Заболевания сердечно-сосудистой системы занимают одну из лидирующих позиций в причинах смертности населения России. В настоящее время существуют два острых состояния, которые могут развиваться на фоне полного благополучия, приводящих к смерти пациента в короткие сроки. Это острый коронарный синдром (ОКС) и острый аортальный синдром (ОАС). Оба этих синдрома имеют сходную клиническую картину, что делает их дифференциальную диагностику весьма затруднительной. Методы диагностики и лечения обоих состояний различны. Неверная тактика ведения пациента, а также отсутствие возможности быстро поставить диагноз могут привести к летальному исходу. Для врачей первичного звена и кардиореаниматологов важно знать методики диагностики обоих состояний, оценку риска для жизни и тактику ведения больных. В этой статье мы обобщаем современные знания о биомаркерах при ОКС и ОАС.

1. Острый коронарный синдром

ОКС — состояние, развивающееся при поражении коронарных артерий, что приводит к ишемии и некрозу миокарда. Основные его формы — инфаркт миокарда (ИМ) и нестабильная стенокардия.

Дефицит кислорода в сердечной мышце приводит к переходу на анаэробный гликолиз, в результате образуется пируват, который не подвергается окислительному декарбоксилированию, происходит накопление лактата, что приводит к внутриклеточному ацидозу [2]. Накопление свободных жирных кислот — основного субстрата свободнорадикального окисления в цитоплазме — повреждает мембрану кардиомиоцита, нарушает его функции [1]. При длительности ишемии менее 30 мин в миокарде возникают мелкие очаги некроза, которые в последующем замещаются соединительной тканью. Увеличение времени ишемии более 30 мин сопровождается необратимым повреждением клеток миокарда, активацией перекисного окисления липидов и выбросом лизосомальных ферментов в межклеточное пространство с закупоркой микроциркуляторных коронарных сосудов. Ишемия, сохраняющаяся в течение 40—60 мин, ведет к структурным изменениям в сердечной мышце, а на протяжении 60—120 мин — к гибели кардиомиоцитов. При этом 80% клеток погибают в течение 3 ч, а почти 100% — в течение 6 ч ишемии миокарда.

В результате повреждения миокарда высвобождаются различные белки, отражающие гибель клеток [11]. Для ранней постановки диагноза ОКС необходимо исследовать белки, уровень которых быстро повышается в крови. К таким белкам относятся тропонины Т и I, миоглобин, креатинфосфокиназа (КФК) и фракция МВ-КФК. Кроме того, обязательным условием для постановки диагноза ОКС является ряд признаков:

1) клиническая картина, характеризующаяся болями за грудиной;

2) электрокардиографические признаки ишемии (подъем/депрессия сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гиса);

3) появление патологического зубца Q, ухудшение сократимости миокарда на эхокардиограмме.

1.1. Тропонины

Сокращение мышц происходит за счет контроля тропонинового комплекса, расположенного в поперечнополосатых мышцах вместе с актином и тропомиозином. В мышечной структуре выделяют 3 субъединицы тропонина: Ca2+-связывающий тропонин (ТрС), ингибирующий тропонин (ТрI) и тропомиозинсвязывающий тропонин (ТрТ). Аминокислотный состав тропонинов в поперечнополосатых и сердечной мышцах различается значительно, за исключением ТрС. Для диагностики повреждения миокарда возможно использование ТрI и ТрТ.

Современные методики диагностики позволяют выявить повышение уровня тропонинов в крови уже через 2—3 ч после эпизода ОКС [15]. При этом высокая концентрация тропонинов сохраняется от 7 (ТрI) до 14 сут (ТрТ). Повышение концентрации тропонинов наряду с минимальными изменениями на ЭКГ при нетипичной клинической картине является достаточным критерием для постановки диагноза ИМ [3].

Стоит отметить, что у ТрI имеется множество изоформ, поэтому существует проблема стандартизации диагностикумов. По этой причине у разных производителей критерии повышенного уровня ТрI могут различаться, что приводит к некоторым затруднениям в работе врача [11].

1.2. Миоглобин

Миоглобин — белок, который хорошо связывается с кислородом и производит его обмен с мышцами организма. При повреждении миокарда уровень миоглобина повышается наиболее рано (в течение первых 2 ч). В дальнейшем в течение суток он выводится из организма в неизмененном виде через почки [20].

Для диагностики некроза миокарда проводят анализ 2 раза в течение 2 ч, при этом диагностически значимое увеличение составляет 20 нг/мл/ч и более. Возможность определения уровня миоглобина для диагностики ОКС осложняется его высоким содержанием в поперечнополосатых мышцах, что делает его не самым точным маркером и обусловливает необходимость применения только совместно с другими маркерами поражения миокарда. Следует учесть неспецифичность маркера. Последний помимо острого ИМ может быть повышен при кардиохирургической операции, повреждениях скелетной мускулатуры, чрезмерной физической нагрузке, прогрессирующей мышечной дистрофии, шоке, почечной недостаточности.

Как видно, миоглобин не имеет смысла определять для диагностики ИМ после операций на сердце, но измерение его концентрации дает информацию о повреждении сердечной или скелетной мускулатуры, что позволяет дифференцировать эти повреждения и отличать от поражения аорты (в ней присутствуют только гладкие мышечные клетки). Кроме того, после выполнения успешного тромболизиса в течение 60—90 мин его уровень резко повышается [8, 30].

1.3. Креатинфосфокиназа

КФК — фермент, который в больших количествах находится в мышечных тканях человека. Сама КФК для диагностики повреждения миокарда в данное время считается малозначимой, так как различия между содержанием фермента в миокарде и скелетной мускулатуре незначительны. Однако у КФК имеется несколько изоформ, которые содержатся в различных мышечных тканях, но для диагностики ИМ интерес представляет только МВ-КФК — мышечно-мозговой тип. Высокое содержание этой фракции в сердечной мышце и незначительное в гладкой и скелетной мускулатуре делает МВ-КФК «золотым стандартом» в диагностике повреждения миокарда [10].

Повышение концентрации МВ-КФК начинается уже через 3—4 ч и достигает диагностического значения к 4—6 ч после начала повреждения миокарда. В настоящее время выявлены некоторые состояния, при которых уровень МВ-КФК может повышаться и не являться маркером повреждения миокарда: миастения, дерматомиозит, шок, острая гипоксия, интенсивная физическая нагрузка, гипо- и гипертермия, онкологические заболевания (рабдомиосаркома, рак матки, рак простаты, рак толстой кишки, рак легких), передозировка или длительный прием некоторых лекарственных препаратов (теофиллин, амитриптилин, изопротеренол, салицилаты), почечная недостаточность, гипотиреоз.

По этой причине эксперты Европейского кардиологического общества предложили рассчитывать индекс МВ-КФК: индекс МВ-КФК=(МВ-КФК·100%)/общая КФК.

Индекс МВ-КФК выше 3—6% на фоне подъема общей КФК подтверждает диагноз ИМ.

Все перечисленные маркеры в той или иной мере информативны для ранней диагностики ОКС, что актуально для правильного и своевременного лечения данного состояния.

2. Острый аортальный синдром

Термин «острый аортальный синдром» введен в 2000 г. [35]. Он объединяет острое поражение аорты, которое включает ряд патологических состояний: пенетрирующая язва аорты, травматический разрыв аорты, интрамуральная гематома или расслоение/разрыв аорты. Совсем недавно аортит и интрамуральный тромбоз были также включены в этот синдром [31].

Пенетрирующая язва аорты прободает интиму и доходит до медии стенки аорты.

Интрамуральная гематома — сгусток крови, находящийся как бы внутри медии аорты, что способствует образованию ограниченного ложного канала.

Расслоение аорты характеризуется наличием места фенестрации, где начинается расслоение, и образованием протяженного ложного канала.

Термин «аортит» включает утолщение стенки аорты из-за инфекции или специфического аутоиммунного поражения, например при системных васкулитах.

Расслоение аорты может возникать как на протяжении всей аорты, так и на ограниченном участке. Причинами такого поражения аорты считаются наличие у пациента синдрома дисплазии соединительной ткани или спонтанное расслоение аорты, связанное с наличием врожденного порока сердца (двустворчатый клапан аорты) [26], а также явные генетические наследственные нарушения, которые приводят к частому поражению стенки аорты [18]. Какие-либо специфические факторы, приводящие к ОАС, в настоящее время неизвестны.

Клиническими проявлениями ОАС служат острая боль в грудной клетке (сходная со стенокардической болью) [32], иногда боли в шее, редко при протяженном расслоении боли локализуются по ходу аорты. Зачастую ОАС остается бессимптомным или клинические проявления его сглажены, в результате чего синдром маскируется под множество различных заболеваний внутренних органов.

Смертность при ОАС высока и составляет 68% в первые 2 сут, далее по 1,4% в 1 ч, а в течение года выживают только 2—8% пациентов [16]. «Золотым стандартом» диагностики ОАС является визуализация поражения при компьютерной или магнитно-резонансной томографии. Этот метод дает точные данные о локализации и протяженности поражения, что важно для хирурга, чтобы выбрать дальнейшую хирургическую тактику ведения пациента. Однако это дорогостоящие методы и широкое применение их в клинической практике на данный момент затруднительно. Кроме того, к моменту, когда будет проведено исследование, пациент может уже умереть [35]. Для своевременной диагностики и постановки диагноза необходимо наличие биомаркеров, позволяющих в кратчайшие сроки поставить диагноз ОАС и начать соответствующее лечение. В настоящее время существуют два биомаркера, позволяющих это сделать: тяжелые цепи миозина гладких мышечных клеток и растворимые фрагменты эластина.

2.1. Тяжелые цепи миозина

Тяжелые цепи миозина гладких мышечных клеток (ТЦМК) являются структурным компонентом гладкомышечной мускулатуры и находятся в большом количестве в медии аорты [4, 14]. В результате прободения интимы и одновременном поражении и деструкции медии аорты происходит разрушение гладких мышц и высвобождение в кровоток ТЦМК. В 1995 г. H. Katoh и соавт. [12] впервые в мире доложили об использовании ТЦМК в иммунном анализе для диагностики расслоения аорты. Авторы провели контролируемое исследование с участием 96 пациентов с ОАС. Длительность анализа составила 30 мин, а точность диагностики — 96%. Высокий уровень ТЦМК сохраняется примерно в течение 3 ч после начала симптомов, затем следует регресс и через 24 ч уровень ТЦМК в крови падает до нормы. При повышении уровня ТЦМК до 10 мг/л существует почти 100% вероятность, что диагноз ОАС верен. При поражении торакоабдоминального отдела аорты концентрация ТЦМК в крови выше, чем при поражении только грудного отдела. Скорее всего, это связано с увеличением количества гладких мышечных клеток в структуре аорты [13].

Ложные результаты при патологии матки наблюдаются в 10% случаев, а при поражениях кардиомиоцитов или скелетных мышц — не более чем в 0,05% [28, 29].

Метод использования ТЦМК для диагностики имеет высокую чувствительность и специфичность, с его помощью можно быстро провести диагностику, особенно при невозможности воспользоваться другими методами. Для дифференциальной диагностики с ОКС метод дает хорошие результаты, однако имеет и свои недостатки — он неспецифичен для поражения аорты, а поражение матки или желудочно-кишечного тракта могут влиять на результаты весьма значительно.

2.2. Растворимые фрагменты эластина

Эластин — основной структурный компонент стенки аорты [19]. Молекула эластина очень устойчивая с периодом жизни в среднем около 52 лет [23]. При поражении стенки аорты происходит высвобождение разрушенных растворимых фрагментов эластина (РФЭ), которые можно обнаружить в крови [24]. Для диагностики используется метод иммуноферментного анализа с реагентами в виде моноклональных антител к эластину [22]. В 2003 г. проведено исследование [24], которое показало, что у 64% пациентов с расслоением аорты уровень РФЭ был выше нормы. Эти результаты были положительными у 88,9% пациентов с ложным каналом в аорте. При ИМ чувствительность метода составила всего 2%, высокий уровень РФЭ в сыворотке крови сохранялся до 72 ч после начала ОАС.

Данный маркер обладает высокой чувствительностью и специфичностью, помогает дифференцировать ОКС от ОАС, что даст возможность начать адекватное лечение.

3. Маркеры для оценки риска смерти пациентов

В экстренной кардиологической практике кроме своевременной постановки диагноза очень важно оценить ближайший прогноз у пациента. От этого будут зависеть активность и тактика ведения пациента. Для прогнозирования течения ОКС и ОАС помогают такие маркеры, как С-реактивный белок (СРБ) и матриксные металопротеиназы (ММП). Эти два маркера позволяют выявить пациентов, у которых риск летального исхода в ближайшее время максимальный и им соответственно необходимо проводить более агрессивное лечение.

3.1. С-реактивный белок

По результатам проспективных исследований СРБ является наиболее значимым прогностическим фактором сердечно-сосудистых заболеваний [33]. При этом СРБ относится к острофазовым белкам, которые появляются в крови при малейших признаках воспаления или повреждения тканей. У здорового человека концентрация СРБ в крови составляет в среднем менее 1 мг/л, но при воспалительной реакции повышается в десятки и сотни раз. Период полувыведения СРБ составляет около 19 ч, именно поэтому по нему можно отслеживать динамику воспалительного процесса раз в 2 сут.

Концентрация СРБ у пациентов с ОАС резко изменяется и является прогностической для пациентов этой категории [25]. Повышение концентрации более 10 мг/л рассматривается как признак интрамурального тромбоза или гематомы, а повышение концентрации более 63 мг/л — как признак скорой смерти пациента, что обусловливает необходимость экстренного вмешательства.

При ОКС уровень СРБ повышается, что опосредовано действием интерлейкина-6 [21]. Считается, что по уровню СРБ можно определить риск развития ОКС у пациента со стенокардией: если СРБ менее 1 мг/л, то шанс низкий, при 1—2 мг/л — средний, а уровень СРБ более 3 мг/л свидетельствует о высоком риске развития ОКС у больных ИБС [17]. По данным метаанализа [5], если уровень СРБ при поступлении пациента с подъемом сегмента ST повышен, то имеется 1,5-кратный риск смерти в течение 30 дней.

3.2. Матриксные металлопротеиназы

ММП являются эндопептидазами — ферментами, регулирующими состояние экстрацеллюлярного матрикса. В сердце они участвуют в ангиогенезе и формировании атеросклеротической бляшки. Основной интересующий представитель этого семейства — ММП-9 (желатиназа). Она локализуется в наиболее тонкой части атеросклеротической бляшки, в месте, склонном к разрыву. В исследованиях было показано, что увеличение уровня в крови ММП-9 более 71,6 нг/мл служит прогностическим фактором увеличения риска смерти пациента [7].

Доказана ведущая роль ММП в образовании аневризм аорты и ОАС разной этиологии. В настоящее время к причинам ОАС относят высокую активность ММП в пораженном участке аорты [6]. Кроме того, в этой работе показано повышение активности ММП у пациентов с двустворчатым клапаном аорты, что рано или поздно приводит к образованию аневризмы восходящего отдела аорты и ее расслоению. Все эти данные свидетельствуют о том, что необходимо исследовать зависимость между активностью ММП, степенью риска развития ОАС и летальным исходом от него.

ОАС — крайне сложное с точки зрения диагностики заболевание, оно легко маскируется под ИМ, стенокардию и другие заболевания различных органов. При этом летальность от него крайне высокая. К сожалению, нет российских клиник, использующих маркеры ОАС для уточнения диагноза. Большинство таких пациентов находятся в кардиореанимации и подвергаются лечению с диагнозом «инфаркт миокарда».

При возникновении клинических проявлений (боли за грудиной, одышка), особенно при нечетких изменениях на ЭКГ, не следует проводить только стандартные биохимические тесты на повреждение миокарда и сразу вводить фибринолитики, так как под клинической маской ОКС может оказаться ОАС, поспешные действия могут привести к осложнениям или даже к летальному исходу.

Представленный в работе спектр биомаркеров позволяет в кратчайшие сроки провести дифференциальную диагностику и при необходимости подтвердить диагноз при помощи компьютерной томографии или других инструментальных методов.

При постановке диагноза ОАС необходимо срочно транспортировать пациента в специализированную клинику. Считаем, что подобная последовательность действий поможет спасти жизнь данному пациенту, подвергая его минимальному риску врачебных ошибок.