Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Магамедкеримова Ф.А.

Кафедра пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Казань, Россия

Иванцов Е.Н.

Кафедра пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Казань, Россия

Хасанов Н.Р.

Кафедра пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Казань, Россия

Связь rs699947 полиморфизма в гене VEGF-A с развитием сердечно-сосудистых осложнений в течение 1 года у пациентов, перенесших инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Результаты проспективного исследования

Авторы:

Магамедкеримова Ф.А., Иванцов Е.Н., Хасанов Н.Р.

Подробнее об авторах

Журнал: Кардиологический вестник. 2019;14(1): 54‑59

Просмотров: 342

Загрузок: 5

Как цитировать:

Магамедкеримова Ф.А., Иванцов Е.Н., Хасанов Н.Р. Связь rs699947 полиморфизма в гене VEGF-A с развитием сердечно-сосудистых осложнений в течение 1 года у пациентов, перенесших инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Результаты проспективного исследования. Кардиологический вестник. 2019;14(1):54‑59.
Magamedkerimova FA, Ivantsov EN, Khasanov NR. The association between rs699947 polymorphism of VEGF-A gene with the development of cardiovascular complications within 1 year after myocardial infarction with ST elevation. The results of a prospective study. Russian Cardiology Bulletin. 2019;14(1):54‑59. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/Cardiobulletin20191401154

?>

Введение

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) относится к числу наиболее распространенных заболеваний системы кровообращения, обусловливающих высокую сердечно-сосудистую смертность [1]. Результаты различных исследований свидетельствуют о том, что частота сердечно-сосудистых осложнений в течение ближайшего года после инфаркта миокарда (ИМ) составляет около 15—20% [2—6]. При этом большее число событий наблюдается у пациентов с семейной, генетической отягощенностью по ИБС [7]. Проведенные в последние годы исследования полногеномного анализа ассоциаций (GWAS — Genome-Wide Association Studies) и их метаанализы позволили выявить большое число однонуклеотидных замен в различных генах, ассоциированных с ИБС [8]. В предыдущих работах была показана ассоциация rs699947 полиморфизма в гене фактора роста эндотелия сосудов VEGF-A с отягощенным по ИБС семейным анамнезом, кроме того, носители генотипа СС реже страдают выраженным атеросклеротическим поражением (стеноз >50%) ствола левой коронарной артерии [9].

Цель настоящей работы — в проспективном исследовании оценить вклад rs699947 полиморфизма в гене VEGF-A в развитие различных осложнений в течение 1 года у пациентов после перенесенного инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST).

Материал и методы

В проспективное обсервационное когортное исследование были включены 135 пациентов, поступивших в отделение неотложной кардиологии Центра экстренной медицины Казани с ИМпST на ЭКГ. Диагноз установлен на основании 3-го Универсального определения ИМ [10]. В течение исследования были потеряны контакты с 17 пациентами. Таким образом, в итоговый анализ вошли данные 118 пациентов. Исследуемую когорту составили 73 мужчины (средний возраст 61±10,6 года) и 45 женщин (средний возраст 70,8±9,7 года). В первые сутки госпитализации, до включения в исследование, пациенты подписывали информированное согласие. Клинические данные и результаты инструментальных методов исследования всех включенных пациентов заносили в индивидуальные регистрационные карты пациента. У всех пациентов осуществляли забор крови для последующего генетического анализа. Продолжительность наблюдения за пациентами составила 12 мес с момента включения в исследование (средняя продолжительность наблюдения 340±7 дней). На 25±5, 90±15, 180±15, 365±15-й дни от дня включения проводили телефонный контакт с больными или их родственниками, фиксировали развитие неблагоприятных событий. Первичной конечной точкой в исследовании была комбинированная конечная точка, включающая сердечно-сосудистую смерть, ИМ и инсульт (MACE). Вторичными конечными точками исследования были смерть от всех причин, нефатальное сердечно-сосудистое событие (комбинированная вторичная конечная точка, включающая нефатальный ИМ и нестабильную стенокардию), кровотечения по шкале BARC ≥2. Группа контроля для анализа частоты встречаемости полиморфных маркеров в гене VEGF-A состояла из 265 здоровых добровольцев, из них — 130 мужчин и 135 женщин (средний возраст в контрольной группе 19,9±5,6 года). Определение полиморфизмов генетических вариант проводили в три этапа: из цельной крови выделяли лимфоциты, далее выделяли ДНК, после чего определяли полиморфизмы генов с использованием полимеразной цепной реакции. Для выделения лимфоцитов из цельной крови использовали метод, основанный на разделении клеточных элементов крови при центрифугировании в градиенте плотности фиколла-урографина. Для выделения ДНК из лимфоцитов использовали комплект реагентов «ДНК-сорб-В». Всем обследованным определение полиморфизма rs699947 гена VEGF-A, кодирующего протеин, индуцирующий пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток сосудов, проводили на основании методов амплификации и флюоресцентной детекции. Был проведен сравнительный анализ встречаемости различных генетических вариант в исследуемой когорте и группе сравнения. Частота встречаемости генетических вариант гена VEGF-A среди пациентов, перенесших ИМпST, не отличалась от таковой в группе контроля и соответствовала теоретически ожидаемому распределению Харди—Вайнберга. Статистическую обработку полученных данных выполняли при помощи программы Microsoft Excel, пакета прикладных программ Statistica. Для сравнения распределения частот аллелей и генотипов в обследованных группах использовали точный критерий Фишера, критерий χ2. Проводили расчет отношения шансов (ОШ) и относительного риска (ОР) [11]. Сердечно-сосудистые события, развившиеся среди носителей различных генотипов гена в течение 1 года наблюдения, анализировали с помощью метода Каплана—Мейера [12]. Различия считали статистически достоверными при p<0,05.

Результаты и обсуждение

Среди пациентов, включенных в исследование, наблюдали широкое распространение модифицируемых и немодифицируемых факторов сердечно-сосудистого риска, таких как артериальная гипертония, гиперлипидемия, ожирение, сахарный диабет, курение, возраст, перенесенный ранее ИМ или аортокоронарное шунтирование (АКШ), влияющих на развитие сердечно-сосудистых осложнений [13]. Основные клинические характеристики исследуемой группы пациентов представлены в табл. 1.

Таблица 1. Клинические характеристики пациентов с перенесенным ИМпST

Распространение указанных факторов риска у пациентов с различными аллелями и генотипами гена VEGF-A не различалось.

В ходе исследования получены данные о частоте развития сердечно-сосудистых и геморрагических осложнений в течение 1 года после перенесенного ИМпST. Данные по конечным точкам исследования представлены в табл. 2.

Таблица 2. Сердечно-сосудистые события и кровотечения в течение 1 года после перенесенного ИМпST Примечание. ССЗ — сердечно-сосудистое заболевание.
Обращает на себя внимание невысокая частота сердечно-сосудистых событий и незначительная частота кровотечений.

Анализ частоты конечных точек в исследуемой когорте среди пациентов с различными генотипами в гене VEGF-A продемонстрировал большую частоту первичной конечной точки среди носителей генотипа АА (22,7%) в сравнении с носителями генотипа АС и СС (1,6 и 6,1% соответственно), однако достоверными различия были только между носителями генотипов АА и АС (р=0,004; ОШ 18,24, 95% доверительный интервал (ДИ) — 1,99—66,75). Различий между носителями генотипов АС и СС выявлено не было (табл. 3).

Таблица 3. Частота конечных точек в исследуемой когорте среди носителей различных генотипов в гене VEGF-A
Наступление смерти от всех причин также наблюдали достоверно чаще среди носителей генотипа АА по сравнению с носителями генотипа АС (22,7 и 3,3% соответственно, р=0,011; ОШ 8,97, 95% ДИ 1,60—50,38). Различий с носителями генотипа СС и между носителями генотипов АС и СС не наблюдали.

Учитывая большую частоту событий среди гомозигот по аллелю, А и малое количество конечных точек среди носителей аллеля С, носители генотипов АС и СС были объединены в одну группу (табл. 4).

Таблица 4. Частота МАСЕ и наступления смерти от всех причин среди носителей генотипа АА и аллеля С
Дальнейший анализ показал, что наличие у пациента с ИМпST генотипа АА достоверно повышает риск развития первичной конечной точки (ОШ 5,35; 95% ДИ 1,40—20,51) и наступления смерти от всех причин (ОШ 6,77; 95% ДИ 1,65—27,79) по сравнению с наличием в генотипе пациента аллеля С гена VEGF-A.

Далее был проведен анализ наступления первичной конечной точки и смерти от всех причин, развившихся среди носителей различных генотипов в течение 1 года наблюдения, методом Каплана—Мейера. Анализ показал, что МАСЕ среди носителей генотипа АА развивается не только чаще, чем у носителей генотипов АС (Log-rank=0,0009) и СС (Log-rank=0,0622), но и раньше, уже с первых дней наблюдения, и основная часть событий происходит к 6 мес (рис. 1).

Рис. 1. Анализ Каплана—Мейера первичной конечной точки.
Смерть от всех причин также наступает чаще среди носителей генотипа АА, и большинство событий происходит в период от 3 до 8 мес после перенесенного ИМпST (рис. 2).
Рис. 2. Анализ Каплана—Мейера наступления смерти от всех причин.

Полученные результаты позволяют ассоциировать генотип АА в гене VEGF-A со значительным повышением у пациентов риска развития сердечно-сосудистых событий в течение первого года после перенесенного ИМпST. В значительной мере обнаруженный эффект носительства генотипа АА может быть обусловлен функцией соответствующего данному гену белка. Ген VEGF-A кодирует фактор роста эндотелия сосудов (VEGFA), регулирующий пролиферацию эндотелиальных клеток, а также повышающий миграцию макрофагов и гладкомышечных клеток интимы сосудов и действующий как активатор ангиогенеза [14]. В ходе исследований было установлено, что нарушение регуляции гена VEGF-A может приводить к развитию таких патологических состояний, как рост опухолей и развитие метастазов, ревматоидный артрит и диабетическая ретинопатия [15]. В настоящее время обсуждается роль гена VEGFA в патогенезе ИБС. Известно, что атеросклероз коронарных артерий ведет к развитию локальной гипоксии, которая в свою очередь приводит к увеличению синтеза VEGFA и усилению ангиогенеза. Было установлено, что полиморфизм rs699947 гена VEGF-A влияет на концентрацию фактора роста эндотелия сосудов в плазме крови [16]. В исследовании W. Howelle и соавт. была обнаружена связь между полиморфизмом rs699947 и тяжестью ИБС среди пациентов со стабильной ИБС без предшествующего ИМ [17]. В исследованиях на крысах изучали роль VEGFA в процессах ангиогенеза после развития И.М. Было установлено, что экспрессия гена VEGF-A увеличивается в первые дни после перенесенного ИМ [18]. Использование различных экспериментальных моделей, различающихся по концентрации белка VEGFA в крови крыс, продемонстрировало возможность улучшения сердечной функции путем развития коллатералей в сосудах сердца, замедляя процессы апоптоза клеток и снижая ремоделирование желудочка [19]. В 2017 г. были опубликованы результаты исследования Yafeng Wang, в котором выявлено, что у пациентов со стабильной ИБС и генотипом AA rs699947 гена VEGF-A реваскуляризация пораженного отдела миокарда требовалась чаще, чем у пациентов с генотипами АС и СС [14]. По ранее полученным нами данным, генотип АА у некурящих пациентов с острым коронарным синдромом ассоциирован со средним и выраженным стенозом ствола левой коронарной артерии [9]. Очевидно, носительство генотипа АА в гене VEGF-A следует рассматривать в качестве важного генетического фактора риска развития сердечно-сосудистой смерти, ИМ, инсульта и смерти от всех причин у пациентов в первый год после перенесенного ИМпST.

Выводы

1. Носительство генотипа АА гена VEGF-A у пациентов, перенесших ИМпST, характеризуется высокой частотой развития в течение первого года больших сердечно-сосудистых событий, включая сердечно-сосудистую смерть, ИМ и инсульт (22,7%), и значимо повышает риск их развития в сравнении с носительством аллеля С (ОШ 5,35; 95% ДИ 1,40—20,51).

2. Наличие у пациентов генотипа АА гена VEGF-A ассоциировано с большей частотой и более чем 6-кратным повышением риска наступления смерти от всех причин в течение 1 года после перенесенного ИМпST по сравнению с наличием в генотипе пациента аллеля С (ОШ 6,77; 95% ДИ 1,65—27,79).

Заключение

Генотип AA гена VEGF-A ассоциирован с более частым развитием больших сердечно-сосудистых событий, включая сердечно-сосудистую смерть, ИМ и инсульт, а также наступлением смерти от всех причин в течение первого года у пациентов, перенесших ИМпST.

Ограничения исследования

Следует отметить, что в данное исследование были включены небольшое число пациентов, кроме того, количество всех конечных точек было также небольшим. Например, в регистре GRACE частота сердечно-сосудистых событий за год составляла около 15%. Незначительное число кровотечений среди пациентов, включенных в исследование, не позволило провести эффективную оценку геморрагических событий у носителей различных генотипов в гене VEGF-A.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Н.Х.

Сбор и обработка материала: Ф.М. Е.И.

Статистическая обработка: Ф.М., Е.И.

Написание текста: Ф.М., Н.Х., Е.И.

Редактирование: Н.Х.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Магамедкеримова Ферида Арифовна — аспирант кафедры пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России; e-mail: ferida_oradro.92@mail.ru (автор, ответственный за переписку)

Иванцов Евгений Николаевич — аспирант кафедры пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России; e-mail: zhenia.iva91@gmail.com

Хасанов Нияз Рустемович — д.м.н., зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России; e-mail ybzp@mail.ru; тел.: +7(987)290-6021

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail