рекомендаций по двухкомпонентной антиагрегантной терапии. Необходимо отметить, что до настоящего времени не установлены оптимальные сроки терапии клопидогрелом. Согласно последним европейским рекомендациям, после имплантации СЛП прием клопидогрела необходимо продолжать в течение 1 года.

Исследование CURRENT OASIS-7 (Clopidogrel Оptimal Loading Dose Usage to Reduce Recurrent Events /Optimal Antiplatelet Strategy for Interventions) [8] показало снижение частоты развития комбинированного исхода в группе с двойной дозой клопидогрела (число случаев летального исхода в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями, ИМ, инсульта) на 15% (р=0,036). Выявлены также статистически значимые различия по числу подтвержденных тромбозов стентов. Причем этот эффект не сопровождался увеличением частоты крупных кровотечений по классификации TIMI, внутричерепных, фатальных кровотечений и кровотечений, связанных с операциями коронарного шунтирования.

В нашем исследовании всем пациентам рекомендовалась двухкомпонентная антиагрегантная терапия по схеме: клопидогрел (плавикс) 150 мг в течение 1-го месяца и 75 мг в течение последующих 11 мес, ацетилсалициловая кислота (тромбоАСС) — 100 мг/сут постоянно.

Оценивая факторы, связанные с поражением коронарных артерий, необходимо отметить, что бифуркационное стентирование с использованием двух стентов применялось в 16,8 и в 13,6% случаев в группах ЭПС и СПС соответственно, хроническая тотальная окклюзия была у 10,5% больных в группе ЭПС и у 10,8% в контрольной группе. Если учесть, что пациенты с сахарным диабетом составляли 14,6 и 16,9% в группах ЭПС и СПС соответственно, то очевидно, что более чем у ¹/₃ пациентов в настоящем исследовании имелся высокий риск развития рестенозов и тромбозов стентов.

Механизм, определяющий меньший риск рестенозов и тромбозов стентов при использовании ЭПС по сравнению с СПС, до конца не изучен. Высказываются предположения, что данное различие может быть связано с меньшей толщиной стенки (81 мкм против 140 мкм) и соответственно меньшим повреждением артерии, более тонким (7,6 мкм против 12,6 мкм) и биосовместимым полимером, который реже вызывает реакцию гиперчувствительности, а также меньшей дозой лекарственного препарата и связанной с ней меньшей степенью задержки эндотелизации.

Исходя из механических свойств и особенностей конструкции, ЭПС более удобно доставляемы к месту поражения (что особенно актуально при лечении сложных поражений), чем СПС, что и способствует их более широкому внедрению в клиническую практику.

Данные, полученные в нашем исследовании, свидетельствуют о том, что показатели эффективности и безопасности КС с использованием ЭПС и СПС статистически значимо не различаются по результатам 12-месячного наблюдения (нет различий по частоте повторных реваскуляризаций целевого поражения, ИМ, летальных исходов).

Полученные данные свидетельствуют о превосходстве ЭПС над СПС в плане развития неблагоприятных кардиальных исходов — комбинированного показателя кардиальной смертности, частоты развития нефатального ИМ и клинически показанной реваскуляризации целевого поражения по данным 12-месячного наблюдения.

1. У больных ИБС использование ЭПС так же эффективно и безопасно, как и использование СПС по данным 12-месячного наблюдения.

2. ЭПС снижают частоту развития неблагоприятных кардиальных исходов (кардиальная смертность + частота развития нефатального ИМ + частота клинически показанной реваскуляризации целевого поражения) по данным 12-месячного наблюдения.