Введение

Аортальный стеноз является наиболее распространенным клапанным пороком среди лиц пожилого возраста [1]. Исторически основным методом лечения этого порока была открытая операция замены аортального клапана — вмешательство, связанное с высоким хирургическим риском. В связи с этим для большинства пациентов пожилого возраста или больных с наличием тяжелой сопутствующей патологии операция как метод лечения не рассматривалась, а их лечение фактически было симптоматическим. Появление транскатетерной имплантации аортального клапана (ТИАК) обеспечило альтернативу подобным пациентам.

Хотя преимущества ТИАК по сравнению с консервативной тактикой ведения очевидны, прогноз для части больных остается неблагоприятным, несмотря на проведенную операцию. Так, по данным регистров [2—4], летальность среди пациентов после успешной ТИАК в течение года составляет 11,8—31%. Основной контингент больных, подвергаемых ТИАК, — это больные старшей возрастной группы, имеющие серьезные ограничения, обусловленные не только пороком сердца, но и специфическими гериатрическими синдромами (саркопения, мультиморбидность, когнитивные и сенсорные нарушения, высокий риск падения). Одним из общепризнанных факторов, увеличивающих частоту неблагоприятных событий после ТИАК, является фибрилляция предсердий (ФП) — заболевание, связанное как с традиционными сердечно-сосудистыми факторами риска и высокой степенью коморбидности, так и с повышенным риском кровотечений в связи с потребностью в антикоагулянтной терапии [5—8].

Важно понимать, что для пациента старческого возраста факт госпитализации может вызывать ухудшение его функций, усугубляя инвалидизацию и зависимость от посторонней помощи. Большинство крупных рандомизированных контролируемых исследований, посвященных методам лечения сердечно-сосудистых заболеваний, обычно ориентированы на показатели заболеваемости, госпитализации и сердечно-сосудистой смертности. Для больных пожилого возраста, переживших ТИАК, в подавляющем большинстве исследований конечной точкой становится смерть от всех причин [2—4, 9—12], подчеркивая тем самым, что, обсуждая продление жизни, важны все составляющие, а не только развитие сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Вторым важным аспектом является потенциальная возможность потери функциональных резервов пациента пожилого возраста, которые могут возникнуть, даже если первоначальные методы лечения кажутся успешными.

Традиционные шкалы оценки риска, такие как STS и EuroSCORE, разработаны для анализа интраоперационной и ранней постоперационной летальности, которые не столь чувствительны к долгосрочному прогнозированию риска для пациентов, перенесших ТИАК [13—15]. Одна из причин сохранения низкого функционального класса после операции ТИАК, которая обычно не учитывается в этих шкалах, — хрупкость или старческая астения. В настоящее время нет единого определения старческой астении. Принято говорить о комплексе так называемых дефицитарных синдромов (снижение двигательной активности, недостаток питания, психоэмоциональные нарушения и т.д.), характеризующемся потерей физиологического резерва, приводящем к повышенной уязвимости больных, развитию неблагоприятных событий и к смерти. По данным различных регистров [16—18], встречаемость старческой астении среди пациентов, подвергаемых ТИАК, составляет от 29,3 до 63%.

Цель исследования — оценить частоту смерти от всех причин и выявить клинические предикторы неблагоприятного прогноза на основании проспективного наблюдения за больными ФП, подвергнутыми ТИАК.

Материал и методы

В исследование были включены больные ФП, подвергнутые успешной операции ТИАК в НМИЦ кардиологии им. акад. Е.И. Чазова в период за 2019—2021 гг.

Всем пациентам был рассчитан тромбоэмболический риск по шкале CHA₂DS₂—Vasc, геморрагический риск по шкале HASBLED и оценены признаки старческой астении с использованием шкалы FRAIL (табл. 1). Наличие 3 и более положительных ответов свидетельствует о старческой астении, 1 или 2 — о преастении.

Таблица 1. Шкала FRAIL

Конечные точки: первичная конечная точка — смерть от всех причин, вторичная конечная точка — сумма всех нежелательных событий (фатальные и нефатальные тромботические осложнения, геморрагические осложнения, классифицируемые по шкале BARC 2—5 и смерть от любых причин).

Клиническая характеристика больных

В исследование включены 130 больных ФП (61 мужчина), переживших операцию ТИАК в 2020—2022 гг., в возрасте от 52 до 91 года (медиана — 79 лет). Медиана периода наблюдения составила 1,5 года. Клиническая характеристика больных представлена в табл. 2.

Таблица 2. Клиническая характеристика больных ФП, подвергнутых успешной операции ТИАК, n=130

Примечание. Здесь и в таблице 3—5: ИКР — интерквартильный разброс; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; ХБП — хроническая болезнь почек, СКФ — скорость клубочковой фильтрации; ТИАК — транскатетерная имплантация аортального клапана; ПОАК — прямые оральные антикоагулянты; * — перемежающаяся хромота/стеноз магистральных артерий нижних конечностей, сонных артерий (≥50%)/предшествующая реваскуляризация периферических артерий; ** — снижение уровня общего белка <64 г/л; *** — уровень гемоглобина <130 г/л или содержание гематокрита <39% для мужчин, уровень гемоглобина <120 г/л или содержание гематокрита <36% для женщин.

Подавляющее большинство пациентов относилось к категории высокого риска тромбоэмболических осложнений. Медиана баллов по шкале CHA₂DS₂—VASc составила 5, по шкале CHA₂DS₂—VASc — 5 и более баллов. Среди факторов риска ССО наиболее часто встречались артериальная гипертензия (практически у всех пациентов) и ишемическая болезнь сердца (ИБС), отмеченная у половины больных. Хронической сердечной недостаточностью (ХСН) страдали 80%, у каждого 3-го был сахарный диабет, а половина имела нарушение функции почек III и более высокой стадии. У каждого 5-го больного — онкологическое заболевание как в анамнезе, так и на момент госпитализации для проведения ТИАК. Признаки старческой астении наблюдались у 52,3% пациентов.

Статистическая обработка результатов

Статистический анализ данных проводился с использованием статистических программ Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США) и Excel 2010 (Microsoft, США). Оценка частоты неблагоприятных событий проводилась из расчета показателя на 100 пациенто-лет. Непараметрические количественные признаки приведены в виде медианы и интерквартильного размаха, среднего арифметического, стандартной ошибки. В зависимости от закона распределения анализируемых параметров для сравнения групп по количественному признаку применяли t-критерий Стьюдента или критерий Манна—Уитни, при сравнении качественных признаков — точный критерий Фишера. Для выявления потенциальных факторов, влияющих на развитие первичной и вторичной конечных точек, использовался однофакторный и многофакторный регрессионный анализ (результат представлен в виде отношения шансов и доверительного интервала). Построение кривых выживаемости выполнено с помощью метода Каплана—Мейера; для их сравнения применяли логарифмический ранговый критерий. Статистически значимыми признавали значения при p<0,05.

Результаты

Частота смерти и неблагоприятных событий у больных ФП, подвергнутых ТИАК, в отдаленном периоде наблюдения

Всего за время наблюдения, медиана которого составила 1,5 года, умерли 15 пациентов, что составило 8,44 на 100 пациенто-лет.

В структуре смерти преобладала сердечно-сосудистая смерть, зарегистрированная в 12 (73,3%) из 15 случаев: 3 фатальных ишемических инсульта, 4 декомпенсации ХСН, 3 геморрагических инсульта и 1 субарахноидальное кровоизлияние. Смерть от несердечно-сосудистых причин составила ¹/₄ от всех смертей (табл. 3).

Таблица 3. Частота смерти и неблагоприятных событий у больных ФП, подвергнутых ТИАК, в отдаленном периоде наблюдения

Примечание. BARC — Bleeding Academic Research Consortium.

За период наблюдения отмечалось развитие 9 ишемических инсультов (частота составила 5,3 на 100 пациенто-лет), из которых 3 были фатальными и 6 нефатальных. Системных тромбоэмболий, инфарктов миокарда не зафиксировано (см. табл. 3).

Всего произошло 17 геморрагических осложнений: BARC 5 (n=4), BARC 3 (n=8), BARC 2 (n=5). Общая частота кровотечений BARC 2—5 составила 10,0 на 100 пациенто-лет. В общей структуре больших и клинически значимых кровотечений наиболее частой локализацией были носовые (n=6) и внутричерепные (n=5), а за время наблюдения развилось 3 желудочно-кишечных и 2 уретральных. Фатальными оказались 3 геморрагических инсульта и 1 субарахноидальное посттравматическое кровоизлияние.

Определение клинических предикторов смерти от всех причин

По данным однофакторного анализа, возраст, пол и «традиционные» сердечно-сосудистые факторы риска не ухудшали прогноз, а факторами, ассоциированными с развитием смерти от всех причин, оказались ХБП и явления старческой астении. Среди умерших каждый 4-й пациент перенес инсульт в анамнезе, что было чаще, чем 10,4% среди выживших пациентов, однако разница не достигла статистической значимости. Сравнительная характеристика умерших и выживших больных представлена в табл. 4.

Таблица 4. Клинические факторы, связанные с риском развития смерти от всех причин

По результатам однофакторного логистического регрессионного анализа, факторами, ассоциированными с развитием смерти от всех причин, оказались старческая астения, при которой ОШ составило 2,9 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,05056—0,2673, p=0,0044), ХБП III и более стадии — ОШ 2,6 (95% ДИ 0,03661—0,2555, p=0,0093).

Построение кривых выживаемости Каплана—Мейера (рис. 1) показало, что доля пациентов, переживших весь период наблюдения, была достоверно ниже среди больных, имевших проявления старческой астении (0,767 против 0,956, критерий log-rank=0,0029). При анализе влияния ХБП на выживаемость выявлено (рис. 2), что доля пациентов, переживших период наблюдения, достоверно ниже среди больных, имевших ХБП III и более стадии (0,788 против 0,966, критерий log-rank=0,00187).

Рис. 1. Доля больных, переживших период наблюдения в зависимости от наличия старческой астении. Кривые Каплана—Мейера.

Рис. 2. Доля больных, переживших период наблюдения в зависимости от наличия ХБП. Кривые Каплана—Мейера.

Старческая астения и ХБП сохраняли свое неблагоприятное прогностическое значение и по данным многофакторного регрессорного анализа: для старческой астении ОШ составило 6,9 [95% ДИ 1,46—32,71, p=0,0147] и для ХБП — 6,1 [95% ДИ 1,26—28,51, p=0,0241].

Предикторами развития смерти от всех причин по данным множественной регрессии показали себя признаки старческой астении (β=2,586, p=0,0108) и хроническая болезнь почек III и более стадии (β=2,308, p=0,0226).

Определение клинических предикторов развития вторичной конечной точки (всех неблагоприятных событий)

За время наблюдения у 32 больных развилось 34 неблагоприятных события. Сравнительная характеристика пациентов с и без развития вторичной конечной точки представлена в табл. 5. По данным однофакторного анализа, возраст, пол и «традиционные» сердечно-сосудистые факторы риска не были связаны с риском развития неблагоприятных событий. Факторами, ассоциированными с развитием вторичной конечной точки, являлись признаки старческой астении, онкологическое заболевание как в анамнезе, так и на момент госпитализации для проведения ТИАК, а также ХСН и ХБП III и более стадии.

Таблица 5. Клинические факторы, связанные с риском развития всех неблагоприятных событий у больных ФП, переживших успешную ТИАК

По результатам однофакторного логистического регрессионного анализа фактором, ассоциированным со всеми неблагоприятными событиями, оказалось наличие онкологической патологии: ОШ 2,6 (95% ДИ 0,05351—0,4265, p=0,0121).

Построение кривых выживаемости Каплана—Мейера подтверждают данные множественной регрессии о влиянии онкологической патологии на прогноз. Как видно на рис. 3, доля пациентов, переживших период наблюдения без развития любого неблагоприятного события, была достоверно ниже среди больных, имевших онкологическую патологию (0,39 против 0,7, критерий log-rank=0,0044).

Рис. 3. Доля больных, переживших период наблюдения без развития любого из неблагоприятных событий в зависимости от наличия онкологической патологии. Кривые Каплана—Мейера.

Онкологический процесс сохранил свое неблагоприятное прогностическое значение и, по данным многофакторного регрессорного анализа ОШ, составило 2,7 (95% ДИ 1,16202—7,0625, p=0,0374).

Предиктором развития суммы всех неблагоприятных событий, по данным множественной регрессии, также оказалось наличие онкологического заболевания (β=2,206, p=0,0293).

Обсуждение

Современная медицина расширяет возможности оказания кардиологической помощи больным. Так, ТИАК стала альтернативой симптоматическому консервативному лечению у пациентов со стенозом устья аорты пожилого и старческого возрастов. При этом прогноз у части больных, несмотря на проведенную операцию, остается неблагоприятным. В НМИЦ Кардиологии им. акад. Е.И. Чазова (лаборатория гибридных методов лечения сердечно-сосудистых заболеваний) имеется наибольший в нашей стране опыт проведения операций ТИАК: с 2010 г. осуществлено около 2000 операций ТИАК. В среднем, по данным НМИЦ кардиологии им. акад. Е.И. Чазова, частота встречаемости ФП у пациентов, которым проводится ТИАК, составляет около 27%. Наличие ФП у четверти больных с критическим аортальным стенозом, подвергаемых операции ТИАК, определяет актуальность изучаемой проблемы. ФП несомненно утяжеляет прогноз у больных аортальным стенозом, ее распространенность у этой категории может достигать 51,1%.

Метаанализ 2015 г., включивший 14078 пациентов из 26 исследований, подвергнутых ТИАК, показал, что ранее существовавшая ФП является предиктором смерти от всех причин [19]. Эти данные были подтверждены и в более позднем метаанализе 2017 г., доказавшим, что наличие ФП ассоциировалось с двухкратным увеличением годовой летальности [20]. Причина отрицательного влияния ФП на прогноз в первую очередь кроется в повышенном тромботическом риске. Так, среди наших пациентов медиана суммы балов по шкале CHA₂DS₂—VASc составила 5, имели симптомы ХСН 80% пациентов, 60% — ИБС, половина — ХБП со снижением СКФ <60 мл/мин. Помимо «традиционных» факторов риска важным аспектом, зачастую остающимся за рамками изучения, является старческая астения или хрупкость — совокупность специфических гериатрических синдромов (саркопения, мультиморбидность, когнитивные и сенсорные нарушения, высокий риск падения), которые не только повышают частоту истинно ССО, но и ухудшают так называемый функциональный статус и приводят к зависимости от постоянной помощи.

По нашим данным, симптомы старческой астении отмечены у 52,3% больных, что согласуется с показателями других авторов [16—18].

Для хрупкого пациента при принятии решения об оперативном лечении важным является сохранение адекватного функционального статуса, независимости от посторонней помощи, для чего необходимо предотвратить не только ССО и кровотечения, но и любые другие соматические осложнения, которые могут привести к смерти и ухудшению состояния, даже если операция была выполнена успешно. Именно поэтому в отличие от привычных всем отдельных показателей заболеваемости, госпитализации и сердечно-сосудистой смертности для пациентов пожилого возраста, переживших ТИАК, в подавляющем большинстве исследований конечной точкой является смерть от всех причин [2—4, 9—12].

Анализ когорты больных ФП, подвергнутых успешной ТИАК в НМИЦ кардиологии им. акад. Е.И. Чазова, свидетельствует о частоте смерти от всех причин в течение 1,5 года наблюдения равной 8,44/100 пациенто-лет. Наши результаты согласуются с данными других работ. Так, в исследовании A. Sannino и соавт. [21] летальность в течение 1 года наблюдения составила 14,6%, а наличие ФП увеличивало риск летального исхода в два раза.

В структуре причин преобладала сердечно-сосудистая смерть, при этом частота фатальных ишемического инсульта и кровотечения была сопоставима — 1,59 и 2,5 на 100 пациенто-лет. Анализируя все прогноз-определяющие события, важно учитывать, что частота всех ишемических инсультов (фатальных и нефатальных) составила 5,12 на 100 пациенто-лет, а частота суммы больших и фатальных кровотечений после выписки из стационара составила 7,5 на 100 пациенто-лет.

Предикторами смерти от всех причин, по данным множественного регрессионного анализа, показали себя старческая астения и ХБП.

ХБП — известный фактор риска как тромботических, так и геморрагических осложнений у больных ФП. По нашим данным, ХБП повышала риск смерти от всех причин, что согласуется с данными других исследований, продемонстрировавших, что наличие ХБП III и более стадии перед операцией значительно увеличивает количество смертей от всех причин и от ССО в течение 1 года наблюдения [20, 22—24].

При этом плохой прогноз больных с терминальной ХБП клинически очевиден и достаточно хорошо изучен. Так, в исследовании R. Allende и соавт. [25], включившим 2075 больных, перенесших ТИАК, как с синусовым ритмом, так и с ФП, было показано, что терминальная ХБП была независимым предиктором 30-дневного массивного/опасного для жизни кровотечения, сердечно-сосудистой смерти и смерти от несердечных причин в течение года наблюдения. Авторами выявлена наиболее неблагоприятная категория больных — это пациенты, имеющие сочетание ФП и хронического диализа, годовая летальность у этой категории больных достигала 71%.

В нашем исследовании было крайне мало (3,8%) больных с СКФ менее 30 мл/мин, однако снижение ниже 60 мл/мин отмечалось у половины пациентов, что повышает актуальность изучения не только терминальной, но и умеренной дисфункции почек у больных, подвергаемых ТИАК. Наши данные согласуются с результатами японских авторов [26], показавших, что не только терминальная, но и умеренная ХБП достоверно связана с повышением риска смерти в отдаленном периоде после ТИАК [27].

Вторым неблагоприятным предиктором в нашем исследовании показала себя старческая астения — возраст-ассоциированное снижение физиологического резерва организма, приводящее к повышенной уязвимости, высокому риску развития неблагоприятных событий, потери автономности и смерти. Существует много шкал оценки старческой астении, часть из тестов могут быть выполнены врачами всех специальностей, а часть исследований доступны только врачам-гериатрам, так как требуют специального оборудования. Мы использовали удобную для скрининга шкалу FRAIL, которая была валидизирована на больных различных нозологий [28]. В нашей когорте больных половина (52,3%) имела проявления старческой астении, которая показала себя независимым предиктором развития как смерти от всех причин, так и вторичной конечной точки (включившей в себя нефатальные осложнения).

В метаанализе A. Anand и соавт. [29], состоявшем из 54 статей и 4592 пациентов, частота развития смерти от всех причин в течение 1 года наблюдения среди больных с признаками старческой астении, перенесших ТИАК, была значительно выше и составила 34 на 100 пациенто-лет, по сравнению с 19 на 100 пациенто-лет среди пациентов без признаков старческой астении.

Значимость оценки хрупкости в качестве параметра, определяющего общий хирургический риск, иллюстрируют рекомендации AHA/ACC по ведению пациентов с пороками клапанов сердца. В дополнение к общему показателю риска при оценке процедурного рекомендуется оценка старческой астении с использованием простого опросника, включающего 6 действий в повседневной жизни (самостоятельность в кормлении, купании, одевании, перемещении, туалете и удержании мочи). Те пациенты, у которых есть, по крайней мере, 2 пункта из 6, считаются подверженными риску хирургического вмешательства на клапане от умеренного до высокого. Однако вопрос об оптимальном методе оценки старческой астении в настоящее время остается открытым. FRAILTY-AVR (NCT 01845207) — это продолжающееся проспективное когортное исследование (n=800 пациентов, набранных из 16 центров в Канаде, США и Франции), предназначенное для определения оценки старческой астении перед кардиохирургическими и транскатетерными вмешательствами, которое, вероятно, поможет рассчитать риски смерти и неблагоприятных осложнений у пожилых пациентов, перенесших открытую операцию по замене клапана или ТИАК [30].

При анализе всех неблагоприятных событий нами было получено, что анамнез или существующее на момент госпитализации онкологическое заболевание является предиктором развития вторичной конечной точки (суммы всех неблагоприятных событий). Онкологический процесс не заключает в себе причину отказа от проведения ТИАК в НМИЦ кардиологии им. акад. Е.И. Чазова, но, несомненно, влияет на дальнейший прогноз. Учитывая гетерогенность группы, полученные данные требуют дальнейшего изучения в рамках проспективного наблюдения и согласуются с опубликованным метаанализом, включившем 182 645 пациентов, подвергнутых операции ТИАК, из 11 когортных исследований и показавшем, что однолетняя и отдаленная летальность была выше среди больных с онкологическими заболеваниями [OR=1,49, 95% ДИ (1,19, 1,88), p=0,0006 и [OR=1,52, 95% ДИ (1,26, 1,84), p<0,0001 соответственно].

Помимо выявления больных, требующих более тщательного наблюдения в связи с повышенным риском периоперационных и ранних постоперацинных исследований, в последнее время поднимается вопрос о целесообразности инвазивных вмешательств у особо «хрупких» пациентов. Для них основным является сохранение функциональных резервов, независимости, угроза которым может возникнуть, даже если первоначальные методы лечения кажутся успешными. Этому аспекту посвящен фрагмент французского национального регистра больных, подвергнутых ТИАК в период с 2010 по 2018 г. [31]. Анализ 20 443 пациентов (средний возраст 83±7 лет) показал, что годовая летальность составила 15,5%. Авторами исследования была разработана шкала, названная Futile TAVI Simple score (FTS), для прогнозирования смерти от всех причин в течение 1 года после ТИАК, включившая мужской пол, анамнез сердечной недостаточности, отек легких в анамнезе, ФП, предшествующий инсульт, сосудистые заболевания, заболевания почек, печени, легких, анемию, рак в анамнезе, метастазы, депрессию и отказ от питания. Данная шкала превзошла EuroSCORE II, индекс коморбидности Чарльсона и индекс хрупкости для выявления годовой летальности, что позволило авторам ввести термин «терапевтическая бесполезность» — это общий термин, обозначающий отсутствие медицинской эффективности, то есть наступление смерти и/или отсутствие функционального улучшения в краткосрочный и отдаленный период наблюдения после процедуры.

Прогностические модели и шкалы оценки риска, сочетающие в себе клинические факторы и оценку хрупкости, могут оптимизировать выбор кандидатов для ТИАК, которые с наибольшей вероятностью получат максимальную пользу [32].

Выводы

1. Когорта пациентов ФП, переживших операцию ТИАК в НМИЦ кардиологии им. акад. Е.И. Чазова в 2020—2022 гг., характеризуется высоким риском тромбоэмболических осложнений (медиана индекса CHA₂DS₂—VASc=5) и частым (52,3%) проявлением старческой астении.

2. У больных ФП, переживших операцию ТИАК, в течение 1,5 года наблюдения после выписки из стационара были зарегистрированы следующие исходы:

а) летальность составила 8,4/100 пациенто-лет. В структуре летальности преобладала (73,3%) смерть от сердечно-сосудистых причин;

б) частоты фатальных ишемических инсультов и смертельных кровотечений за 1,5 года наблюдения достоверно не отличались, соответственно 1,59 и 2,5/100 пациенто-лет;

в) суммарная частота больших и фатальных кровотечений составила 7,5 на 100 пациенто-лет.

3. У больных ФП, переживших операцию ТИАК, предикторами развития смерти от всех причин оказались 2 признака: наличие старческой астении и хронической болезни почек ≥III стадии, повышающие отношение шансов умереть соответственно в 6,9 [95% ДИ 1,46—32,71, p=0,0147] раз и 6,1 [95% ДИ 1,26—28,51, p=0,0241] раза.

4. У больных ФП, переживших операцию ТИАК, предиктором прогрессирования всех нежелательных событий (фатальные и нефатальные тромботические осложнения, BARC 2—5 кровотечения и смерть от всех причин) в течение 1,5 лет наблюдения оказалось наличие онкологической патологии, повышающее ОШ развития нежелательного события в 2,7 раза [95% ДИ 1,16—7,06, p=0,0374].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.